新版要求工藝驗(yàn)證管理規(guī)程

1、1. 目的：建立生產(chǎn)工藝驗(yàn)證管理制度，使工藝驗(yàn)證規(guī)范進(jìn)行。2. 適用范圍：適用于本公司（研發(fā)僅參考）產(chǎn)品從藥品工藝開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認(rèn)直至商業(yè)生 產(chǎn)過(guò)程中所有生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。3. 責(zé)任者：設(shè)備工程部、生產(chǎn)運(yùn)行部、質(zhì)量管理部、質(zhì)量控部負(fù)責(zé)遵照?qǐng)?zhí)行。4. 程序：4.1驗(yàn)證小組職責(zé)：4.4.1質(zhì)量管理部441.1質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)，制定驗(yàn)證計(jì)劃，協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。參與并監(jiān)督 驗(yàn)證的實(shí)施，負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中取樣。對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行處理；對(duì)驗(yàn)證文件進(jìn)行歸檔管理。4.4.1.2質(zhì)量控制部協(xié)助起草并審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告，負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證過(guò)程中的所需物料及樣品檢

2、驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào) 告。4.4.2工程部負(fù)責(zé)確保工藝驗(yàn)證所需的公用設(shè)施、設(shè)備等正常運(yùn)行。4.4.3生產(chǎn)運(yùn)行部及車間負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案及報(bào)告的編制、方案實(shí)施前的培訓(xùn)、驗(yàn)證的實(shí)施。對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的偏差變更進(jìn)行 處理。4.2驗(yàn)證內(nèi)容4.2.1定義：4.2.1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性：產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng) 的限度、范圍或分布內(nèi)，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。4.2.1.2關(guān)鍵控制參數(shù)：此參數(shù)的變化會(huì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性。4.2.1.3工藝驗(yàn)證：應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注 冊(cè)要求的產(chǎn)品。4.2.1.4工藝參數(shù)：指生產(chǎn)過(guò)程中可以直接控制的輸入變量或條件。

3、通常，這些參數(shù)是物理的或者化學(xué)參數(shù)（如溫度、加工時(shí)間、柱流速，柱清洗體積、試劑濃度或緩沖液的pH等）。421.5關(guān)鍵工藝參數(shù)：指一個(gè)輸入的工藝參數(shù)，應(yīng)控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成 分的質(zhì)量屬性符合其要求。421.6性能參數(shù)：應(yīng)謹(jǐn)慎的控制在狹窄范圍內(nèi)，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)。關(guān)鍵 工藝參數(shù)不會(huì)影響關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，如果超過(guò)規(guī)定范圍，其可能會(huì)影響工藝（如收率，持續(xù) 時(shí)間），但不會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量。4.2.2工藝驗(yàn)證的目的4.2.2.1有效控制關(guān)鍵操作，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。4.222驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。4.223

4、應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合注冊(cè)要求的產(chǎn)品。4.2.2.4工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品 的檢查。4.2.3工藝驗(yàn)證的生命周期4.2.4工藝驗(yàn)證分為以下三個(gè)階段：4.2.4.1 第一階段-Process design工藝設(shè)計(jì)在該階段，基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合 理的處方和工藝，然后進(jìn)行樣品試制。最后通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)工藝處 方的可靠性和重現(xiàn)性。主要驗(yàn)證內(nèi)容有：A）識(shí)別關(guān)鍵參數(shù) 關(guān)鍵參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來(lái)確定，并定義確保重現(xiàn)性操作必要的范圍，包括：確 定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、確

5、定使用的關(guān)鍵原料；確定可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的工藝變量；工藝變 量之間的相互關(guān)系：決定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各種關(guān)鍵控制參數(shù)的范圍等。需要綜合 各方面的因素，設(shè)定驗(yàn)證方案，明確關(guān)鍵的工藝步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)及工藝運(yùn)行次數(shù)。B）經(jīng)過(guò)確認(rèn)的可接受范圍是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。一旦超出，將導(dǎo)致對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量的影響?！白畈顥l件”的概念，即標(biāo)準(zhǔn)操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論 條件比較，改條件導(dǎo)致產(chǎn)品失敗的可能性最大。在確定可接受的范圍時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證至少三批，關(guān)鍵 的控制參數(shù)調(diào)節(jié)到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內(nèi)，一般包括時(shí)間、溫度、壓力、混合速 度、變

6、化比率、梯度洗脫程序等。C）工藝的耐受性是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預(yù)期的、固有的變化時(shí)生產(chǎn)出同一結(jié)果的能力，應(yīng)根據(jù)具體的工 藝過(guò)程來(lái)確定需要考察的因素。D）中試批工藝驗(yàn)證：確認(rèn)可接受的工藝限度，主要內(nèi)容有1）完成設(shè)備的IQ、OQ。2）明確使用物料的來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3 ）對(duì)人員的培訓(xùn)。4 ）對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。5）確定檢驗(yàn)用的方法。中試工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成處方篩 選和確認(rèn)工藝路線后進(jìn)行 35個(gè)試制批次供臨床申報(bào)，連續(xù)成功批次不得少于三批。應(yīng)有不少于 3個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果作為中試批工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持。4.242 第二階段-Process Q

7、ualification，工藝確認(rèn) /驗(yàn)證在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)并注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗(yàn)證，證明其能夠 進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗(yàn)證的結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，可以采用前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證。在 本階段的驗(yàn)證必須符合 GMP的程序，且在商業(yè)化銷售前必須成功完成。工藝驗(yàn)證包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。A）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：主要指具體的單元操作工藝（例如：層析上樣量驗(yàn)證、培養(yǎng)基無(wú)菌灌裝驗(yàn)證、過(guò)濾效果的驗(yàn)證、清潔滅菌效果的驗(yàn)證、包裝容器的密封性等）。B）產(chǎn)品工藝驗(yàn)證：主要是指在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法等 驗(yàn)證完成和工藝確認(rèn)都完成的基礎(chǔ)上，對(duì)工藝整體、參

8、數(shù)確認(rèn)的過(guò)程，至少連續(xù)三批。通常在產(chǎn) 品工藝驗(yàn)證之前就完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。C）產(chǎn)品工藝驗(yàn)證實(shí)施前提：1）制定工藝規(guī)程草案。（包括工藝步驟及工藝參數(shù)的確定，對(duì)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，建立關(guān)鍵工藝 參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）2）經(jīng)批準(zhǔn)的批生產(chǎn)記錄，該記錄應(yīng)附有專門、詳細(xì)的生產(chǎn)指導(dǎo)和細(xì)則。3）標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認(rèn)。4）廠房、公用系統(tǒng)的確認(rèn)。5）設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)。6）可能影響工藝驗(yàn)證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過(guò)濾、滅菌）都須事先經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證。7）計(jì)量器具校驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)（確保校驗(yàn)結(jié)果合格）。8）確認(rèn)所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9）確定取樣計(jì)劃（包括：取樣時(shí)間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。10）確認(rèn)檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)

9、證。11）原輔料、包裝材料從合格供應(yīng)商處購(gòu)入，并經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)合格。12）確認(rèn)參加的人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，且考核合格。D）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證主要內(nèi)容，但不僅限于：1）起始物料應(yīng)對(duì)一般，起始物料如果具備下列特點(diǎn)則被認(rèn)為是關(guān)鍵起始物料：起始物料的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn) 生不良影響；起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性，（例如：緩釋制劑中影響藥物釋放的材料）；產(chǎn)品配方中的所有起始物料進(jìn)行評(píng)估，以決定其關(guān)鍵性。應(yīng)盡可能在工藝驗(yàn)證的不同批次中使用 不同批的關(guān)鍵起始物料。2）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定決定一個(gè)屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量主要有4個(gè)因素（不僅限于）：某一屬性直接影響藥品的安全性、有效性、均一性，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

10、法律法規(guī)明確規(guī)定檢測(cè)的質(zhì)量屬性。即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對(duì)藥學(xué)的普遍認(rèn)識(shí)，其屬性影響藥品的質(zhì)量。某一質(zhì)量屬性測(cè)量的不確定性。根據(jù)其4個(gè)因素評(píng)估出重要的質(zhì)量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effectsan alysis, FMEA） 或其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定其產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。3）關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要先對(duì)工藝過(guò)程分步，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性明確關(guān)鍵工藝步驟。關(guān)鍵工藝步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長(zhǎng)儲(chǔ)存期的

11、步驟。決定一個(gè)參數(shù)是否為關(guān)鍵參數(shù)主要有3個(gè)因素（不僅限于）：工藝參數(shù)本身范圍是否夠?qū)?。工藝參?shù)控制的能力。工藝參數(shù)測(cè)量的不準(zhǔn)確性。根據(jù)其3個(gè)因素評(píng)估出關(guān)鍵參數(shù)，再采用失效模式影響分析（ Failure mode effects analysis,FMEA）或其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和性能參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA ）則需要進(jìn)行擴(kuò)大的取樣和監(jiān)測(cè)。性能參數(shù)在評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，也應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案中進(jìn)行確認(rèn)；非關(guān)鍵的工藝參數(shù)則僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。4）中間產(chǎn)品控制在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。5）成品質(zhì)

12、量檢測(cè) 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有的檢測(cè)項(xiàng)目都需要在驗(yàn)證過(guò)程中進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)或產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)。6）穩(wěn)定性研究所有驗(yàn)證的批次都應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范 圍。7）取樣計(jì)劃工藝驗(yàn)證過(guò)程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計(jì)劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時(shí)間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝驗(yàn)證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴(yán)格的取樣計(jì)劃。8）設(shè)備在驗(yàn)證開(kāi)始之前應(yīng)確定工藝過(guò)程中所有涉及到的設(shè)備，以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗(yàn)證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的參數(shù)設(shè)定條件。9）接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證項(xiàng)目在日常生產(chǎn)工藝過(guò)程中有控制及標(biāo)準(zhǔn)，以

13、此標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)；如日常無(wú)控制及標(biāo)準(zhǔn)，也無(wú)充分依據(jù)確定時(shí)，先進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。10）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)：t檢驗(yàn)、CV等；統(tǒng)計(jì)分析：控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析、過(guò)程能力指數(shù)（CPK）等。4.243 第三階段-Continued Process Verification（持續(xù)工藝核查）該階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（驗(yàn)證的狀態(tài)），可以采用再驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證。因此，可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進(jìn)。驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：A ）預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）B）校驗(yàn)（設(shè)備）C）變更控制（質(zhì)量保證）D）生產(chǎn)過(guò)程控制（物料采購(gòu)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制） 巳年度產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）

14、F）糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）G）再驗(yàn)證管理425再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生以下情況時(shí)需要進(jìn)行再驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容同工藝確認(rèn)階段。A ）變更控制：工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、儀器/設(shè)備或原輔包材的變更根據(jù)變更控制程序確定的再驗(yàn)證范圍進(jìn)行再驗(yàn)證。4.2.5.1產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢(shì)。425.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)分析中發(fā)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量的安全性和有效性存在隱患的風(fēng)險(xiǎn)因素而采取的再 驗(yàn)證。425.3周期性再驗(yàn)證：如滅菌工藝（設(shè)備滅菌、無(wú)菌工藝等）必須進(jìn)行周期性再驗(yàn)證，在產(chǎn)品生 產(chǎn)工藝未發(fā)生重大變更時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行定期的再驗(yàn)證。一般每年結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧進(jìn)行評(píng)價(jià)分析， 每三年應(yīng)至少進(jìn)行一次同步

15、驗(yàn)證。425.4發(fā)生其他可能導(dǎo)致驗(yàn)證狀態(tài)漂移的情況時(shí)。4.2.6回顧性驗(yàn)證當(dāng)生產(chǎn)工藝無(wú)再驗(yàn)證發(fā)生的條件時(shí)，可以采取回顧性驗(yàn)證對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，必須滿足下列條件：4.2.6.1工藝回顧性驗(yàn)證基于對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧，數(shù)據(jù)來(lái)源包括但不限于批生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)記錄;工藝控制結(jié)果；維修記錄；人員變更記錄；工藝能力、成品數(shù)據(jù)，包括趨勢(shì)分析和儲(chǔ)存穩(wěn)定性結(jié) 果。4.262質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)已經(jīng)確定。4.2.6.3生產(chǎn)工藝很好地建立并且長(zhǎng)期使用。除了因?yàn)椴僮髡咤e(cuò)誤或無(wú)關(guān)于設(shè)備使用性的設(shè)備故障導(dǎo)致的失敗，沒(méi)有重大的工藝/產(chǎn)品失敗。4.2.6.4生產(chǎn)期間藥品處方、設(shè)備、操作規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有重大變更。4.2.6

16、.5至少1030連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間產(chǎn)品（關(guān)鍵工藝步驟）的數(shù)據(jù)可用于評(píng)估。4.266回顧驗(yàn)證應(yīng)選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)據(jù) 顯示工藝的連續(xù)性。4.2.6.7適當(dāng)工藝過(guò)程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立且檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)批批連續(xù)。4.2.7驗(yàn)證方案427.1工藝驗(yàn)證應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：A ）驗(yàn)證目的，簡(jiǎn)要說(shuō)明驗(yàn)證產(chǎn)品信息，如處方、批量、批號(hào)、工藝規(guī)程文件號(hào)、生產(chǎn)歷史等。B）工藝流程圖，依據(jù)工藝規(guī)程繪制簡(jiǎn)要工藝流程圖，為制定驗(yàn)證內(nèi)容提供依據(jù)。C）根據(jù)研發(fā)報(bào)告或注冊(cè)資料確定的藥品的處方，使用的物料及其代碼。使用的原料、輔料、包裝 材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。D ）參與

17、驗(yàn)證的設(shè)備、設(shè)施、儀器列表，以及是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)。巳 在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析中確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)的目標(biāo)值和操作范圍及其各自的過(guò)程控 制檢驗(yàn)，特定的驗(yàn)證檢驗(yàn)和放行檢驗(yàn)須分別列出。F）工藝驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。G） 詳細(xì)的取樣計(jì)劃（包括：取樣時(shí)間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。H ）中間產(chǎn)品、成品使用的檢驗(yàn)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。I）設(shè)備和藥品源于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析的特定接受標(biāo)準(zhǔn)、一般生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)或其他特定要求。J） 任何需要的輔助研究如中間產(chǎn)品存放時(shí)間、容器蓋完整驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證等，或標(biāo)明參考的文件。K）工藝控制項(xiàng)目及工藝參數(shù)。L）技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)分析的內(nèi)容。4.2.8工藝驗(yàn)證報(bào)告：4.2.8.1工藝驗(yàn)證報(bào)告記錄了完成的驗(yàn)證活動(dòng)，包括所有發(fā)現(xiàn)和結(jié)論特別是驗(yàn)證的狀態(tài)的確定。除滿足一般驗(yàn)證報(bào)告的要求外，至少包括以下內(nèi)容：A）驗(yàn)證實(shí)施的依據(jù)及實(shí)施過(guò)程執(zhí)行情況。包括驗(yàn)證的批次、批量、驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證產(chǎn)品批號(hào)等B）使用原輔料及直接接觸藥品