GMP附錄—無(wú)菌藥品精選

1、word.附錄 1：無(wú)菌藥品第一章 范圍第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥， 包括無(wú)菌制劑和無(wú) 菌原料藥。第二條 本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。第二章 原則第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求， 應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、 各種微 粒和熱原的污染。 生產(chǎn)人員的技能、 所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素， 無(wú)菌 藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行， 產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能 只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查） 。第四條 無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌

2、工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工 序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、 設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)， 采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料 的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生 產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污 染的風(fēng)險(xiǎn)。第三章 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為

3、以下 4 個(gè)級(jí)別：A 級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái) （罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 0.36-0.54m/s （指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證word.在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B 級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A 級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C 級(jí)和 D 級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：潔凈度級(jí)別懸浮粒了最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)（3） 0.5 卩 m 5.0

4、卩 m2) 0.5 卩 m 5.0 卩 mA 級(jí)352020352020B 級(jí)3520293520002900C 級(jí)3520002900352000029000D 級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：（1）為確認(rèn) A 級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1 立方米。A 級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒 子的級(jí)別為 ISO 4.8，以5.0 卩 m 勺懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B 級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí) 別為 ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于 C 級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒 子的級(jí)別分別為 ISO 7和 ISO &對(duì)于 D 級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒

5、子的級(jí)別為 ISO 8。測(cè)試方法可 參照 ISO14644-1。（2） 在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免5.0 卩 m 懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)

6、程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬 操作期間進(jìn)行測(cè)試。A 級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任word.何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)5.0 卩 m 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。（三） 在 B 級(jí)潔凈區(qū)可采用與 A 級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。 可根據(jù) B 級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰 A 級(jí)潔凈 區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四） 懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。（五） 日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。（六） 在

7、A 級(jí)潔凈區(qū)和 B 級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 卩血勺懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng) 進(jìn)行調(diào)查。（七） 生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng) 1520 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū) 的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（八） 應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì) C 級(jí)潔凈區(qū)和 D 級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān) 控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。（九） 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、 相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度 造成不良影響。第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法

8、和表面取樣法 （如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū) 造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng) 驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 如下:潔凈度 級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降困 （90mrh cfu /4小時(shí)表面微生物接觸 （55mrh cfu / 碟5 指手套cfu /手套A 級(jí)1111B 級(jí)10555C 級(jí)1005025一D 級(jí)20010050一注:（1）表中各數(shù)值均為平均值。word.（2） 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4 小時(shí)，同一位置可使

9、用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積 計(jì)數(shù)。第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。第十三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C 級(jí)背景下的 局部A 級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C 級(jí)1. 產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2. 高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或 灌封）；4. 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D 級(jí)1. 車 L 蓋；2. 灌裝前物料的準(zhǔn)備；3. 產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過(guò)濾；4. 直接接觸藥

10、品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終火菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例B 級(jí)背景下的A 級(jí)1. 處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、 分裝、壓塞、軋蓋等；2. 灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3. 直接接觸藥品的包裝材料、 器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀 態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4. 無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B 級(jí)1.處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完

11、全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C 級(jí)1. 灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2. 產(chǎn)品的過(guò)濾。D 級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、火菌。注:word.（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或 D 級(jí)背景下的 A 級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A 級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A 級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。 隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)， 應(yīng)當(dāng) 能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 傳輸裝

12、置可設(shè)計(jì)成單門或雙門， 也可是同滅菌設(shè)備相 連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為 D 級(jí)潔 凈區(qū)。第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有 關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、 隔離操作器的消毒、 傳遞操作以及隔離系 統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)， 包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏 試驗(yàn)。第五章 吹灌封技術(shù)第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng) 當(dāng)符合 A/B級(jí)潔凈

13、區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 C 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的 懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的 驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、 設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、 操作人員的培訓(xùn)和著裝， 以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操 作，包括灌裝開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn) 行。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員 （包括清潔工和設(shè)備維修工） 應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)

14、， 使無(wú)菌藥品的 操作符合要求。 培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。 未受培訓(xùn)的外部人員 （如外部 施工人員或維修人員）word.在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人 員通常不得進(jìn)入無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條 從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況， 包括污染 的類型和程度。 當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)， 應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng) 的措施。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手， 盡可能減

15、少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈?區(qū)。第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和 穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D 級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采 取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C 級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服 或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B 級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)， 應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)

16、目鏡。 應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠 或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套， 褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。 工作服應(yīng)為滅 菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向 B 級(jí)或 C 級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入 A/B 級(jí)潔 凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無(wú)菌工作服； 或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。 操 作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染 潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。

17、第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。 B 級(jí)潔凈區(qū)的 設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔， 潔凈區(qū)內(nèi)貨架、 柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。 門的設(shè)計(jì)word.應(yīng)當(dāng)便于清潔。第二十九條 無(wú)菌生產(chǎn)的 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。 在其它潔凈區(qū)內(nèi)， 水池或地漏 應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、 布局和維護(hù)， 并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。 同外部排 水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室， 使更衣的不同階段分開(kāi)， 盡可能避免工作服被微生 物和微粒

18、污染。 更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。 更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別 相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下， 洗手設(shè)施只能安裝在更衣 的第一階段。第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開(kāi)。 可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或 （和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng) 防止兩側(cè)的門同時(shí)打開(kāi)。第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正 壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、 放射性或活病毒、 活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的 送風(fēng)和壓差

19、應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整， 防止有害物質(zhì)外溢。 必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去 污染處理（如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器） 。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。 應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒， 應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。 不單獨(dú) 設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌 （如隧道式滅菌設(shè)備） 外，傳送帶不得在 A/B 級(jí)潔凈區(qū) 與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越

20、。第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝， 應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、 保養(yǎng) 和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。第三十八條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí) 別。因故停機(jī)再次開(kāi)啟空氣凈化系統(tǒng)， 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。word.第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)， 如潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞， 應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行 必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)合格方可重新開(kāi)始生產(chǎn)操作。第四十條 關(guān)鍵設(shè)備， 如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)， 并進(jìn)行計(jì) 劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。第四十一條 過(guò)濾器

21、應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。 嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。 過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品 發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體 （如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w） 均應(yīng) 經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。 一般情況下， 所采用消毒劑的種類 應(yīng)當(dāng)多于一種。 不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。 應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)， 及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污 染情況。第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況， 配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放 在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。 A

22、/B 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和 清潔劑 第四十五條 必要時(shí)， 可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸 劑的殘留水平。 第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第四十七條 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、 濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可 能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝， 包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作， 及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干 預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行 3 次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、 生產(chǎn)工藝及人

23、員重大變更后， 應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按 照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1 次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于 5000 支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在 5000 至 10000 支時(shí)：word.1. 有 1 支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2. 有 2 支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò) 10000 支時(shí)：1. 有 1 支污染，需調(diào)查；2. 有 2 支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（

24、四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。第四十九條 無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素， 保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的 相關(guān)記錄。第五十一條 當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)， 應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。 應(yīng)當(dāng)減少人員 走動(dòng)， 避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。 由于所穿工作服的特性， 環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操 作人員的舒適性。第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)

25、，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微 生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料； 在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中， 不得使 用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、 容器和設(shè)備的清洗、 干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌 至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌 （或除菌過(guò)濾） 的間隔時(shí)間。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn) 品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用

26、滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定 期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。第五十九條 無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、 容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌， 并通過(guò)雙扉 滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。word.第六十條 除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； 同一 批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生

27、產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為 一批；（四）眼用制劑、 軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一 批。第十一章 滅菌工藝第六十一條 無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活 概率（即無(wú)菌保證水平，SAL 不得高于 10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌 時(shí)間 Fo值應(yīng)當(dāng)大于 8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。第六十二條 可采用濕熱、 干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。 每一種滅 菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)

28、驗(yàn)證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前， 必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑， 驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn) 品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理， 以獲得良好的滅菌效果， 滅菌工藝的 設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì) 量。使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條

29、應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備） 產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、 批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶 加以區(qū)分。第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。word.第十二章 滅菌方法第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中， 用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置， 設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的， 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證， 保證符合關(guān)鍵工藝的要求。 自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠 記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)

30、程中出現(xiàn)的故障， 并有操作人員監(jiān)控。 應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀 數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間， 且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度 后開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間。（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中被污染。 除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除 任何滲漏的產(chǎn)品或物品， 任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì) （液體或氣體） 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除 菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜， 必要時(shí)應(yīng)

31、當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌 工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng) 有利于空氣排放、 蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。 在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)， 被滅菌物品所有部位 均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：（一）干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔 室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。（二）干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。（三）干熱滅菌過(guò)程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄

32、。第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合中華人民 共和國(guó)藥典word.和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載 方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏 色變化的輻射指示片。（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求

33、：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合中華人民共和國(guó)藥典和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。（二）滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物 料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接 接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌 效果。（五）每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān) 測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間、滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度 和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。 應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過(guò)程的壓力和溫度， 滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相 應(yīng)的批記錄。（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的 限度內(nèi)。第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝 容器中滅菌，可用 0.22 卩 m（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除