仿制品RTD—— 穩(wěn)定 純實(shí)立v2

1、穩(wěn)定 純實(shí)立原研的力量主講人：時間：為什么有些藥物常溫下儲存也會變質(zhì)？藥品變質(zhì)是偶然的嗎？ 在夏季、潮濕藥房貯存情況下的 產(chǎn)品出現(xiàn)變色引發(fā)藥物儲存和用藥安全的廣泛討論“相對來說，采用鋁塑泡罩等獨(dú)立包裝的藥品比瓶裝藥，在防潮、避光、隔離空氣等方面更具有優(yōu)勢，有利于增加藥物的穩(wěn)定性” “即使是同樣化學(xué)成分的藥物，由于制作工藝不同，藥品的療效和穩(wěn)定性也可能不一樣，也會有不同的儲存要求” 1832年俄國科學(xué)家烏勒(F.Whler)首次發(fā)現(xiàn)固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象；(同質(zhì)異晶) 國際上從1980s 年開始采取“藥用晶型”專利保護(hù)和產(chǎn)品質(zhì)量控制 ; (結(jié)構(gòu)專利，晶型專利) 我國此項(xiàng)研究起步晚，與國外差距明

2、顯。目前中國藥典僅對2個藥品（甲苯咪唑，棕櫚氯霉素）規(guī)定晶型檢查追本溯源：晶型藥物 (polymorphic drugs) 阿司匹林二種晶型：晶型比型溶出速率快50%,等量口服血藥濃度高70% 利福定四種晶型：晶型、晶型為有效晶型，晶型和晶型為無效晶型尼群地平四種晶型：晶型為優(yōu)勢晶型，生物利用度高且穩(wěn)定，國產(chǎn)品為未進(jìn)行晶型控制的混合物，以晶型為主。優(yōu)勢藥物晶型舉例1997年上市之初為晶型I 2001年2002年申請晶型II專利晶型II與晶型I等效晶型II比晶型I更穩(wěn)定波立維及晶型的故事1. INN: International Non-proprietary Name，國際非專利名稱3D結(jié)構(gòu)賽

3、諾菲公司篩選并確定氯吡格雷的兩個多晶型結(jié)構(gòu)：晶型 I & 晶型 II 晶型 I 單斜晶型立體構(gòu)象 理化穩(wěn)定性更高的結(jié)構(gòu)理化穩(wěn)定性較差=90=90 晶型 II 正交晶型立體構(gòu)象硫酸氫氯吡格雷INN1 & 多晶型 Form IForm II氯吡格雷晶型II具有最佳的熱力學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)專利號：ZL99807458.6 晶型 II 理化穩(wěn)定性高，活性成分S-旋光異構(gòu)體不易轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)R-旋光異構(gòu)體氯吡格雷晶型的轉(zhuǎn)化過程氯吡格雷不同晶型的比較晶型 II型 I型晶型不同帶來的不同熱力學(xué)特性穩(wěn)定 不穩(wěn)定吸濕性 非吸濕性 吸濕生產(chǎn)過程 固定裝料 按含水量裝料貯存穩(wěn)定性 好差貯存條件 無特別要求遮光

4、、密閉，干燥處保存某國產(chǎn)氯吡格雷說明書波立維穩(wěn)定晶型帶來零儲存優(yōu)勢保障藥品安全有效！波立維說明書如何應(yīng)對藥物“隱性”變質(zhì)帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險？ R-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性 人體耐受性差 是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測范圍應(yīng)該是:在原料生產(chǎn)階段，含量不得高于1.0%在藥品出廠前檢測，含量不得超過1.0% 在達(dá)到藥品的有效期檢測，含量不得超過1.5% NOOClSHChiralSOHOHOO 晶型晶型I : 不穩(wěn)定，活性S型易轉(zhuǎn)化為R型(失活) 晶型晶型II : 穩(wěn)定，活性S型不易轉(zhuǎn)化為R型氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 動物試驗(yàn)結(jié)果表明：R-旋光異構(gòu)體含量在體內(nèi)的升高

5、，可導(dǎo)致皮疹、驚厥等不良反應(yīng) 早期的動物研究結(jié)果表明：波立維進(jìn)入體內(nèi)后R-旋光異構(gòu)體的手性反轉(zhuǎn)比例極低，絕大多數(shù)以S-旋光異構(gòu)體在體內(nèi)代謝起效，從而避免了不良反應(yīng)的發(fā)生Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體 2003年, 比利時魯汶大學(xué)的科研人員檢測了市場現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維 相比較18個copies, 5個國家印度, 中國, 阿根廷,烏拉圭 ,多米尼加共和國 不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測定魯汶大學(xué)研究結(jié)果檢測方法說明每

6、個樣本都在室溫40C、相對濕度75%條件下包裝待檢，包裝即刻后分兩個時間點(diǎn)分別測所有樣本的純度和雜質(zhì)含量： Time 0 : 包裝完成即刻 Time 3m： 初始包裝后在上述規(guī)定的溫度、濕度條件下存放3個月 含量測定9個仿制品低于允許范圍95105含量95%印度中國50% of the samples did not comply with the 95105% limits for content國產(chǎn)某仿制品(No16)雜質(zhì)含量高出波立維近5倍 美國藥典（USP 第24版): 30 分鐘溶出達(dá)75% (Q75%) 結(jié)果3批原研 9496% 樣本 : 2個樣品不符合規(guī)定 No. 3 : 僅 5

7、1.3% No. 13 : 60.9%When the other time points were also taken into account, several copies showed different, much faster or non homogeneous溶出度比較波立維與國產(chǎn)氯吡格雷相比，不良反應(yīng)更少，安全性更佳11. 王禹 等. 中國急救醫(yī)學(xué)，2006，26(7)：512-514. 召回八個批次聲稱含“氯吡格雷”的印度仿制藥 CHMP鑒于對這些生產(chǎn)廠GMP資質(zhì)的考察，出于對上述仿制藥質(zhì)量的擔(dān)憂，歐洲藥政局發(fā)布召回通知 這些被召回的氯吡格雷仿制品化合物結(jié)構(gòu)為“苯磺酸氯吡

8、格雷”，由同一家印度廠生產(chǎn)（Glochem Industries Ltd ）2010年3月25號歐洲藥政局(EMA)發(fā)布公告生物等效=臨床等效？美國家庭醫(yī)師學(xué)會公告美國家庭醫(yī)師學(xué)會 謹(jǐn)慎對待各種仿制藥！AFFP根據(jù)美國藥物使用委員會歷時二年時間對仿制藥品的研究結(jié)論在1998年年會上公布了“針對仿制藥品的白皮書”，白皮書詳細(xì)闡述了有關(guān)藥物替換性的問題，并強(qiáng)調(diào)隨意改換藥物的危險性。在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認(rèn)為不具有生物等

9、效性。仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成分的分子結(jié)構(gòu)，而原研發(fā)藥中其他成份的添加于仿制藥不同，因此兩者有療效差異。如何看待氯吡格雷晶型I與晶型II的“生物等效性”藥物濃度-時間過程等效不同于抗血小板活性等效新產(chǎn)品的生物等效不說明貯存期全程生物等效療效的生物等效不代表安全性也生物等效臨床等效需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證仿制藥與原研藥具有生物等效，但是由于藥物原料、化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面的差異，在機(jī)體內(nèi)的消化、吸收、代謝、排泄等過程就不可能完全一致，因此臨床療效上可能存在差異。1生物等效研究結(jié)果僅限于少數(shù)健康志愿受試人群。生物等效研究結(jié)果和真實(shí)世界療效及安全性是否等同需要大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證。21.張程亮，杜

10、光國外對原研藥和仿制藥的臨床治療等同性評價研究進(jìn)展J藥品評價，2010，07(20)：3-272.Carter BL. Equivalence of generic and brand-name drugs for cardiovascular disease J. JAMA. 2009; 301(16): 1654; author reply 5-6.波立維千萬患者驗(yàn)證，用信賴之選，與放心相伴12年安全有效的臨床使用經(jīng)驗(yàn)全球1.2億患者接受治療中國 80000患者臨床研究證據(jù)中國 450萬患者治療經(jīng)驗(yàn)75mg氯吡格雷是動脈粥樣硬化血栓形成的適宜治療劑量N=20N=20N=21N=30N=21

11、N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 9