類風濕性關炎ppt課件

1、類風濕關節(jié)炎診斷及治療進展類風濕關節(jié)炎診斷及治療進展l類風濕關節(jié)炎是一種慢性炎性關節(jié)疾病l臨床表現(xiàn)為多關節(jié)炎，全身關節(jié)均可受累，但主要累及手足小關節(jié)l關節(jié)外表現(xiàn)有類風濕結(jié)節(jié)、血管炎、心肺腎等臟器損傷l主要的病理變化為關節(jié)滑膜的慢性炎癥，血管翳構(gòu)成，軟骨和軟骨下骨破壞，最終呵斥關節(jié)畸形和強直，功能喪失。l所以說類風濕關節(jié)炎也是一種致殘性疾病。類風濕關節(jié)炎的概念類風濕關節(jié)炎的概念類風濕關節(jié)炎疾病進展類風濕關節(jié)炎疾病進展近斷指間關節(jié)梭形變，關節(jié)壓痛，活動受限。第二、第三指關節(jié)最常受累近斷指間關節(jié)梭形變，關節(jié)壓痛，活動受限。第二、第三指關節(jié)最常受累類風濕關節(jié)炎：尺側(cè)偏斜，掌指關節(jié)半脫位，肌肉萎縮。雙手

2、可見類風濕結(jié)節(jié)類風濕關節(jié)炎：尺側(cè)偏斜，掌指關節(jié)半脫位，肌肉萎縮。雙手可見類風濕結(jié)節(jié)類風濕關節(jié)炎：因伸指腱斷裂，第四、五指不能伸直類風濕關節(jié)炎：因伸指腱斷裂，第四、五指不能伸直由于跖趾關節(jié)半脫位，導致跖骨頭突出。留意有胼胝構(gòu)成和錘狀指由于跖趾關節(jié)半脫位，導致跖骨頭突出。留意有胼胝構(gòu)成和錘狀指類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)中指顯示萎縮和壞疽，第四、第五指斷亦有輕度類似改動中指顯示萎縮和壞疽，第四、第五指斷亦有輕度類似改動l典型的類風濕關節(jié)炎診斷并不困難l但早期臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性的診斷方法，給疾病早期診斷及治療帶來一定困難l已證明RA患者關節(jié)病變以第一年內(nèi)開展最快，發(fā)病2年即可出現(xiàn)

3、不可逆的骨關節(jié)破壞l但如能早期運用改動病情藥物可控制疾病的進展lRA的治療關鍵在于早期診斷早期治療，才干減少關節(jié)破壞的能夠性，降低致殘率l我們所面臨的問題是如何早期診斷？診斷觀念上的改動診斷觀念上的改動 對目前所用RA診斷規(guī)范的評價目前國內(nèi)外均用美國風濕病學會ARA1987年RA分類規(guī)范，對RA進展診斷腕、掌指或近端指間關節(jié)中至少有一個關節(jié)腫脹腕、掌指或近端指間關節(jié)中至少有一個關節(jié)腫脹 ( (病程病程6 6周周) ) 3.3.手關節(jié)手關節(jié)的關節(jié)炎的關節(jié)炎 醫(yī)生察看到至少醫(yī)生察看到至少3 3個以上關節(jié)部位有個以上關節(jié)部位有1414個能夠累個能夠累及的部位：左側(cè)或右側(cè)的近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、及的

4、部位：左側(cè)或右側(cè)的近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕、肘、膝、踝及跖趾關節(jié)同時有軟組織腫脹或腕、肘、膝、踝及跖趾關節(jié)同時有軟組織腫脹或積液病程積液病程6 6周周) ) 2.2.至少至少3 3個個以上關節(jié)以上關節(jié)部位的關部位的關節(jié)炎節(jié)炎 關節(jié)及其周圍的生硬感在獲得最大改善前至少繼續(xù)關節(jié)及其周圍的生硬感在獲得最大改善前至少繼續(xù)1 1小時小時.(.(病程病程6 6周周) ) 1.1.晨僵晨僵 注注 釋釋 定定 義義 對目前所用診斷RA規(guī)范的評價注注 釋釋 定定 義義在手和腕的后前位相上有典型的類風濕關節(jié)炎在手和腕的后前位相上有典型的類風濕關節(jié)炎放射學改動：必需包括骨質(zhì)侵蝕或受累關節(jié)及放射學改動：必需包括骨質(zhì)

5、侵蝕或受累關節(jié)及其臨近部位有明確的骨質(zhì)疏松其臨近部位有明確的骨質(zhì)疏松7.7.放射學改放射學改動動 任何方法證明血清類風濕因子含量異常，而所任何方法證明血清類風濕因子含量異常，而所用方法在正常人群中的陽性率小于用方法在正常人群中的陽性率小于5 56.6.類風濕因類風濕因子陽性子陽性 醫(yī)生察看到在骨突部位，伸肌外表或關節(jié)周圍醫(yī)生察看到在骨突部位，伸肌外表或關節(jié)周圍有皮下結(jié)節(jié)有皮下結(jié)節(jié)5.5.類風濕結(jié)類風濕結(jié)節(jié)節(jié) 身體兩側(cè)一樣關節(jié)同時受累身體兩側(cè)一樣關節(jié)同時受累( (雙側(cè)近端指間關雙側(cè)近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)及跖趾關節(jié)受累時，不一定絕對節(jié)、掌指關節(jié)及跖趾關節(jié)受累時，不一定絕對對稱對稱( (病程病程6

6、6周周) ) 4.4.對稱性關對稱性關節(jié)炎節(jié)炎 對目前所用RA診斷規(guī)范的評價以上規(guī)范主要依賴于臨床表現(xiàn)、X線檢查和 RF檢測實踐上早期臨床表現(xiàn)能夠不典型X相的典型改動經(jīng)常在關節(jié)軟骨破壞到一定程度才出現(xiàn)，符合此規(guī)范時病人常已出現(xiàn)骨關節(jié)破壞加之RF缺乏特異性所以說此規(guī)范并不適于對早期的、不典型的RA進展診斷 RA早期診斷的研討l近年來，國際上許多風濕病學家努力于RA的早期診斷的研討l包括 - 對關節(jié)炎危險要素的評價l - 實驗室目的抗體的檢測l - 影象學檢查X線、 MRI 、 CT 、B 超l RA早期診斷的研討Henk Visser等對關節(jié)炎病人進展 2 年的隨訪研討，建立了一種臨床預測方式，

7、它由7項目的組成初診時晨僵 1小時病程 12 周 3個關節(jié)炎跖指關節(jié)雙側(cè)壓痛RF+抗CCP 抗體+手或足出現(xiàn)侵蝕性破壞 RA早期診斷的研討l在首診時區(qū)別 3 種類型的關節(jié)炎結(jié)局：l -自限性關節(jié)炎l - 繼續(xù)性非侵蝕性關節(jié)炎l - 繼續(xù)性侵蝕性關節(jié)炎l結(jié)果發(fā)現(xiàn)：l - 病程 和 抗CCP抗體+ 與繼續(xù)性關節(jié)炎有強相關性l - 抗CCP抗體+ 和 跖指關節(jié)雙側(cè)壓痛與侵蝕性繼續(xù) l 性關節(jié)炎有強相關性l對繼續(xù)性關節(jié)炎應及時運用DMARDs治療l RA早期診斷的研討歐洲一些國家建立了早期RA門診，他們以為早期 RA開展成繼續(xù)性 RA 的危險要素有：病程大于12周RF+Dw4/Dw14基因型ESR快總

8、之注重早期臨床表現(xiàn) RA早期診斷的研討 實驗室目的方面RF新近提出了對RA診斷具有高特異性的瓜氨酸相關本身抗體系統(tǒng)包括APF、AKA、AFA、抗CCP抗體，并以為抗 Sa抗體亦屬于此系統(tǒng)這些抗體對早期RA診斷具有較好的特異性現(xiàn)引見如下： RA早期診斷的研討 AKA - 抗角蛋白抗體antikeratin antibodies)是一種不同于RF的IgG型抗體，可以在RA出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前檢測到發(fā)現(xiàn)AKA與RA的病情嚴重程度相關通常AKA以Wistar大鼠的食管中段為底物用間接熒光法檢測以角質(zhì)層板層狀/線狀堆積的熒光為陽性AKA對RA的診斷特異性為90%，敏感性分別為36% RA早期診斷的研討 AKA

9、 - 抗角質(zhì)蛋白抗體 RA早期診斷的研討 APF - 抗核周因子(antiperinuclear factor)1964年Nienhucis等以頰黏膜細胞作底物測ANA時，發(fā)如今核周圍有大小不等的圓形顆粒，稱為APFAPF定位于人頰黏膜上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)的透明角質(zhì)顆粒以頰黏膜細胞作底物，用間接熒光法檢測5%以上的細胞中出現(xiàn)典型的核周均質(zhì)圓型熒光顆粒為陽性APF 可在早期RA患者的血清和關節(jié)液中測出APF對RA的診斷特異性為90.2%，敏感性分別為52.5% RA早期診斷的研討 APF - 抗核周因子(antiperinuclear factor) RA早期診斷的研討l由于AKA 和APF的抗原的特

10、殊性大鼠食道中段角質(zhì)層和人頰黏膜上皮細胞l以及檢測手段IIF不易規(guī)范化l使它們的常規(guī)化有一定難度 RA早期診斷的研討 AFA -抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(antifilaggrin antibodies)近來發(fā)現(xiàn)AKA 與APF的真正靶抗原是filaggrinFilaggrin是哺乳動物表皮細胞分化終末階段產(chǎn)生的一種陽性離子蛋白，極易溶于水，在細胞內(nèi)可使角質(zhì)蛋白微絲聚集成束，故被稱為微絲聚角蛋白(filaggrin)現(xiàn)已可用基因技術提取或合成Filaggrin，并進展免疫印跡及酶聯(lián)免疫吸附法檢測AFA已證明AFA對RA診斷的敏感性為36%，特異性為94%，可視為RA的血清學標志抗體。 RA早期診

11、斷的研討 AFA、 AKA 及APF三者的關系AFA、AKA 及APF三者的靶抗原雖然都是filaggrin但三者檢查結(jié)果并不完全重疊AFA與AKA重疊率為70%AFA 與APF重疊率為84%推測RA病人血清中存在抗Filaggrin不同抗原決議簇的一簇抗體所以目前AFA檢測并不能完全取代熒光法檢測AKA 和APF。 RA早期診斷的研討 抗CCP抗體- 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體在研討Filaggrin的同時發(fā)現(xiàn)瓜氨酸是AFA識別Filaggrin表位的組成成分由此開場建立了以人工合成CCP為抗原的ELISA檢測方法用于RA患者血清抗CCP抗體的檢測，具有很高的特異性和敏感性協(xié)和醫(yī)院曾小峰報道，294例

12、RA病人中，抗CCP抗體對RA的敏感性為47%和特異性為97%抗CCP抗體是目前所知最有希望廣泛運用于RA早期診斷的一個本身抗體 RA早期診斷的研討 抗CCP抗體- 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 CCP肽鏈合成：根據(jù)filaggrin的一級構(gòu)造，計算氨基酸的氨基酸親水性值、水處置指數(shù)以及高級構(gòu)造出現(xiàn)頻率，推算出最能夠具有抗原性的位點，從而得到合成肽的序列，經(jīng)加工修飾后成為目的肽鏈。合成肽采用Fmoc化學法合成。 選定的氨基酸序列：SHQESTXGRSRGRSGRSGS (19 肽) 合成的CCP肽鏈序列：HQ CHQESTXGR SRGRCGRSGS21 肽 X代表瓜氨酸，橫線代表二硫鍵，字母為氨基酸的單

13、字母記號 ss RA早期診斷的研討 抗Sa抗體 - 1994年Despres 等人從RA患者 Savoie的血清中初次發(fā)現(xiàn)了一種新的抗體Sa抗體其相應的抗原稱為Sa抗原從人胎盤提取Sa抗原，用免疫印跡或ELISA發(fā)進展抗Sa抗體的檢測抗Sa抗體對RA的敏感性為43%，特異性為98%由于該抗體在RA的早期可以測出，且其滴度隨疾病活動性消長。因此，可作為早期診斷和監(jiān)測RA活動的目的 RA早期診斷的研討l協(xié)和醫(yī)院李鴻斌等報道，AKA、APF、AFA及Sa 4種抗體中任何兩種抗體同時陽性，對RA診斷的特異性和敏感性均比其中一種抗體陽性診斷的特異性和敏感性高l而當3種或3種以上抗體同時陽性，那么診斷RA

14、的特異性接近100%l且提示著病情較重和骨質(zhì)破壞l以此將上述4中抗體結(jié)合成為一個RA早期診斷的抗體譜l各抗體結(jié)合起來相互印證、互補、協(xié)同，以彌補各自敏感性缺乏以及RF特異性不高的缺陷l從而提高臨床對早期RA診斷程度 RA早期診斷的研討 影象學檢查影象學是評價RA構(gòu)造損壞的重要方法 X線、 MRI 及B超影象學上顯示關節(jié)侵蝕改動時，常為永久性改動MRI 及 B 超可用來察看永久改動前的滑膜炎構(gòu)造性改動繼發(fā)于滑膜炎對早期骨侵蝕的發(fā)現(xiàn) MRI 比普通 X 線敏感MRI因價錢昂貴很難普及第期：各關節(jié)端骨質(zhì)疏松第第期：近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)間隙變窄，左食指掌指關節(jié)有可疑侵蝕樣改動期：近端指間關節(jié)、掌指關

15、節(jié)間隙變窄，左食指掌指關節(jié)有可疑侵蝕樣改動第第期：掌指關節(jié)端出現(xiàn)穿鑿樣破壞，以右食指掌指關節(jié)最為明顯期：掌指關節(jié)端出現(xiàn)穿鑿樣破壞，以右食指掌指關節(jié)最為明顯第第期：部分指關節(jié)骨性強直，以右中指及左食指原端指關節(jié)為著，右腕諸骨有交融期：部分指關節(jié)骨性強直，以右中指及左食指原端指關節(jié)為著，右腕諸骨有交融 RA治療進展的研討l類風濕關節(jié)炎RA是一種常見的慢性炎性關節(jié)疾病，致殘率很高l目前尚無根治方法l因此 RA 的治療不斷是人們研討的熱點l隨著對RA發(fā)病機制、臨床預后的深化研討，二十世紀末提出了治療RA的新戰(zhàn)略，使許多患者病情得到緩解l還有生物治療以及正在探求中的基因治療、干細胞移植等l總之RA 的治

16、療正在不斷開展、不斷改善。 RA治療的新戰(zhàn)略 早期判別能否為進展性或侵襲性RARA有不同亞型，預后轉(zhuǎn)歸不同，治療也應有所不同所謂的“良性RA ，即發(fā)作一次以后緩解至少一年或不再發(fā)對這類患者用簡單副作用少的藥物，病情得到了控制，又防止了更多的藥物副反響所謂“侵襲性RA，即預后差，病情難以緩解或反復發(fā)作，1-2年內(nèi)可出現(xiàn)關節(jié)軟骨和骨的破壞對這類RA 患者必需給予積極有效的治療，使病情盡早緩解，減少或防止關節(jié)軟骨和骨的破壞問題是在病情早期如何區(qū)分這些亞型，或者說如何區(qū)分“良性和“侵襲性RA患者。 RA治療的新戰(zhàn)略 經(jīng)過以下目的，可以對RA的預后進展初步判別性別：普通以為男性比女性預后好年齡：有所謂起

17、病于年青女性者預后不佳起病時受累關節(jié)數(shù)或以后積累涉及關節(jié)數(shù)20者預后 差隱襲起病者預后差起病時四肢近端大關節(jié)(肩、肘、腕及膝)和第一、二掌指關節(jié)受累者預后差 RA治療的新戰(zhàn)略 經(jīng)過以下目的，可以對RA的預后進展初步判別伴有皮下結(jié)節(jié)、血管炎、血小板增多、貧血及心肺改動等關節(jié)外表現(xiàn)者預后差伴有高滴度類風濕因子、HLADR4陽性、CRP明顯升高者預后差早期激素治療病癥不能獲得完全緩解，并不能以強地松10mg/日維持者預后差。 RA治療的新戰(zhàn)略 早期治療早期積極治療屬于治療觀念的改動近年來的研討發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜炎在最初1-2 年內(nèi)進展很快，50% 的關節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案1

18、-2 年時間過去了，很多病人曾經(jīng)出現(xiàn)了關節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最正確治療時機所以早期有效的治療非常重要，一旦判別該 RA 患者屬“侵襲性病例，立刻加用二三線改動病情藥，甚至結(jié)合用藥 RA治療的新戰(zhàn)略 傳統(tǒng)金字塔治療方案即先選用一線藥，如芬必得、扶他林、莫比可、萬絡、西樂葆等非甾體抗炎藥，治療一段時間，無效或效果不稱心加用二線藥，如金制劑、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，又治療一段時間，效果還不稱心再加用三線藥物細胞毒藥，如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、環(huán)孢A、來氟米特等 RA治療的新戰(zhàn)略 免疫治療或其他實驗治療上腺腎皮質(zhì)激素三線細胞毒藥物MTX等二線藥物DMARDs如金雷公藤等 一線藥物非甾體消

19、炎止痛藥根底治療 病情教育、物理治療、休憩等 外科手術及康復治療關節(jié)腔內(nèi)注射治療 RA治療的新戰(zhàn)略 結(jié)合用藥結(jié)合治療的想象是取不同藥物的藥理作用或作用部位以添加療效，或分別用量小以減少副作用。假設單用一線抗炎藥，優(yōu)點是起效快，但只能緩解病癥，不能改善病情如單用一種二、三線藥，雖能使部分病人病情緩解，但需服藥后2-3個月才起效，病人難以耐受另外對一些難治性RA單用一種藥病情不能控制。所以對“侵襲型或預后不很好的或難治性RA患者，應盡早思索結(jié)合2 種或2種以上一線、二三線藥甚至其他藥物 RA治療的新戰(zhàn)略 結(jié)合用藥經(jīng)結(jié)合治療，使病情盡快被誘導緩解以后逐漸將用藥減少最后用一種副作用少耐受性好的藥物維持

20、治療即所謂“下臺階或“倒金字塔治療方案。 RA治療的新戰(zhàn)略 1 2 3 4 5 6 7 月 糖皮質(zhì)激素+ 非甾體抗炎藥+ 甲氨蝶呤+ 柳氮磺胺吡啶“下臺階治療方案下臺階治療方案非甾體抗炎藥+ 甲氨蝶呤+ 柳氮磺胺吡啶MTX或SASP或AZA或LF RA治療的新戰(zhàn)略 目前公認的最正確結(jié)合方案依次有非甾體+MTX+柳氮磺胺吡啶非甾體+MTX+抗瘧藥非甾體+MTX+青霉胺非甾體+MTX+金諾芬非甾體+MTX+硫唑嘌呤非甾體+MTX+植物藥無論那一種都有MTX，假設患者對MTX不能耐受，那么可改用與其他改善病情藥物結(jié)合。 RA治療的新戰(zhàn)略 目前公認的最正確結(jié)合方案在采用上述結(jié)合方案治療3個月后病情仍不

21、緩解者可改用MTX+來氟米特或加多種改善病情藥物結(jié)合治療為防止藥物不良反響，結(jié)合治療中所選用的各種藥物均可酌情減量如MTX可選用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /日 或 來氟米特10mg/日 RA治療的新戰(zhàn)略 新藥的運用二十世紀90年代對非甾體抗炎藥(NSAIDs)的研討有了新的突破發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶有兩種同功異構(gòu)體,即COX-1和COX-2 COX-1是一種固有的“看家酶能維持腎血流量、維護胃粘膜及調(diào)理血小板凝集COX-2在正常生理形狀下不表達或小量表達，一旦遭到致炎因子刺激后，可迅速大量表達，因此稱誘導酶。 RA治療的新戰(zhàn)略 COX-1 與 COX-2傳統(tǒng)的NSAIDs非選擇性地抑制CO

22、X-1和COX-2，甚至有的NSAIDs抑制COX-1的程度大于抑制COX-2許多倍故可出現(xiàn)相應的不良反響，如惡心、嘔吐、胃潰瘍，腎灌注減少所致的尿蛋白、腎功能不全等近年來研制出選擇性抑制COX-2的NSAIDs，如美洛昔康莫比可、尼美舒利美舒寧等還有特異性抑制COX-2的NSAIDs，如塞來西布西樂葆、羅非西布萬絡新一代的NSAIDs與傳統(tǒng)NSAIDs相比，療效一樣，副作用 明顯減少 生理刺激 炎性刺激巨噬細胞/其它細胞COX-1COX-2蛋白酶其它炎性介質(zhì)PGs TXA2血小板 PGE2腎臟等 PGI2 內(nèi)皮細胞胃黏膜等內(nèi) 穩(wěn) 定 作 用 炎 癥圖四、COX-1和COX-2的作用 RA R

23、A治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略CO X-1 CO X-1 和和 CO X-2 C OX-2 的的 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu)Ku ru m b ail et a l, 1996C O X -1CO X -2親 水 的 側(cè) 袋 N -端 N-端 疏 水 通 道 52 3 位 有 結(jié) 構(gòu) 較 大 的 異 亮 氨 酸 ( is oleu c in e) 將 親 水 的 側(cè) 袋 封 閉 523 位 有 結(jié) 構(gòu) 較 小 的 纈 氨 酸 (v alin e)讓 親 水 的 側(cè) 袋 可 以 形 成 在 120 位 置 的 精 氨 酸 ( Arg in in e)C-端 活 性 片 斷 在 120 位 置 的 精 氨 酸 (A

24、rgini ne)疏 水 通 道 C-端 活 性 片 斷 RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略 COX-1 和 COX-2：前列腺素的產(chǎn)生COX-1N-端端在在120位置位置上的上的精氨酸C-端端活性活性片段片段COX-2N-端端C-端端活性活性片段片段在在120位置位置上的上的精氨酸Arachidonic AcidPGArachidonic AcidPG RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略NoCOOHONHCsNHOoooCH3消炎痛炎痛息康烯醇酸羧酸羧酸 和烯醇酸與COX-1第120位精氨酸結(jié)合 RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略傳 統(tǒng) NSAID: 無 選 擇 性 抑 制 COX-1 和C

25、OX-2COX-1N-端NSAID的 羧 基 端 與 120 位 精 氨 酸結(jié) 合C-端 活 性 片 斷NSAID氟 比 洛 芬 (flurbiprofen)的 苯 基 與 疏 水 通 道 結(jié) 合 COX-2N-端NSAID的 羧 基 端 與 120 位 精 氨 酸結(jié) 合C-端 活 性 片 斷Arachidonic AcidNSAID氟 比 洛 芬 (flurbiprofen)的 苯 基 與 疏 水 通 道 結(jié) 合傳 統(tǒng) NSAID 的 羧 基 端 與 COX-1 和 COX-2 在 120 位 的 精 氨 酸 結(jié) 合 Kurumbail et al, 1996Arachidonic Acid

26、 RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略 OoSH3COONH2SOSOOCH3NNCF3塞來昔布羅非昔布有能與COX-2親水側(cè)袋結(jié)合的基團,沒有與COX-1上120位精氨酸結(jié)合的羧基末端 RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略特特 異異 性性 COX-2 COX-2 抑抑 制制 劑劑 與與 COX-2COX-2COX-2親 水 的 側(cè) 袋 N-端 C-端 活 性 片 斷 Celecoxib 親 水 的磺 胺 基 與 側(cè) 袋 內(nèi)的 513 位 精 氨 酸 、 90位 組 氨 酸 形 成 氫 鍵Celecoxib 結(jié) 構(gòu) 中 的 苯 基 與 疏 水 的 通 道 結(jié) 合Arachidonic AcidAr

27、g 120化 學 結(jié) 構(gòu) 具 有 親 水 端 可 以 和 COX-2 親 水 的 側(cè) 袋 結(jié) 合 Kurumbail et al, 1996 RA RA治療的新戰(zhàn)略治療的新戰(zhàn)略特特 異異 性性 COX-2 COX-2 抑抑 制制 劑劑 與與 COX-1COX-1COX-1化 學 結(jié) 構(gòu) 沒 有 可 以 與 120 位 精 氨 酸 結(jié) 合 的 羧 基 C-端 活 性 片 斷化 學 結(jié) 構(gòu) 中 較 大 的 磺 胺 側(cè) 鏈 阻 礙 Celecoxib 進 入 COX-1 的 通 道 Kurumbail et al, 1996 RA治療的新戰(zhàn)略 來氟米特LEF是一種新型免疫抑制劑其作用機制是他的代謝產(chǎn)

28、物 A771726 經(jīng)過兩條途徑抑制T淋巴細胞激活和增殖經(jīng)過抑制細胞黏附和酪酸激酶的活性，而影響了細胞激活過程中的信號可逆性地競爭抑制二氫乳清酸脫清酶，從而抑制嘧啶的生物合成、DNA復制，使活化的淋巴細胞不能增殖來氟米特的特點是選擇性抑制增生過快的T淋巴細胞。 RA治療的新戰(zhàn)略 來氟米特LEF國內(nèi)外多家臨床實驗已驗證LEF治療RA療效與甲氨蝶呤MTX一樣包括關節(jié)腫痛指數(shù)及關節(jié)功能改善血沉、C反響蛋白下降，類風濕因子轉(zhuǎn)陰骨侵蝕減少而副作用明顯少于MTX對于一些難治性RA，來氟米特與MTX結(jié)合運用獲得令人稱心的療效 RA治療的新戰(zhàn)略 遠期5-10年療效的察看關于遠期療效的察看這一點非常重要但無疑添

29、加了研討的難度目前國內(nèi)外短少大樣本、隨機、雙盲遠期療效的研討風濕病醫(yī)生任重而道遠?。?治療觀念的改動 關于激素的運用 40年代類固醇皮質(zhì)激素問世初期，因它能明顯快速地緩解RA的病癥，被視為治療RA的神藥但不久就發(fā)現(xiàn)它可引起許多副作用，運用激素的熱情很快降低70-80年代許多人堅決反對用激素治療RA，理由是激素只能減輕病癥，不能緩解病情所以說激素運用中有兩個誤區(qū)：濫用和不用近來的研討提示低劑量的類固醇皮質(zhì)激素可延緩RA關節(jié)的骨質(zhì)破壞 治療觀念的改動 關于激素的運用 下階梯治療方案中提出在病情改善藥物生效之前，結(jié)合用小劑量的類固醇皮質(zhì)激素強地松10-20mg/日甚至還有人提出激素靜脈沖擊甲強龍20

30、0-500mg/日，連用3天)這種做法似激素為一種過渡用藥，盡快誘導病情緩解，只是起“橋梁作用當關節(jié)腫痛根本緩解，二、三線藥也開場起效時，激素逐 漸減量至停用同時加用鈣劑和維生素 D 治療觀念的改動 如何評價雷公藤?雷公藤是我國首創(chuàng)的一種抗風濕藥物，在我國治療RA 已有20多年的歷史因它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，故起效快，療效一定，有效率達80-90%，而且能使部分病人的RF滴度下降甚至轉(zhuǎn)陰但因其副作用，主要是它對生殖系統(tǒng)影響較大有人察看到用雷公藤治療多年后，有些RA患者仍出現(xiàn)關節(jié)畸形，因此許多人對雷公藤的運用持反對意見 治療觀念的改動 如何評價雷公藤?其實當今哪種抗風濕藥沒有副作用呢?

31、又有哪種抗風濕藥能真正使RA病變停頓開展呢？沒有, 一切的藥物與對照組比只是病變減輕或者說開展減慢所以我們對雷公藤的運用應該有一個公正的態(tài)度，只需掌握順應癥，如病例選擇在老年組或短期運用，它的副作用是可以防止的雷公藤應該是一個很好的抗風濕藥物 治療觀念的改動 四環(huán)素族藥在治療RA中的運用四環(huán)素族藥是一種較老的抗菌素用美滿霉素治療RA的報道自1990年后逐漸增多至今機制不非常清楚近來發(fā)現(xiàn)它具有抑制一氧化碳合成酶、膠原酶活性及金屬蛋白酶的作用從而可減輕炎癥和維護關節(jié)軟骨 生物治療 近年北美和歐洲先后同意幾種治療RA的生物制劑上市如腫瘤壞死因子TNF阻滯劑白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)他們

32、在治療RA 臨床療效方面令人鼓舞可以說生物制劑治療關節(jié)炎的時代曾經(jīng)到來。 生物治療 TNF生物性阻滯劑有兩種方式一是TNF- 嵌合性單克隆抗體-infliximab嵌合體中25%是鼠組織，75%是人組織有報道共約400余例RA的臨床實驗，3mg/Kg，每隔4周靜脈輸入1次，共30周，其20%ACR有效率為50-60%，而對照組為20%，50%ACR有效率為25-30%，而對照組為5%本品最值得留意的是其免疫原性，由于具有鼠蛋白成分，因此有約17%接受者出現(xiàn)抗嵌合體抗體好像時并用MTX, 抗體出現(xiàn)率極低，甚至到0，療效還可以添加 生物治療 新一代的全人組織的抗TNF- 單抗adalimumab,

33、 D2E7，這種單抗可以單獨用作皮下注射從歐洲和北美的期和期臨床實驗看其療效和平安性均較稱心另一種是可溶性TNF受體這種可溶性TNF受體與組織細胞外表TNF受體競爭性與血清中TNF結(jié)合以減少細胞損傷。 生物治療 l白細胞介素-1(IL-1)是RA病理過程中另一重要的細胞因子lIL-1比TNF 對關節(jié)的部分損傷更強，而TNF更多的是系統(tǒng)損傷l針對IL-1現(xiàn)已有的或正在實驗中的生物制劑有IL-1Ra、IL-1可溶性白細胞介素-1受體sIL-1R、IL-1單抗等l目前上市的IL-1Ra商品名Anakinra)經(jīng)臨床實驗已證明有效并且平安lAnakinra最大的優(yōu)點是它不僅可以控制關節(jié)病癥，同時還可以減低骨構(gòu)造的破壞，因此亦被引薦為治療RA的另一種新的DMARDs 新療法的開展 基因治療 基因治療是把一些能抑制類風濕關節(jié)炎免疫反響或炎癥過程的蛋白質(zhì)的基因?qū)塍w內(nèi)，而到達治療目的如IL1受體拮抗蛋白、抗TNF-單克隆抗體、IL4及IL10等本療法仍在動物實驗階段，目前只需極少數(shù)病人接受此種療法 新療法的開展 干細胞移植全球已完成了400余例運用大劑量免疫抑制劑進展免疫消除immuno-ablative然后進展本身干細胞移植來治療本身免疫病其中RA 41例，經(jīng)移植后，RA的關節(jié)痛/壓痛可以改善，RF滴度下降，最久繼續(xù)24個