臨床試驗(yàn)總結(jié)報告總結(jié)歸納的設(shè)計與撰寫

1、一、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計臨床試驗(yàn)方案由研究者或申辦者擬訂，應(yīng)符合GCP要求。研究者和申辦者均應(yīng)在已制定的臨床試驗(yàn)方案上簽名并簽署日期。臨床試驗(yàn)設(shè)計的基本原則：代表性：受試者樣本符合總體規(guī)律 ：重復(fù)：結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證：隨機(jī)：受試者隨機(jī)分配入組；對照與盲法：避免條件誤差與主觀因素。試驗(yàn)方案的格式包括： 封頁：包括題目、申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名稱與地址，擬訂日期；正文：GCP要求的23項;封底：各參與的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與主要研究者、申辦者的名稱與聯(lián)系方式；主要參考文獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計主要內(nèi)容（GCP第四章第十七條）有以下23條：（一）試驗(yàn)題目：（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該

2、試驗(yàn)有關(guān)得臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能 ；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲存條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受

3、試者依從性的措施；（H一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄和分析；（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 ；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證 ；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他

4、有關(guān)規(guī)定 ；（二十三）參考文獻(xiàn)。二、病例報告表（CRF設(shè)計規(guī)范病例報告表（case report form, CRF）是按藥物臨床試驗(yàn)方案規(guī)定所設(shè)計的一種文件，是用以記錄每例受試者在臨床試驗(yàn)過程中主要臨床資料的表格，是研究者記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要載體。每項藥物臨床試驗(yàn)開始前均應(yīng)預(yù)先按藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計CRF設(shè)計科學(xué)的CRF是保證正確、完整、及時、合法記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。CRF符合科學(xué)性”和易操作性”，并便于使用（填寫、監(jiān)查、稽查）。設(shè)計時應(yīng)考慮以下內(nèi)容：臨床試驗(yàn)流程：研究人員的填寫；數(shù)據(jù)錄入和分析： 監(jiān)查員的審核。CRF應(yīng)能收集試驗(yàn)方案要求的用于評價安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案無

5、關(guān)和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù)。凡發(fā)現(xiàn)有遺漏或多余的數(shù)據(jù)應(yīng)注明理由。為保護(hù)受試者的隱私，設(shè)計病例報告表時應(yīng)規(guī)定受試者姓名的填寫方法，不應(yīng)填寫受 試者全名，僅填寫名字的拼音首寫字母。應(yīng)有每次隨訪結(jié)束后最后審核頁上研究者簽名和簽署日期的位置。1、CRF的格式與內(nèi)容病例報告表的格式與內(nèi)容因藥物臨床試驗(yàn)類別和目標(biāo)適應(yīng)癥的不同而異，但其基本要求相似。1）封頁：標(biāo)題、受試藥通用名、研究類型 ；頁眉：臨床研究單位、研究負(fù)責(zé)人 （簽名）、填表人、填表日期、研究起止 日期、申辦單位；頁腳：注明病例報告表一式三聯(lián)或兩聯(lián)的保存單位（各頁同）。2）填表注意事項3）試驗(yàn)流程表4）受試者一般資料含受試者聯(lián)系方式5）受試者入選標(biāo)準(zhǔn)

6、是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)及不符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)6）各次臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查訪視表7）各次發(fā)藥及藥物回收記錄包括已發(fā)放藥物標(biāo)簽粘貼處8）不良事件觀察表9）嚴(yán)重不良事件報告表10）療效及不良反應(yīng)判斷總表11）主要研究者申明、申辦單位監(jiān)查員申明12）附頁 附加說明前述表格中未能記錄的內(nèi)容13）檢查單及其它檢查復(fù)印件或原件粘貼頁14）封底2、CRF設(shè)計規(guī)范CRF可由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位研究者、申辦單位或委托CRO在臨床試驗(yàn)開始前設(shè)計，并由臨床試驗(yàn)各參研單位研究者共同討論完善。CRF應(yīng)完整。準(zhǔn)確、簡明、清晰，填寫簡便、省時，文字準(zhǔn)確、無歧義，計量單位正確、清楚，專業(yè)術(shù)語規(guī)范， 填寫項目排序及流程圖符合邏輯。CRF應(yīng)設(shè)計

7、自帶復(fù)印、一式三聯(lián)（臨床試驗(yàn)）或兩聯(lián)（耐受性試驗(yàn)、藥代動力學(xué)或生物等效性研究）。若臨床試驗(yàn)實(shí)施中發(fā)現(xiàn)CRF有錯誤、遺漏之處，應(yīng)及時制定修改頁，并通知各中心研究者進(jìn)行修正、補(bǔ)充。三、知情同意書設(shè)計規(guī)范知情同意（Informed Consent）,指向受試者告知一項試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。知情同意書主要內(nèi)容包括： 研究項目簡介：研究藥物簡介；給藥方法和觀察內(nèi)容；受益與風(fēng)險：權(quán)利與義務(wù)。知情同意書設(shè)計要求： 書面文字應(yīng)通俗易懂， 不使用過分技術(shù)性的語言；療效描述時不宜使用過分樂觀的表述；對于風(fēng)險的表述盡量客觀，對不良

8、反應(yīng)的敘述應(yīng)盡量完整、詳細(xì)；試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟應(yīng)有較完整的描述。研究項目簡介主要介紹該試驗(yàn)項目的名稱、參與研究的單位、國家食品藥品監(jiān)督管理局的批件。研究藥物簡介主要介紹試驗(yàn)藥物名稱、對照藥物名稱、臨床藥理作用、主要適應(yīng)癥；藥品生產(chǎn)廠家名稱。用藥方法和觀察內(nèi)容主要包括：本研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計方法、受試者的隨機(jī)分組 ；試驗(yàn)藥和對照藥的給藥方法、持續(xù)時間、檢查項目。受益與風(fēng)險包括：參加本臨床試驗(yàn)的受試者所患疾病的治療益處，免費(fèi)提供治療藥物；試驗(yàn)藥品可能的不良反應(yīng)對受試者造成的傷害的處理與經(jīng)濟(jì)賠償。權(quán)利與義務(wù)包括：參與試驗(yàn)完全自愿、隨時可退出試驗(yàn)無需理由、不影響受試者的繼續(xù)治療、個人資料和觀察記錄保密；配

9、合醫(yī)生的治療工作。知情同意書最后要簽名、簽署日期：受試者簽名并簽署日期；研究者簽名并簽署日期；受試者地址及聯(lián)系方式。四、臨床試驗(yàn)總結(jié)報告的撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報告是對藥物臨床研究過程和結(jié)果的總結(jié)，其內(nèi)容是評估擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要文件。藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)報告應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則 和藥品注冊的要求。臨床試驗(yàn)總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。臨床試驗(yàn)總結(jié)報告應(yīng)保存五年。下面介紹臨床研究總結(jié)報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容：1）首篇（1 標(biāo)題 含受試藥通用名、研究類型（1 首頁包括研究編號、研究單位（蓋章）、研究負(fù)責(zé)人（簽名）、主要研究人

10、員（主要研究者、主要療效指標(biāo)觀察者 ）、統(tǒng)計分析負(fù)責(zé)人、臨床研究報告撰寫人、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地、申請單位（蓋章）、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等（1 摘要 對臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?，重要?shù)據(jù)及P值等。（瑜略語臨床研究報告中所用縮略語全稱（1 論理學(xué)申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則。研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。2）報告正文（1引言 介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群、目前治療方法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申辦 者與臨床研究單位。（1試驗(yàn)?zāi)康模?試驗(yàn)設(shè)計a、

11、總體描述 包括受試對象及樣本量，設(shè)盲方法，程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時間 及順序等。b、研究對象選擇 確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，中止標(biāo)準(zhǔn)。c、試驗(yàn)藥物的詳細(xì)信息列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件；試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時間等）;對照藥選擇理由與依據(jù)；其他藥品使用、禁用及記錄要求。d、隨機(jī)與盲法隨機(jī)化分組方法、隨即號碼和分組表；盲法操彳方式（如何標(biāo)注瓶簽、破盲標(biāo)簽、破盲信封、雙模擬技術(shù)等 ），盲底保存，緊急破盲前提條件（如嚴(yán)重不良事件、泄密）和程序，不設(shè)盲的合理理由等。e、觀察指標(biāo)一般

12、的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項目及檢查時間；特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項目和檢查時間；若采用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明；測定藥物濃度時，說明生物樣本采樣時間點(diǎn)，研究時和食物、 吸煙、飲酒及同時使用其他藥物的關(guān)系，樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。f、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰描述g、安全性評價說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法；不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。h、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段，必要時提供質(zhì)控的有關(guān)文件式證明。對各中心采取的質(zhì)控措施，如培 訓(xùn)、中心實(shí)驗(yàn)室集中測定，研究者會議、數(shù)據(jù)核實(shí)、監(jiān)查、稽查等。i、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)管

13、理的目的在于把試驗(yàn)數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù) 據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查，用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，應(yīng)具有計算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。臨床試驗(yàn)資料的 統(tǒng)計分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)方法。臨床試驗(yàn)各階段均需有生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員參與，并由其擬訂統(tǒng) 計分析計劃。對治療作用的評價應(yīng)將可信區(qū)間與假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果一并考慮。所選用統(tǒng)計數(shù)據(jù)集需加以說明，對于遺漏、未用 或多余的資料須加以說明，臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計報告必須與臨床試驗(yàn)總結(jié)報告相符。（1試驗(yàn)方案修改試驗(yàn)進(jìn)行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理由、過程及有無備案，并討論其對

14、整個研究結(jié)果評價的影 響。一般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。（1 研究結(jié)果用文字及圖表方式描述。隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；不同組間的基線特征比較，以確定可比性；對所有療效評價指標(biāo)（包括主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)）進(jìn)行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異。如有可能，應(yīng)說明效應(yīng)產(chǎn)生的時間過程。統(tǒng)計結(jié)果的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；有效性。分析數(shù)據(jù)集包括分析集 （ITT）和符合方案集（PP>盡可能采用統(tǒng)計表，統(tǒng)計圖表示療效評價結(jié)果，統(tǒng)計檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)、統(tǒng)計量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計軟件；多中心研究評價療效時，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響 ；安全性評

15、價應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn) 室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析，對嚴(yán)重不良事件應(yīng)t細(xì)描述和評價；只要使用過至少一次試驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；對試驗(yàn)用藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。（1 討論和結(jié)論通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險。討論中不簡單重復(fù)結(jié)果，也不引出新的問題。討論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲得的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。3）主要參考文獻(xiàn)4）附件（1 倫理委員會批準(zhǔn)件（1 對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本（斑要研究人員的姓名、單位