模擬創(chuàng)新藥物

1、模擬創(chuàng)新藥物 首創(chuàng)性藥物和模擬創(chuàng)新藥物 首創(chuàng)性藥物(pioneering drug)是指藥物作用的靶標是全新的、首次發(fā)現(xiàn)的生物大分子，是以發(fā)現(xiàn)(discovery)新的靶標井通過確證(Validation)而起始的研發(fā)項目，由生物學研究為引擎。所以，首創(chuàng)性藥物是生物學驅動，目標是創(chuàng)制作用于新的靶標、新的作用環(huán)節(jié)和機制的新化學實體(new chemical entities)。由于發(fā)現(xiàn)與疾病相關的基因及其表達產(chǎn)物，確證與病理過程相關，并成為藥物干預的靶標，所以投入巨大，持續(xù)時間長，風險大。 模擬創(chuàng)新藥物(follow-on drug)是指研制藥物的作用靶標是已知的，靶標結構大都明確，而且有已知的

2、活性化合物或藥物作參考，因而可基于受體結構或根據(jù)藥效團進行設計。模擬創(chuàng)新藥物是以化學作為驅動研究的。研發(fā)的藥物可認為是模仿性的跟進(me-too)，或是優(yōu)于已有的類似藥物(me-better)。這種研發(fā)模式的問題是，當一個新靶標被披露，或相應的藥物進入臨床研究或上市后，往往有眾多的研發(fā)跟進，因此競爭激烈，研制的化學空間較小，市場空間比較擁擠。研制模擬創(chuàng)新藥物的關鍵是速度和對已有藥物的超越。表 12-2比較了首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的區(qū)別。藥物模擬創(chuàng)新的必要牲 新藥研究的模擬創(chuàng)新策略，具有可能性、必要性和現(xiàn)實性。世界各大藥廠至少投入一半或更多的資源實施這個策略，因而出現(xiàn)作用于同一靶標、具有相似或

3、相近結構的一批新藥的市場局面。這個狀況雖然反映了市場和經(jīng)濟效益考慮，但更是因為藥物的模擬創(chuàng)新是必要和可行的。 首創(chuàng)藥物有巨大的優(yōu)化空間 首創(chuàng)藥物未必被充分優(yōu)化，因而有較大的優(yōu)化空間。由于首創(chuàng)藥物的研發(fā)周期長，投入和風險大，因而制藥公司為了占據(jù)市場的有利地位，往往因急于推向市場而未對先導物作充分的優(yōu)化，從而在藥效、選擇性、藥代或物化性質上有待進一步提高和改善，許多實例證實后續(xù)的模擬創(chuàng)新藥物明顯優(yōu)勝于首創(chuàng)的第一個藥物。例如血管緊張素轉化酶抑制劑首創(chuàng)的降壓藥卡托普利(captopril，62)的副作用，被后來的依那普利(enalapril，63)所克服。 HSNOHOOCH3NHNCCH3OCOOH

4、OCH3O6263 路徑清晰、成功率高 模擬創(chuàng)新的靶標和作用機理明確，研發(fā)路徑清晰。首創(chuàng)藥物已經(jīng)積累了大量的化學、生物學信息和經(jīng)驗，可以通過各種技術和方法來分析首創(chuàng)藥物的成功經(jīng)驗和不足之處，使模擬優(yōu)化更加有效。例如對于受體和配體了解得比較清楚，可進行基于受體結構或基于藥效團的分子設計，因而投入較小，風險較低，成功率較高。 克服化療藥物的耐藥性 一些首創(chuàng)的化療藥物在應用一段時間后，會使細菌、病毒和癌細胞等病原體發(fā)生變異，以逃逸藥物的作用而產(chǎn)生耐藥性，這樣，導致療效降低或失效，所以，后續(xù)的模擬性改構是非常必要的，例如不斷更新?lián)Q代的頭孢類抗生素和EGFR酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼等抗腫瘤藥的研制反映了

5、這種需求和趨勢。 知識產(chǎn)權的需要 首創(chuàng)藥物在臨床應用中發(fā)現(xiàn)更大的新適應證，但此時首創(chuàng)藥物可能已失去專利保護，模擬和更新是非常必要的。為了延伸即將到期的專利，模擬創(chuàng)新也具有商業(yè)上的需要。例如，輝瑞公司的暢銷藥阿托伐他汀(21)專利即將到期，按照結構改變最小的原則設計了并環(huán)化合物22。 FHNNHOHOHCOOHHOFNHOHCOOHHOO2122氮移位關環(huán)分子骨架和藥效團概念是藥物模擬創(chuàng)新的基礎 分析模擬創(chuàng)新藥物與首創(chuàng)藥物的結構特征，可認為是在保持藥效團前提下，變換結構骨架，或者不改變骨架，只變換骨架上的某些原子或基團。保持藥效團不變，保障和維系了特定的藥理活性；變換分子骨架，賦予了分子新的性質

6、，例如改善藥代性質或物化性質，有利于發(fā)揮藥效，同時，新的骨架體現(xiàn)了結構的新穎性，具有知識產(chǎn)權的自主性。 模擬創(chuàng)新藥物的分子設計，主要是骨架的變換，變換的方式很多，可歸納為3個層次：電子等排，優(yōu)勢結構和骨架遷越。 以電子等排原理變換骨架結構 電子等排置換是藥物化學和分子設計的經(jīng)典方法，包括原字、基團和環(huán)系之間的變環(huán)?？?jié)兯幬?H+/K+ATP 酶抑制劑奧美拉唑(64)作為首創(chuàng)藥物上市后不久，模擬性藥物蘭索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相繼問世。變換的方式是用氟原子替換氫，避開了原創(chuàng)的專利。而且蘭索拉唑的藥代動力學性質強子奧美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奧美拉唑的甲氧基，提高了代謝穩(wěn)定性。 N

7、HNSH2CNOCH3CH3H3CH3COO64NHNSH2CNOCH2CF3H3CO65NHNSH2CNOCH3H3COF2HCOO66 組氨H2受體阻斷劑的首創(chuàng)藥物是西咪替丁(67)，是以組胺為出發(fā)點，經(jīng)藥物化學的結構衍變研發(fā)的卓越范例，其后繼的模擬創(chuàng)新藥物如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分別是用呋喃和噻唑環(huán)代替了西咪替丁的咪唑環(huán)，同時對側鏈的取代基作適當?shù)淖儞Q以調整分子的堿性，使得模擬創(chuàng)新的替丁超越了首創(chuàng)分子。OSNHNHCH3NCH3H3CNO2HNNSNHNHCH3NCNCH3SNSNHNH2NNH2H2NNSO2NH2676869 以優(yōu)勢結構為導向的變換骨架結構 治療男性勃

8、起障礙的磷酸二酯酶 5 抑制劑西地那非(sildenafil，70)是首創(chuàng)藥物，雖是偶然發(fā)現(xiàn)的，卻具有劃時代的意義。伐地那非(vardenafil，71)是將母核骨架異嘌呤的氮原子易位，成為新的骨架，烏地那非(udenafil，72)是韓國2005上市的模擬新藥，其藥效學強度和選擇性以及藥代動力學性質均優(yōu)于西地那非，且研發(fā)的時間與成本也低于西地那非。NNH3CSOC2H5NHNNNCH3CH3OOONNC2H5SOC2H5NNHNNCH3CH3OOONHSONHNNNCH3CH3OOONCH3CH3707172 以結構-活性演化的方式進行骨架遷越 鈉葡萄糖共轉運蛋白2(sodium gluco

9、se cotransporter-2，SGLT-2)是治療2型糖尿病的藥物靶標，最初發(fā)現(xiàn)SGLT抑制劑是天然產(chǎn)物二氫查耳酮根皮苷(phlorizin，73)，經(jīng)骨架遷越將苯酚環(huán)變成苯并呋喃得到T-l095(74)，現(xiàn)處于I1期臨床研究。Serglitlozin(75)是將天然產(chǎn)物的兩個苯環(huán)距離縮短成一個碳原子，為碳酸酯前藥，處于II期臨床研究。 Dapagliflozin(76)模擬77的二苯甲基骨架，但將0-葡萄糖苷變換成 C-糖苷，提高了穩(wěn)定性。76處于III期臨床研究階段?；衔?7是通過螺環(huán)將糖環(huán)固定，對構象加以限制，成為新結構類型的SGLT抑制劑。OHOHOHOHOOHOOHOHOOHOHOHOC2H5OOCOOH3COHOOOHOHOHOC2H5OOCOOOCH3OHOHOHOHOClOCH3OHOHOHOHOOClOCH37374757677 右芬氟拉明(dexfenfluramine，78)為 5HT2C受體激動劑，最初作為減肥藥批準上市，但一年后(1997)被終止使用，系具有使心臟瓣膜發(fā)生變形的嚴重副作用。后來證明心臟瓣膜的副作用是由于右芬氟拉明同時對5HT2B的激動作用，所以，消除右芬氟拉明激動 5HT2B的作用，提高對5HT2c亞型的選擇性