系統(tǒng)性紅斑狼瘡最新進展

1、SLE的病因及發(fā)病機制系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system ic lupus erythem atosus ， SLE ) 是一種復雜的異質性自身免疫病，以出現多種自身抗體為特征，可以累及多個系統(tǒng)。SLE 的發(fā)病機制中有多種因素的參與，其機制可能與患者體內致病性自身抗體、免疫復合物及T細胞和自然殺傷( Natural Killer, NK)細胞功能失調有關。其具體的病因和發(fā)病機制迄今未明。有研究認為，SLE是在遺傳因素導致的遺傳易感性的基礎上，在病毒感染或激素環(huán)境等促發(fā)因素的作用下，機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂導致自身耐受喪失而引起的。 1 、遺傳因素SLE 的易感性與遺傳因素有關，Deapen 等對患

2、有SLE 的雙胞胎進行的流行病學研究表明，單卵雙胞胎的同病率可達25，而雙卵雙胞胎的同病率僅為2。最近，人們使用基因組篩查來定位與狼瘡易感性有關的基因，幾乎每條染色體都被檢測過，檢測結果發(fā)現，許多基因都與SLE 的發(fā)病有關，其 中 Johanneson 等僅在 1 號染色體上就檢測到了6 個優(yōu)勢對數評分(Log score)超過1.5的連鎖區(qū)域。但是許多關于基因與SL E的相關性的研究結果并不一致，如血管緊張素轉化酶基因，某些主要組織相容性復合體基因等，這種不一致的結果可能是由于不同人群中等位基因頻率的不同而造成的。2、免疫因素SLE 患者血清中出現的大量自身抗體說明了自身反應性B 細胞的存在

3、和活化，B 細胞的活化和存活有賴于 T細胞的調節(jié)，自身反應性B細胞的增殖與T細胞抑制功能的異常有關。C D 4+C D 25+調節(jié)性T細胞是具有免疫抑制作用的T細胞亞群，在自然條件先處于無能狀態(tài)，可通過直接接觸或分泌IL-10、 TGF-B 等的方式發(fā)揮負向調節(jié)作用，抑制其它CD 4+和CD 8+T 細胞的功能以及B 細胞的抗體合成，它的抑制作用不具有抗原特異性，且與其細胞表面的細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4 (cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4 ， CTLA4 ) 和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid indu

4、ced tum or necrosis factorreceptor,GITR ) 家族相關基因(fam ily related gene) 的表達密切相關。CD 4+C D 25+ 調節(jié)性 T細胞 的免疫抑制活性和細胞數量決定了 CD 4+CD25+調節(jié)性T細胞介導的抑制反應水平。SLE患者的C D 4+C D 25硼節(jié)性T細胞功能異常，Crispin等研究發(fā)現，活動性SLE思者體內C D 4+CD 25碉節(jié)性T細胞的數目較健康對照和非活動性SLE思者明顯下降，CD 4+CD25+調節(jié)性 T 細胞數目減少，免疫抑制能力下降，使得其對過度活化的自身反應性B 細胞的抑制能力減弱?？闺p鏈 DNA抗

5、體是SLE患者體內出現的特征性抗體之一，進一步研究發(fā)現，CD 4+CD 25+調節(jié)性T 細胞可以通過細胞間直接接觸的方式抑制B 細胞產生抗雙鏈DNA抗體。Lee等的研究數據表明，活動性 SLE患者的CD 4+CD25刪節(jié)性T細胞減少，且其減少 的程度與疾病的活動性和患者血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負相關。述作用使得機體自身耐受被打破，自身反應性T、 B 細胞活化，自身抗體和含染色質成分的自身抗體自身抗原免疫復合物形成，這些反過來又可以進一步誘導并維持DC成熟，形成惡性循壞，使疾病不斷進展。3、性激素的作用SLE 的發(fā)病表現出女性優(yōu)勢，主要累及腦力和體力處于最佳狀態(tài)的育齡期女性，男女患病比為1

6、: 9, SL E的這種女性優(yōu)勢表現的原因至今未明，或許與性激素的作用有關。3.1雌激素目前關于雌激素在狼瘡發(fā)病中的作用尚未有一致的結論，在實驗性SL E鼠，經抗雌激素抗體或雌激素受體拮抗劑他莫昔芬處理后其異常的細胞因子水平恢復正常，自身抗體 IgG 3 亞型減少。但是，另有研究顯示懷孕SLE 患者當隨著孕期延長狼瘡活動性增加時， 體內血清雌二醇水平與年齡相匹配的對照組孕婦相比異常降低，非芳香化的男性激素并沒有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活動，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬的使用也未改善疾病活動性反而加重。因此，雌激素在SLE 中的作用究竟是正向的還是負向的還有待于進一步研究。3 2 睪酮

7、睪酮為雌二醇的前體物質，在男性與女性體內均可存在，通常作為免疫抑制劑使用。在合并有克蘭費爾綜合征（患者性染色體組為 X X 丫型，表現為小睪丸，精子缺乏與不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高體長）的SLE患者在接受睪酮治療后，SLE的臨床癥狀得到緩解。4、環(huán)境因素光過敏是SLE患者的一個常見癥狀，紫外線照射可使得易感個體出現皮疹甚至全身性反應。 某些患者對紫外線高度敏感，據報道有一例患者的皮膚狼瘡因暴露于影印機發(fā)射的紫外線中而惡化。Sonthelmer 對紫外線誘發(fā)狼瘡的可能機制加以綜合后得出如下假設：抗 Ro 抗體與光過敏皮疹的發(fā)生相關，紫外線照射使得促炎細胞因子釋放增多以及角質細胞凋亡率

8、增高，導致包括Ro 抗原在內的自身抗原暴露和后續(xù)的角質細胞的細胞毒反應，從而誘發(fā)SLE或使SLE癥狀加重。綜上所述，SLE是一種由多種因素參與并相互作用而引起的復雜的自身免疫性疾病，對于 SLE研究已取得了極大的成績，我們對它的認識也越來越深入。盡管 SLE 的病死率在過去十年里逐漸降低，它仍然是一種嚴重威脅人類健康的疾病，對SLE病因學的進一步研究，將為SLE 的治療提供更好的靶點。5. 其他因素研究提示細胞因子失衡、人ATG5基因變異及循環(huán) Tfh細胞增加均與SLE發(fā)病相關，E2泛素結合酶UBE2L3可能是SLE治療的新靶點。二、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標準1 、在以往的研究中, 很多研究對系

9、統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床診斷標準進行了總結。當前系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標準為11 條 , 即面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關節(jié)炎、神經系統(tǒng)異常、免疫學異常、血液學異常和抗核抗體異常。我國在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實施臨床診療時, 使用這一分類標準的特異性和敏感性均較高, 能夠達到96左右。但仍需注意的是, 使用這一標準在發(fā)病早期無法起到較好的診斷效果。因此在2009年,ACR會議上對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標準進行了修訂。在分類標準上，將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡表現、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡表現、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發(fā)、腎臟病變、漿膜炎、白細胞減少、溶血性貧血。通過這

10、一方法可在患者發(fā)病早期對其癥狀進行較好的觀察和分析, 可對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者起到更好的診斷效果。2、對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學標準在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實施免疫學診斷室，其標準為6條。1 .抗-ds DNA抗體滴度至少為實驗室標準。2 .抗-Sm抗體呈現出陽性。3 . ANA滴度高于實驗室標準。4 .補體出現了降低。5 .狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清試驗假陽性/抗心磷脂抗體為正常水平的至少2倍。 在確診條件方面, 若患者在實施腎臟病理診斷后確診為狼瘡性腎炎并且出現了抗dsDNA 抗體或 ANA 抗體陽性, 則能夠被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。另外若患者符合其中的4條診斷標準，也可被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。免

11、疫學診斷標準的敏感性和特異性均較高，可達到90以上，在臨床診斷中能夠起到較好的診斷效果。3、對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的鑒別診斷和判斷標準在鑒別診斷方面, 需要和類風濕性關節(jié)炎、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、藥物性狼瘡、皮炎等疾病進行鑒別診斷。而在對患者實施病情判斷中，對病情嚴重性的診斷需要按照患者受累器官的嚴重程度和部位等信息進行分析。若患者出現了腦部受累等癥狀，則表示其病變已經非常嚴重。若患者出現了腎臟類的病變,則表示其癥狀嚴重性高于僅出現了皮疹和發(fā)熱等不嚴重癥狀的患者。而若患者出現了其他并發(fā)癥，例如糖尿病、 高血壓和感染等疾病，其癥狀顯示較為嚴重。三、臨床表現SLE好發(fā)于生

12、育年齡女性，多見于 1545歲年齡段，女：男為 79: 1。在美國多地區(qū) 的流行病學調查報告，SLE的患病率為14.6122/10萬人；我國大樣本的一次性調查（3萬人）顯示SLE的患病率為70/10萬人，婦女中則高達 113/10萬人。SLE臨床表現復雜多 樣。多數呈隱匿起病，開始僅累及12個系統(tǒng)，表現輕度的關節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長期穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者可由輕型突然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型逐漸出現多系統(tǒng)損害；也有一些患者起病時就累及多個系統(tǒng)，甚至表現為狼瘡危象。SLE的自然病程多表現為病情的加重與緩解交替。1.1 SLE常見臨床表現鼻梁和雙顫

13、頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變；SLE的皮膚損害包括光敏感、脫發(fā)、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結節(jié)性紅斑、脂膜炎、網狀青斑、雷諾現象等。SLE口或鼻黏膜潰瘍常見。對稱性多關節(jié)疼痛、腫脹，通常不引起骨質破壞。發(fā)熱、疲乏是SLE常見的全身癥狀。 1.2SLE重要臟器累及的表現1.1.1 狼瘡腎炎（LN）: 50% 70%的SLE患者病程中會出現臨床腎臟受累，腎活檢顯示幾乎 所有SLE均有腎臟病理學改變。LN對SLE預后影響甚大，腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因 之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）將LN病理分為6型：l型為正常或微小病變；n型為系膜增殖性； 出型為局灶節(jié)段增殖性；1V型為彌漫增

14、殖性；V型為膜性；V1型為腎小球硬化性。病理分 型對于估計預后和指導治療有積極的意義，通常I型和H型預后較好，IV型和V1型預后較差。腎臟病理還可提供LN 活動性的指標，如腎小球細胞增殖性改變、纖維素樣DOI： 10 3760 eraa j issn 1007 7480 2010 05 016 壞死、核碎裂、細胞性新月體、透明栓子、 金屬環(huán)、 炎細胞浸潤，腎小管間質的炎癥等均提示LN 活動； 而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和問質纖維化則是LN 慢性指標。1.1.2 神經精神狼瘡：輕者僅有偏頭痛、性格改變、記憶力減退或輕度認知障礙；重者可表 現為腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。在除外感

15、染、藥物等繼發(fā)因素的情況下，結合影 像學、 腦脊液、 腦電圖等檢查可診斷神經精神狼瘡。以彌漫性的高級皮層功能障礙為表現的神經精神狼瘡，多與抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白（Ribsomal P航體相關；有局灶性神經定位體征的神經精神狼瘡，又可進一步分為2 種情況：一種伴有抗磷脂抗體陽性；另一種常有全身血管炎表現和明顯病情活動，在治療上應有所側重。橫賈I生脊髓炎在SLE不多見，表現為下肢癱瘓或無力伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查有助明確診斷。 1.2.3 血液系統(tǒng)表現：貧 m 和 （或 ）n 細胞減少和（或 ）血小板減少常見。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內出現重度貧血常是自身免疫性溶血所致，

16、多有網織紅細胞升高，Coomb s試驗陽性。SLE可出現自細胞減少，但治療SLE的細胞毒藥物也常引起白細胞減少，需要鑒別。 血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。部分患者在起病初期或疾病活動期伴有淋巴結腫大和（或 ）脾腫大。1.1.4 心臟、肺部表現：SLE 常出現心包炎，表現為心包積液，但心包填塞少見?？捎行募⊙?、心律失常，重癥SLE可伴有心功能不全，提示預后不良。SLE可出現疣狀心內膜炎（Libman Sack 心內膜炎），目前臨床少見?？捎泄跔顒用}受累，表現為心絞痛和心電圖sT_T 改變，甚至出現急性心肌梗死。除冠狀動脈炎可能參與了發(fā)病外，長期使用糖

17、皮質激素加速了動脈粥樣硬化和抗磷脂抗體導致動脈血栓形成，可能是冠狀動脈病變的另2 個主要原因。肺臟方面常出現胸膜炎，如合并胸腔積液其性質多為滲出液。狼瘡性肺炎的放射學特征是陰影分布較廣、易變；SLE所引起的肺臟間質性病變主要是處于急性和亞急性期的肺問質磨玻璃樣改 變和慢性肺間質纖維化，表現為活動后氣促、干咳、低氧血癥，肺功能檢查常顯示彌散功能下降。肺動脈高壓和彌漫性出血性肺泡炎是SLEM癥表現。1.1.5 消化系統(tǒng)表現：SLE可出現腸系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丟失性腸炎、肝臟損害等。1.1.6 其他表現：還包括眼部受累，如結膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經病變等。SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征

18、，有外分泌腺受累，表現為口干、眼干，常有血清抗 SSB抗SSA抗 體陽性。 1.3 免疫學異常主要體現在抗核抗體譜（ANAs）方面。免疫熒光抗核抗體（IFANA濯SLE的篩選檢查，對SLE 的診斷敏感性為95%,特異性為65%。除SL乏外，其他結締組織病的血清中也常存在ANA,一些慢性感染和健康人群也可出現低滴度的ANA。ANAs包括一系列針對細胞核中抗原成分的自身抗體。其中，SLE抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體的特異性95%,敏感性為70%,它與疾病 活動性有關；抗Sm 抗體的特異性高達99，但敏感性僅25，該抗體的存在與疾病活動性無明顯關系；抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白、抗

19、ulRNP、抗SSA抗體和抗SSB抗體等也可出現于 SLE的血清中。其他自身抗體還有與抗磷脂抗體綜合征有關的抗磷 脂抗體（包括抗心磷脂抗體、抗 S： GPI 抗體和狼瘡抗凝物）； 與溶血性貧血有關的抗紅細胞抗體；與血小板減少有關的抗血小板抗體等。另外，SLE患者還常出現血清類風濕因子 （RF）ffi性，高丫球蛋白血癥和低補體血癥。SLE的免疫病理學檢查包括皮膚狼瘡帶試驗，表現為皮膚的表真皮交界處有免疫球蛋白IgG和補體沉積，對SLE具有一定的特異性。LN腎臟免疫熒光多呈現多種免疫球蛋白和補體成分沉積，稱為“滿堂亮”。2、合并癥SLE 可出現多種并發(fā)癥包括疾病的并發(fā)癥和治療相關的不良事件。而心血

20、管并發(fā)癥為在SLE 中主要的致殘和致死原因之一。事實上，SLE患者冠狀動脈疾病的發(fā)病率較正常人群高出210倍，而在年輕患者中發(fā)病率更高。傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)危險因素均會引起更高的患病率。周圍動脈閉塞性疾病主要表現為動脈粥樣硬化，且預后不佳，此相較于其他危險因素在SLE 患者中發(fā)病率更高。周圍動脈閉塞性疾病風險在年輕SLE 女患者診斷后的第1 年尤為明顯。Kiani等研究發(fā)現女性 SLE患者，特別是年齡在 4554歲之間，冠狀動脈鈣化的患病 率明顯高于對照組，但并未發(fā)現冠狀動脈鈣化和SLE 活動、持續(xù)時間、低補體、抗dsDNA之間關系的有力證據。Ruiz-Limon等研究SLE患者中使用氟伐他汀預防動脈

21、粥樣硬化的潛在發(fā)病機制，發(fā)現使用氟伐他汀1 個月后可減少疾病的活動、血脂水平、氧化狀態(tài)和血管炎。Ajeganova等發(fā)現骨密度（BMD）與頸動脈內膜中層厚度的關系。心血管疾病危險因素（高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病和氧化應激）與增加的低骨密度風險相關。近期一項關于癌癥風險與SLE 之間關系的薈萃分析表明兩者之間存在著密切的聯(lián)系。研究發(fā)現SLE患者中發(fā)生非霍奇金淋巴瘤 （NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、白血病和一些非血液系統(tǒng)惡性腫瘤如喉、肺、肝臟、 陰道和甲狀腺惡性腫瘤比一般人群的發(fā)病率高。最高評估風險發(fā)生在SLE 診斷第 1 年和病程20 年以上的患者中。Kim 等報道稱高級別的宮頸不典型增生

22、和宮頸癌在全身炎癥性疾病女性患者（ 包括SLE 和類風濕關節(jié)炎） 中發(fā)病風險增加。這些結果表明SLE 患者可作為HPV 疫苗的目標人群。 SLE 中另一種常見的并發(fā)癥為纖維肌痛，研究發(fā)現白人SLE 患者纖維肌痛發(fā)病率要高于一般人群，特別是在疾病的后期。在這些患者中抑郁、光敏性、 口腔潰瘍和繼發(fā)性干燥綜合征均與纖維肌痛的進展相關。近年來， 維生素 D 缺乏在系統(tǒng)性自身免疫性疾病包括SLE 中具有重要的作用。Dell'ara等發(fā)現意大利SLE 患者維生素D 水平未達到正常值，提示病情活動和維生素D 密切相關。四、自身抗體研究進展 1 抗核抗體抗核抗體（antinuclear antibod

23、y, ANA）是指抗各種細胞核內成分的抗體，包括抗 DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗ENA 多肽抗體、抗著絲點抗體等。在某些誘因如細菌、病毒、藥物等作用下使細胞核內某些成分的性質發(fā)生了改變，刺激機體免疫系統(tǒng)產生不同成分的核抗體。ANA的性質主要是IgG,也有IgM、IgA和IgD。ANA無器官和種屬特異性，可以與所有動物 的細胞核發(fā)生反應。目前國內外大多以Hep-2 細胞作為抗原基質檢測ANA， 該法被稱為ANA檢測的“金標準”。研究發(fā)現，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA陽性率較高，且IgM型ANA 與疾病的控制有潛在的聯(lián)系。ANA 可見于多種自身免疫性疾病，最常見的為類風濕性關節(jié)炎、SL

24、E和類風濕性血管炎。正常老年人也表達低濃度的ANA, ANA是診斷自身免疫病的基本指標，其對SLE的診斷特異性不高，但敏感性較高，可作為SLE的篩選試驗。2抗DNA抗體抗DNA抗體又稱為抗脫氧核糖核酸抗體(anti -deoxyribonucleic acid antibody),分為抗雙鏈 DNA(double stranded DNA , dsDNA骯體和抗單鏈 DNA(single stranded DNA , ssDNA骯體。 抗dsDNA抗體是與天然(雙鏈)DNA反應的抗體，抗ssDNA是與變性(單鏈)DNA反應的抗體。 有報道，抗dsDNA抗體滴度與腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體的

25、增加有關。抗 dsDNA抗 體是診斷SLE的血清學特異性標志抗體之一，抗體滴度的高低與病情活動程度相關，但陽性率較低。抗dsDNA抗體陰性也不能排除 SLE的存在，可能因為血液中存在過多游離的DNA抗原，與相應的抗體結合，或是輕型患者、早期患者或病情緩解使抗 dsDNA抗體降至正常。 抗dsDNA抗體有助于疾病早期活動的判斷，抗dsDNA抗體在疾病靜止期或治療好轉后可呈陰性，故抗dsDNA抗體可作為監(jiān)控治療的依據?？筪sDNA抗體能夠誘導腎小球免疫復合物的沉積，并導致腎損害的發(fā)生，是腎臟損傷的標志。研究發(fā)現，抗dsDNA 抗體陽性的SLE患者狼瘡腎炎的發(fā)病率明顯高于抗dsDNA 抗體陰性的患者

26、。Jain 等研究發(fā)現，狼瘡腎炎腎小球受累的一個特點是抗dsDNA 抗體的存在，其水平與疾病活動性相關。另有文獻報道，SLE思者抗dsDNA抗體的絕對水平以及陽性率的增加可以很好的預測增生性狼瘡腎炎的進展， 而IgM型抗dsDNA抗體對狼瘡患者腎臟損害具有保護作用。抗ssDNA抗體可見于 SLE但是特異性較差，在其他疾病也可以見到，如藥物所引起的狼瘡、炎性疾病、硬皮病等，因此對SLE的診斷價值較小。3 抗 Sm 抗體抗Sm抗體是1966年研究者在SLE思者的血清中首次發(fā)現的，并用首例發(fā)現的患者名 字 Smith 命名?？?Sm抗原屬于小核糖核蛋白 (small nuclear ribonucl

27、eoprotein , snRNP),至 少包括 9 種不同分子量的多肽組成，分別為B(B1， 28000)、 B (B2， 29000)、 N(B3， 29 5000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(12000)、F(11000)和 G(9000)。在這 9 種核心蛋 白中最常見的是 B和D的多肽。抗Sm抗體對SLE的診斷具有很高的特異性，并且不受病情進度與治療的干擾，30 %70%的SLE思者可以檢測到抗 Sm抗體，且年輕的SLE患者抗sm 抗體的水平高于年齡超過40歲的患者。關于抗 Sm抗體與SLE疾病活動度的相關性目前說法不一，有些學者認為，抗Sm抗

28、體水平的表達與 SLE的活動性無關，也有些認為抗Sm抗體水平與疾病活動程度相關?？?Sm 抗體與關節(jié)炎、腎受累、 面部紅斑，血管炎的發(fā)生有關?？?Sm 抗體的靶抗原U 族小分子細胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中樞神經受累?？筍m抗原中能與抗 Sm抗體發(fā)生反應的是 SmBB和D,但是由于 SmBB和UIRNP有引起交 叉反應的抗原決定簇 PPPGMRPP故SmD被視為SLE最具特異性的Sm抗原。在Smd抗原 中最具免疫活性的蛋白是SmDK因而，抗SmD1抗體被認為是SLE的標志性抗體。研究發(fā)現，抗SmD1抗體定量與SLE思者血小板和白細胞的降低明顯相關，與血管炎、漿膜炎和蛋 白尿有一定的關系。

29、4 抗核小體抗體核小體(nucleosome)是真核生物細胞核染色體的基本單位，由兩對組蛋白H2A、H2B、H3、H4組成的八聚體核心圍繞 145147個堿基對的DNA組成。在體內核小體的唯一來源是細胞凋亡，細胞發(fā)生凋亡時，在內源性核酸內切酶作用下裂解，細胞膜破裂并導致核小體釋放。當SLE患者的吞噬細胞對凋亡細胞的清除能力降低時，核小體在患者體內大量存積， 激活B細胞產生抗核小體抗體 (antinu cleosomean tibody , AnuA)。研究發(fā)現， AnuA與SLE 患者疾病活動性相關，是SLE患者腎臟病早期識別和評估SLE疾病活動性的一種潛在的標志物。SLE思者的狼瘡腎炎、雷諾

30、現象與AnuA陽性相關。有文獻報道，AnuA、抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體同時陽性與SLE思者腎臟疾病的活動，特別是增生性腎小球腎炎之前有強烈的關聯(lián)。AnuA的形成早于抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體，可能是SLE比較早期的一個指標， 近年來AnuA已成為SLE的標志性抗體，對 SLE的診斷具有越來越重要的意義。研究發(fā)現， 在診斷SLE中AnuA和抗dsDNA抗體具有相同的特異性，但AnuA具有更高的靈敏度。 AnuA在抗dsDNA或抗sm抗體檢測為陰性的 SLE思者血清中有較高的陽性率， 在SLE勺診斷中AnuA 可以與其他抗體互補，提高診斷率，對SLE的早期和不典型病例具有重要的診斷價值。

31、5 抗核糖體P 蛋白抗體抗核糖體 P蛋白抗體(anti ribonsome P protein antibody , ARPA)主要是針對核糖體亞單 位磷酸蛋自PO(38 000)、P1(19 000)、P2(17 000)的抗體。P0被認為是主要靶抗原，因為幾乎 所有抗核糖體血清都與此抗原反應。ARPA的出現與SLE臨床表現特別是神經系統(tǒng)損害有密切關系，SLE思者合并神經系統(tǒng)損傷，尤其是弓漫型中樞神經系統(tǒng)損傷，ARPA的陽性率、腦脊液中ARPA的滴度明顯高于對照組。也有文獻報道ARPA與神經精神癥狀之間沒有關聯(lián)。ARPA與狼瘡性肝炎之間也有顯著的關系，ARPA的檢出率隨SLE患者慢性活動期肝

32、炎的進展而改變，有ARPA的患者比沒有這種抗體的患者患肝臟并發(fā)癥的概率更高。6抗U1RNP抗體nRNP富含尿喀咤(U)通常被稱為U1RNP,由U1RNA和蛋白質組成，抗 U1RNP抗體是診 斷混合性結締組織病 (mixed connective tissue disease , MCTD)的重要血清學依據， 在SLE思者 中陽性率可達40%以上。抗U1RNP抗體可能是SLE思者早期出現的一種自身抗體，抗U1RNP抗體與狼瘡患者的雷諾現象、腎臟受累、白細胞減少及尿中的細胞管型相關。7抗SS" Ro抗體和SSg La抗體研究者在干燥綜合征(sjogren' S syndrome

33、, SS患者血液中提取并發(fā)現了SSA和SSB抗原，后來發(fā)現 SSA與Ro抗原是同一種物質，故命名為Ro/SSA抗原。Ro/SSA抗原由一個蛋白成分共價結合一個 RNA成分組成，其蛋白成分有兩種類型：相對分子質量為52 000和60 000抗原。單獨出現抗 SSA 52 000抗體多見于sS,而只有抗 SSA 60 000抗體則更多見于 SLE SSB抗體又稱為抗IJa抗體，其靶抗原屬于小分子細胞核核糖核蛋白?？筍SA抗體和抗SSB抗體是ss患者最常見的自身抗體，部分SLE思者也能檢出此抗體。 抗SSA抗體可通過胎盤進入胎兒，引起新生兒狼瘡綜合征。孕產婦體內的抗R060 抗體與新生兒狼瘡性心臟病

34、的發(fā)生有很強的關聯(lián)。母親來源的抗R060抗體通過結合胎兒凋亡的心肌細胞抗原而減少凋亡細胞的清除，進而引起胎兒心'臟的損傷，B2糖蛋白可以干擾抗 R060抗體結合凋亡細胞來保 護胎兒的心臟。研究發(fā)現，單獨出現SSA抗體陽性的SLE思者發(fā)生腎炎或血管炎的幾率比單 獨出現SSB抗體陽性的患者高。SSA抗原與相應抗體形成的免疫復合物j更易沉積于腎臟和血管壁，造成腎臟損傷和血管炎。但也有文獻報道SSA抗體陽性患者腎病的患病率比較低，抗SSA抗體與肺動脈高壓有關，抗SSB抗體與血液系統(tǒng)損害有關。8 抗組蛋白抗體組蛋白是一種堿性蛋白質，由H-1、 H-2A、 H-2B、 H-3 和 H-4 五個亞單

35、位組成，每一個亞單位都有其特異性抗體，統(tǒng)稱為抗組蛋白抗體(anti-histone antibody , AHA)。約90%的藥物誘導性狼瘡患者可檢測出AHA, 430%的SLE患者檢出該抗體。抗組蛋白抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎損害活動程度有關，其診斷狼瘡性腎炎的特異性高于抗dsDNA抗體。9 抗核蛋白抗體核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白質組成，有不溶性和可溶性兩種，可分別產生相應的抗 體。不溶性DNP抗體能在補體協(xié)同下作用于游離或破碎的細胞核中的DNP組分，使DNA裂解， 形成腫脹的均勻體，再被具有吞噬能力的白細胞吞噬形成狼瘡細胞(1upus erythematosuscells, LEC)不溶

36、性DNP抗體主要見于 SLE活動期陽性率高于非活動期，其他結締組織病 陽性率較低?？扇苄?DNP抗原存在于各種關節(jié)炎患者的滑膜液中，相應抗體也可出現在RA患者的滑膜液中。10 抗增殖型細胞核抗原抗體增殖型細胞核抗原(proliferting cells nuclear antigen , PCNA)H DNA聚合酶8的附屬蛋白， 可能在控制細胞周期中起關鍵作用。研究發(fā)現，抗PCNA抗體常伴隨著抗 R052抗體而出現?？筆CNA抗體主要存在于 SLE患者，但并不是 SLE的特異性抗體，如果存在高滴度抗PCNA抗體，應高度懷疑 SLE抗PCNA陽性的SLE患者容易出現皮疹、雷諾現象、神經精神狼瘡

37、和腎臟受累，并且與疾病活動性相關。11抗Clq抗體13狼瘡抗凝物Cl q 是補體成分c1 的一個亞基，其頭狀區(qū)域結構能識別免疫復合物從而啟動補體活化的經典途徑。血清中抗Clq 抗體與 Clq 結合影響補體的正常激活，使免疫復合物及凋亡小體的轉運清除障礙，從而導致疾病病情活動。抗 Clq 抗體的存在可能是預測狼瘡性腎炎和評估腎臟疾病活動的有價值的指標。LN 活動患者經過一個月的免疫抑制治療，抗Clq 抗體的水平明顯下降。Yang等研究發(fā)現，與其他自身抗體相比，抗Clq抗體更能反映狼瘡患者腎臟疾病的活動性?？?Clq抗體和dsDNA抗體同時陽性，表明患者腎臟疾病活動性高，預后較差。 抗Clq抗體與

38、AnuA、抗dsDNA抗體聯(lián)合檢測可以提高狼瘡腎炎及疾病活動的檢出率。血清 中抗 Clq 抗體也是預測狼瘡性腎炎患者腎臟組織病理學的一項無創(chuàng)性生物指標。但也有文獻報道SLE患者抗Clq抗體與低水平C4相關，而與腎損害或嚴重的腎炎之間沒有任何關聯(lián)。 12 抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody , ACA)I1以帶負電荷的心磷脂為靶抗原的一種自身 抗體。ACA陽性與凝血系統(tǒng)改變、血栓形成、血小板減少、自發(fā)性流產等密切相關。作為一 種自身抗體多見于 SLE及其他多種自身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂綜合征患者最常 見的自身抗體，篩查SLE思者的抗磷脂抗體，

39、及時啟動預防性治療可以防止許多并發(fā)癥的發(fā) 生。IgG和IgM型白A ACA與抗磷脂綜合征患者的瓣膜變化有關，而且抗體水平越高，瓣膜變 化發(fā)生的風險就越大。ACA與SLE思者。腎功能損傷、狼瘡性腎炎密切相關，ACA導致狼瘡性腎炎和腎功能損傷主要是通過介導腎小球基底膜損傷影響腎功能，導致尿蛋白產生及腎小球血管血栓等。ACA抗體可以使血小板黏附和凝集功能增強，構成血液高凝狀態(tài)，引起血栓的形成，從而導致SLE思者血小板的消耗性減少。腦脊液內的ACA可直接作用于神經元而引 起彌散性的認知障礙。研究發(fā)現，ACA的滴度隨著神經精神性狼瘡 (neuropsychiatric systemiclupus ery

40、thematosus , NPSLE的病情活動而升高，且與患者的精神癥狀、癲癇有一定的相關 性。狼瘡抗凝物(1upus anticoagulant , LA)是一種磷脂依賴性病理性的循環(huán)抗凝物質，為免疫 球蛋白IgG、IgM或兩者混合型的抗磷脂抗體。LA常見于SLE等結締組織性疾病。在體外 LA能與凝血酶原激活物的磷脂部分特異性結合，從而阻礙凝血酶原的活化，使凝血酶的生成減少，表現出抗凝血作用。而在體內，LA 作為一種病理性的抗凝物質，機體并不表現為出血傾向，相反有血栓形成傾向。Woo等研究發(fā)現，LA是韓國SLE患者中最常見的一種自身抗體，并且與動、靜脈血栓的存在有顯著的關聯(lián)，LA的測定可能對

41、識別SLE患者中出現動、靜脈血栓的高危人群有重要的臨床意義。 五、治療 1 SLE治療原貝U早發(fā)現，早治療；初次徹底治療，使之不再復發(fā)；治療方案及藥物劑量必須個體化，監(jiān)測藥物的不良反應；定期檢查，維持治療；病人教育，使之正確認識疾病，恢復社會活動及提高生活質量。2 一般治療心理治療；急性活動期臥床休息，避免過勞；及早發(fā)現和治療感染；避免陽光暴曬和紫外線照射；緩解期才可做防疫注射；避免使用可能誘發(fā)狼瘡的藥物，如青霉素、磺 胺類、 保泰松、 金制劑等藥物，容易誘發(fā)紅斑狼瘡癥狀；肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、異煙肼等容易引起狼瘡樣綜合征?；颊邞M量避免使用這些藥物。3 藥物治療 3.1非

42、管體抗炎藥(NSAIDs抗瘧藥治療近幾年用澳隱亭和沙立度胺治療重型SLE有較好的療效。 溴隱亭是一種多肽類麥角生物堿，它能選擇性地激動多巴胺受體，使用一般劑量時，激動D受體而發(fā)揮抗震顫麻痹作用。 小劑量時激動突觸前膜 D3受體而使用多巴胺釋放減少。 溴隱亭還能使垂體減少催乳素和生長激素。現有人提出使用腎上腺皮質激素和其它免疫抑制劑治療 SLE 時， 加用小劑量的溴隱亭(2 5m g d )后可以提高療效。文獻報道治療12個月時，SLE的病情活動指數比對照組顯著降低。在長期隨診中，澳隱亭組的SLEM發(fā)率也明顯低于對照組。臨床觀察結果表明，用澳隱亭作為輔助藥物治療SLE是一種安全有效的治療方法。沙

43、立度胺(thalidom ide)又名反應停，是一種鎮(zhèn)靜藥。通常用于減輕抗麻風藥物的不良 反應。近年來發(fā)現此藥有免疫抑制作用，因此有人試用治療SLE患者。Sato等報道，有些伴有各種皮膚損害的SLE 患者經長期使用免疫抑制劑和氯喹治療而無明顯療效，對這類病人應用小劑量沙立度胺(25100 )m g/d, 6個月以上，發(fā)現72%的患者的皮膚病變完全消失，另有28的病人的皮膚病變好轉，有效率高達100。副作用則有困倦、便秘、暫時性的少尿、皮膚感覺異常等，但均不影響繼續(xù)治療，停藥后都很快消失。他們認為沙立度胺對 SLE 患者的難治性皮膚損害有良好的療效。沙立度胺有較強的致畸胎作用， 妊娠婦女絕對禁忌

44、。 3.2免疫抑制藥治療 免疫抑制藥有利于更好控制SLE活動，減少SLE的暴發(fā)，減少激素的用量。包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、環(huán)孢素、雷公 藤總苷等。新的免疫抑制劑-tacrolimus SLE 的臨床治療中常用各種免疫抑制藥物，如環(huán)磷酰胺、依木蘭、甲氨蝶吟、環(huán)抱素 A等。然而，有一部分 SLE思者雖然長期使用這類免疫抑制 劑，病情仍不能得到控制。近年來，有學者應用tacrolimus(0.060.18)m g/(kg - d )治療對常用藥物治療無效的SLE 患者，經治療6 個月后，患者的血管炎的臨床征象明顯減輕，SLE 的活動指數下降。所以，tacrolim

45、us 作為一種新的免疫抑制劑，可以試用于對常用療法無效的SLE思者。由此使我們想到目前有些治療腫瘤的藥物，它們也往往有免疫抑制作用和細胞毒作用，不妨用來治療SLE ，或許可以收到一定的療效。我們曾在體外實驗中，觀察到紫杉醇和三氧化二砷有明顯的免疫抑制作用。 3 .3激素治療 激素是治療SLE的首選用藥，激素的使用應個體化，通常早晨口服 1次，如病情無改善，可將每日潑尼松量分 23次服用，或增加每日劑量。對有重要臟器受累， 乃至出現狼瘡危象者，可以使用甲潑尼龍沖擊治療，劑量為(500 1 000)mg， qd ，連續(xù) 3d為 1 個療程，療程問隔期(5 -30 )d ，間隔期和沖擊后需口服潑尼松

46、 (0.5 1)m g(kg - d )。 最大劑量一般不超過60m g d 。 糖皮質激素不良反應：向心性肥胖、皮膚變薄、血糖增高、血脂增高、高血壓、誘發(fā)感染、誘發(fā)和加重潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨質疏松及病理性骨折等。 減少激素的不良反應：晨起一次頓服；加服保護胃黏膜藥物；使用短效激素：如潑尼松； 同時使用鈣劑及維生素D;適度增加運動。在風濕性疾病的急性期，大劑量糖皮質激素(60-80)m g/d有時可挽救生命，但應用(23)個月后肯定會出現不良反應， 為避免激素不良反應，病情基本控制后，可開始逐漸減量，輕癥病人這段時間可為(12 )周 ，重癥病人一般需（4 6 ）周。應根據病情，考慮效益風險進行調節(jié)，一般減量的指征是：病情已控制；對糖皮質激素治療無反應；出現嚴重毒副反應；出現機會菌感染不能控制等。3 . 4免疫球蛋白SLE繼發(fā)血小板減少，重癥 SLE中與甲潑尼松沖擊聯(lián)合，重癥狼瘡合并感染，狼瘡患者血漿置換后替補治療。不作為首選，可作為輔助手段。0.4g/（kg -d）,靜脈滴注，連用3-5d 為 1 個療程。4 血漿置換及免疫吸附治療血漿置換近20 年來。人們將血漿分離的體外療法逐漸發(fā)展成血漿置換療法。血漿置換療法始于1976 年， 這種清除