中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題

1、中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題關(guān)鍵詞：中藥 新藥臨床試驗 存在問題點擊次數(shù)：發(fā)表于：2008-10-22 00:00 來源：中國臨床試驗與研究網(wǎng)中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題孫學(xué)東（中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院 ）一、臨床試驗的分期與中藥的特點分期的依據(jù)ICH-E8 :合理的藥物開發(fā)的要素在于提出重要的問題并用恰當(dāng)?shù)难芯縼砘卮疬@些問 題。ICH-E8:藥物開發(fā)是一個邏輯性較強的循序漸進的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究 的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。中藥臨床試驗分期：99. 11.中藥新藥研究的技術(shù)要求以前按三期執(zhí)行?，F(xiàn)行的藥品注冊管理辦法 規(guī)定如下：I期臨床試驗：初步的臨床藥理

2、學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為指定給藥方案提供依據(jù)。n期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為出期臨床試驗設(shè)計和給藥方案的確定提供依據(jù)。此階段的設(shè)計可以根據(jù)研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照試驗。出期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系， 最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。W期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛 應(yīng)用條件下的藥物的療效和不良反

3、應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系； 改進給藥劑量等。分期的意義：ICH-E8:應(yīng)該指出的是研究分期并不能為臨床試驗的分類提供足夠的依據(jù)，因為同一類試驗可能發(fā)生在幾個不同的分期中。 應(yīng)明確的是分期的概念僅是一種描述，而不是必須的模式。同樣應(yīng)明確的是，按時間順序分期的概念并不意味著研究按固定的順序進行。 單個臨床試驗： 有明確目的經(jīng)過科學(xué)設(shè)計的獨立試驗。用多指尋原則：在一個臨床試驗分期中可能需要進行多頊有明確目的的單個臨床試驗。少單個臨床試驗才能完成某一臨床試驗分期需要根據(jù)不同藥物的具體情況及不同的分期合 理確定。90年代，美國新藥申請（NDA）需要的單個臨床試驗平均 60個，病歷

4、數(shù)平均3567個。較好80年代增加一倍。中藥特點及存在的問題：I期：一次性給藥劑量一般參考推薦劑量。連續(xù)給藥的周期。藥代動力學(xué)待研究毒性評價依從性n出期：固定的 一個試驗，分期的目的不明確。原因：中、西藥的不同，西藥是探索未知；在很多情況下中藥（復(fù)方）是驗證己知對分期的誤解開發(fā)經(jīng)費不足。建議：中藥復(fù)方（第6類）臨床試驗是否分期，應(yīng)具體分析。力爭通過單個臨床試驗把中藥的特點做出來一一提高認(rèn)識；加大投入。二、本量的要求：ChH E9 :臨床試驗中所需受試者數(shù)必須足夠大，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。藥品管理辦法。中藥天然藥物分類及申報資料要求：（1）臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最

5、低病例數(shù)要求。（2）臨床試驗的最低病例數(shù) （試驗組）要求：I期為20-30例，n期為100例，出期為300例，IV期為2000例 ？統(tǒng)計學(xué)要求：符合統(tǒng)計學(xué)的樣本量估算方法。兩組均數(shù)及兩組率的一般顯著性檢驗與優(yōu)效，等效檢驗有區(qū)別。優(yōu)效性檢測等效性檢測非劣性檢測樣本量的決定因素：1 ,第一類錯誤 ”越小所需樣本量越大。，2,第二類錯誤3, 1 3稱為檢驗效能，3越小所需樣本量越大。3,所比較的兩個總體參數(shù)間的差值（或界值），差值越大，所需樣本量越少。4,單側(cè)或雙側(cè)檢驗。5,合并的標(biāo)準(zhǔn)差；總體率。 存在的問題：1,用一般顯著性檢驗代替優(yōu)效，等效，非劣性檢驗。2,對照藥療效不清，無法計算。3,不明要求

6、4,非不知，是不為。三、對照組的選擇與安慰劑對照試驗中藥臨床試驗：對照指的是在試驗研究或調(diào)查研究的過程中確立可供相互比較的組別， 其主要目的是在于鑒別試驗措施 （受試因素）與非試驗性措施（對照措施）作用于同質(zhì)性受試者 產(chǎn)生的反應(yīng)差異，從而確認(rèn)試驗性措施在試驗過程中的真實效應(yīng)。指導(dǎo)原則P7:對照組的設(shè)置能科學(xué)回答如果未服用試驗藥物會發(fā)生什么情況。ICH-E10:對照組的結(jié)果可以告訴我們，假如沒有接受試驗藥物患者會發(fā)生什么情況。（或者接受另外一種己知有效藥物，患者會發(fā)生什么情況。）對照的選擇：指導(dǎo)原則 一一 安慰劑對照 陽性藥物對照 劑量一反應(yīng)對照 中藥的臨床試驗應(yīng)重視安慰劑對照試驗。能可靠地證明

7、藥物的療效。（將受試者和研究者的期望值降到最低。）檢測 絕對”有效性和安全性。 樣本量少、高效率。 倫理問題相對少：以治療慢性病為主。 合理的陽性對照藥難尋。安慰劑試驗設(shè)計 安慰劑對照 陽性藥物對照加安慰劑對照（三手試驗） 標(biāo)準(zhǔn)有效治療基礎(chǔ)上的安慰劑對照 （加載試驗） 合并用藥的安慰劑對照 安慰劑試驗的困難：安慰劑制作技術(shù)監(jiān)管依從性倫理性企業(yè)的態(tài)度注意解決安慰劑對照的倫理問題赫爾辛基宣言（2000）29.新方法的益處、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和有效性都應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)有最佳的預(yù)防、診斷和治療方法作對比。這并不排除在目前沒有有效的預(yù)防、診斷和治療方法在的研究中，使用安慰劑或無治療作用對照。5.:在人體醫(yī)學(xué)研究中，對受

8、試者健康的考慮應(yīng)優(yōu)先于科學(xué)和社會的興趣。（安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮 ）30.在研究結(jié)束時，每個人組病人都應(yīng)當(dāng)確保得到經(jīng)該研究證實的最有效的預(yù)防、診斷和 治療方法。四、主要指標(biāo)與中醫(yī)藥特點指標(biāo)的概念：能反映新藥療效及安全性的觀察項目。指標(biāo)的分類：主要指標(biāo)：（主要變量、目標(biāo)變量、主要終點）是能夠就試驗的主要目的提供與臨床最有關(guān)且 可信的證據(jù)的指標(biāo)。特點：公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。通常是一個有效性的變量。易于量化、客觀性強。生存質(zhì)量量表也可以作為主要指標(biāo)。一個試驗一般設(shè)一個。可以是終點指標(biāo)，更多的是替代指標(biāo)。是評價有效性和安全性的主要依據(jù)。估算樣本量的主要依據(jù)要求：指標(biāo)要有明確的定義，并應(yīng)說明選擇

9、的理由。在方案中確定揭盲后不應(yīng)更改。需 事先定義及說明。次要指標(biāo)：與試驗次要目的有關(guān)的指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)：多個指標(biāo)的組合，如證候評價指標(biāo)、各種量表等。綜合指標(biāo)（全局評彳指標(biāo)）將客觀指標(biāo)與研究者對受試者病情的變化綜合起來所設(shè)定的指 標(biāo)。中藥的臨床試驗如何對待主要指標(biāo)？當(dāng)前中藥新藥的開發(fā)絕大部分是針對西醫(yī)病名，評價其療效也應(yīng)該依據(jù)國際或國內(nèi)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，為此應(yīng)根據(jù)要設(shè)立相應(yīng)的指標(biāo)。（許多標(biāo)準(zhǔn)都是有客觀指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)）中藥的特點是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的整體調(diào)節(jié)作用而不是主要體現(xiàn)在某個指標(biāo)的改善, 此，在新藥的臨床試驗方面應(yīng)如何實事求是的建立中藥的評價指標(biāo)還需要進一步探討。主要問題不應(yīng)忽視的方法方法學(xué)的困難療程短投入少處理意見：針對西醫(yī)病名 應(yīng)與國際要求一致.主要指標(biāo)：公認(rèn)單一指標(biāo)。生存質(zhì)量量表綜合指標(biāo).次要指標(biāo)：證候指標(biāo)存在問題：證候概念的爭議證候規(guī)范化的困難 量化的科學(xué)性實際操作的可行性對證候的處理意見：證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)（共性）；辯病下的證候適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（個性）;證候的納入標(biāo)準(zhǔn).（可行性）宜粗不宜細(xì)一一操作的實用性個體辨證與群體辨證不同個體辨證一一尋求個體差異 一一宜細(xì)群體辨證一一尋求群體共性一一宜粗（抓主證）王永炎院士 內(nèi)實外虛論：內(nèi)實是指諸多個性之中的共性，是對于證候診斷最具有權(quán)重