藥企新版GMP驗(yàn)證總計(jì)劃

1、題目：藥業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃編 碼：*YZ00500制 定審 核批 準(zhǔn)制定日期 年 月 日審核日期 年 月 日批準(zhǔn)日期 年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量保證部頒發(fā)數(shù)量 份生效日期 年 月 日分發(fā)部門質(zhì)量保證部、生產(chǎn)技術(shù)部、設(shè)備工程部、生產(chǎn)車間、倉庫驗(yàn)證總計(jì)劃方針：通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對已驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過程，確保質(zhì)量，并不斷通過驗(yàn)證、建標(biāo)、監(jiān)控、再驗(yàn)證、再建標(biāo)的循環(huán)動(dòng)態(tài)控制為指導(dǎo)方針。驗(yàn)證總計(jì)劃發(fā)布驗(yàn)證總計(jì)劃是指導(dǎo)驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件，使具體的驗(yàn)證與確認(rèn)項(xiàng)目有組織、有計(jì)劃、有步驟的實(shí)施，增加了公司對嚴(yán)格實(shí)施GMP規(guī)范的責(zé)任，提高了產(chǎn)品質(zhì)量與安全的保證措施。為了規(guī)范*藥業(yè)有限公司的驗(yàn)

2、證管理工作，現(xiàn)予以批準(zhǔn)實(shí)施。目 錄一、簡介1、公司及其設(shè)施簡介-第4頁2、驗(yàn)證總計(jì)劃目的-第4頁3、驗(yàn)證總計(jì)劃范圍-第4頁4、依據(jù)的法律法規(guī)-第4頁二、術(shù)語和定義-第5頁三、生產(chǎn)區(qū)域概述-第6頁1、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)說明-第6頁2、人流及物流說明-第7頁3、設(shè)備說明-第7頁4、主要產(chǎn)品表-第15頁四、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)-第16頁1、驗(yàn)證委員會(huì)-第16頁2、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)圖-第17頁3、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)組成部門及職責(zé)-第17頁五、支持性文件-第18頁六、驗(yàn)證方法-第19頁1、驗(yàn)證的分類及適用條件-第19頁2、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)-第21頁3、設(shè)備確認(rèn)-第28頁4、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證-第30頁5、設(shè)備清潔驗(yàn)

3、證-第37頁6、工藝驗(yàn)證-第38頁七、可接受標(biāo)準(zhǔn)-第39頁1、總要求-第39頁2、廠房與設(shè)施驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)-第39頁3、公用系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)-第39頁4、設(shè)備確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)-第41頁5、設(shè)備清洗驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)-第41頁6、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)-第41頁八、驗(yàn)證文件要求-第42頁1、驗(yàn)證實(shí)施的程序-第42頁1.1提出驗(yàn)證項(xiàng)目 -第42頁1.2制訂項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃及編寫要求-第42頁1.3制訂驗(yàn)證方案及編寫要求-第42頁1.4驗(yàn)證與確認(rèn)方案審批-第43頁1.5組織實(shí)施-第43頁1.6驗(yàn)證報(bào)告及編寫要求-第43頁1.7審批驗(yàn)證報(bào)告-第44頁1.8發(fā)放驗(yàn)證證書-第44頁2、驗(yàn)證文件編號系統(tǒng)-第44頁3

4、、驗(yàn)證文件歸檔系統(tǒng)-第45頁九、附錄1、2012年度驗(yàn)證計(jì)劃一、簡介：1、公司及其設(shè)施簡介公司現(xiàn)有*條生產(chǎn)線，其中制劑生產(chǎn)線*條（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、乳膏劑、酊劑、頭孢菌素類膠囊劑），原料藥生產(chǎn)線 6條（*一條、*二條、*二條、*一條）。其中*、*原料藥各有一條生產(chǎn)線為新建原料藥生產(chǎn)線，位于*開發(fā)區(qū)生物醫(yī)藥工業(yè)園，具體地址是*市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)*路*號。該兩條生產(chǎn)線于2011年11月建成，目前處于待認(rèn)證狀態(tài)。2、驗(yàn)證總計(jì)劃目的2.1驗(yàn)證總計(jì)劃是進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件，是指導(dǎo)*藥業(yè)在各項(xiàng)驗(yàn)證過程中，有組織，有計(jì)劃，有步驟的進(jìn)行，使各項(xiàng)驗(yàn)證必須依據(jù)計(jì)劃起草、審批和實(shí)施。3、驗(yàn)證總計(jì)劃

5、范圍3.1*藥業(yè)的產(chǎn)品生產(chǎn)驗(yàn)證范圍分為五大類，分別為:3.1.1工藝驗(yàn)證；3.1.2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證；3.1.3系統(tǒng)及設(shè)備清潔驗(yàn)證；3.1.4設(shè)備確認(rèn)與儀器校驗(yàn)；3.1.5廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)。3.2廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)范圍分為三類，分別為：3.2.1潔凈廠房與設(shè)施的確認(rèn)；3.2.2 HVAC（空調(diào)凈化系統(tǒng)）系統(tǒng)確認(rèn)；3.2.3純化水系統(tǒng)確認(rèn)；4、依據(jù)的法律法規(guī)：4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版-國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。4.2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版附錄-國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。4.3藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003-國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫。4.4中國藥典2010版二部-對檢

6、驗(yàn)方法驗(yàn)證的指南。二、術(shù)語和定義：1、驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、清潔、物料確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。2、確認(rèn)：確認(rèn)分為二個(gè)部分，一部分是分析、確認(rèn)設(shè)備、工藝及生產(chǎn)環(huán)境會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量形成的風(fēng)險(xiǎn)因素，制定風(fēng)險(xiǎn)防范措施，以減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)率。二是證明單臺設(shè)備或系統(tǒng)安裝正確、工作正常，確實(shí)產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果，并以文件佐證的行為。確認(rèn)是驗(yàn)證的一部份，但單獨(dú)的確認(rèn)步驟不構(gòu)成工藝驗(yàn)證。3、合格證明：常指某一機(jī)器設(shè)備/設(shè)施安裝后經(jīng)檢查和運(yùn)行，或某項(xiàng)工藝的運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)或工藝要求而準(zhǔn)于交付使用的證明性文件。4、驗(yàn)證總計(jì)劃:是項(xiàng)目工程整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述。驗(yàn)證總計(jì)劃一般包括：項(xiàng)目概述、驗(yàn)證的范圍、所遵循

7、的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，被驗(yàn)證的廠房設(shè)施、系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證文件管理要求，驗(yàn)證大體進(jìn)度計(jì)劃等內(nèi)容。5、驗(yàn)證計(jì)劃:驗(yàn)證總計(jì)劃需要將整個(gè)項(xiàng)目分成若干個(gè)系統(tǒng)，如不同品種的生產(chǎn)工藝，設(shè)備及系統(tǒng)清洗驗(yàn)證；空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系、設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)等，并按其特點(diǎn)編寫驗(yàn)證或確認(rèn)計(jì)劃及方案。計(jì)劃按驗(yàn)證總計(jì)劃制訂，每一系統(tǒng)制訂驗(yàn)證或確認(rèn)計(jì)劃，它們是驗(yàn)證總計(jì)劃的細(xì)化和擴(kuò)展。6、驗(yàn)證方案:一個(gè)闡述如何進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)并確定合格標(biāo)準(zhǔn)的書面計(jì)劃。方案通常由三大部份組成：一是闡述檢查、校正及試驗(yàn)的具體內(nèi)容和目的；二是設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，即檢查及試驗(yàn)達(dá)到什么要求；三是記錄，即檢查及試驗(yàn)應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評估意見

8、。7、驗(yàn)證報(bào)告:對驗(yàn)證方案及已完成驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果、漏項(xiàng)及發(fā)生的偏差等進(jìn)行回顧、審核并作出評估的文件。8、CIP/在線清潔：通常指系統(tǒng)或較大型設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作。9、HVAC/空調(diào)凈化系統(tǒng)：在潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范中稱為凈化空調(diào)系統(tǒng)。10、最差狀況：系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。如純化水系統(tǒng)中，當(dāng)數(shù)個(gè)使用點(diǎn)同時(shí)大量用水時(shí)對系統(tǒng)的壓力最大，故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。11、校驗(yàn)：證明某個(gè)儀器或裝置在一適當(dāng)?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)所測得的結(jié)果與一參照物，或可追溯的標(biāo)準(zhǔn)相比在規(guī)定的限度內(nèi)。三、生產(chǎn)區(qū)域概述1、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)

9、說明：廠房：按照GMP標(biāo)準(zhǔn)，由*省醫(yī)藥設(shè)計(jì)院（甲級單位）進(jìn)行總體設(shè)計(jì)，能滿足運(yùn)輸、安全、衛(wèi)生、防火等要求，功能分區(qū)明確。生產(chǎn)車間總面積8242m2，總凈化區(qū)面積2960 m2，按GMP要求工藝布置合理，人流、物流分開。車間除生產(chǎn)操作間外還設(shè)有二級更衣室、清潔工具清洗存間、容器具清洗間、存放間、緩沖間、安全門等。車間內(nèi)部全部采用彩鋼板隔斷和吊頂，墻壁與地面及吊頂?shù)倪B接處均采用圓弧狀鋁合金，內(nèi)表面光潔、平整、易清潔，窗戶為密封雙層玻璃窗，普通固體制劑及原料藥生產(chǎn)線地面為水磨石地面，無菌散劑、頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線為環(huán)氧自流坪地面，新建*與*原料藥生產(chǎn)線為PVC地面。進(jìn)入車間的通道入口均設(shè)有滅蠅燈與擋

10、鼠板。各生產(chǎn)線水、電、汽工藝管線均在技術(shù)夾層內(nèi)，進(jìn)入潔凈區(qū)的支管與頂棚接觸處密封。照明采用潔凈吸頂燈，封閉良好，照度高于國家標(biāo)準(zhǔn)要求。并設(shè)有應(yīng)急照明設(shè)施。車間整體密封良好，空調(diào)凈化潔凈度及溫濕度符合要求。按工藝衛(wèi)生要求，生產(chǎn)車間共劃分為：C級區(qū)、D級區(qū)、一般生產(chǎn)區(qū)。C級區(qū)包括無菌散劑三更室、緩沖間、分裝間、檢測中心微生物限度檢查室、陽性對照室（內(nèi)設(shè)超凈臺B級）等。D級區(qū)為無菌散劑二更室、洗衣間、工具潔具間、內(nèi)包材間、緩沖間、滅菌間；固體口服制劑的男二更、女二更、二更緩沖間、凈化走廊、物料存放間、配料間、粉碎間、制粒間、總混間、干燥間、充填間、壓片間、包衣間、內(nèi)包裝間、 半成品中轉(zhuǎn)間、內(nèi)包裝材料

11、存放間；軟膏劑二更室、緩沖間、配料間、乳化間、灌封間；酊劑二更室、緩沖間、配料間、灌封間；原料藥生產(chǎn)線二更室、緩沖間、精制離心間、烘干間、粉碎間、內(nèi)包裝間；各生產(chǎn)線容器具清洗間、容器具存放間、清潔工具存放間、清潔工具清洗間，洗衣中心整衣間等；一般生產(chǎn)區(qū)：包括各車間外包間、外清間等。相同潔凈級別房間之間靜壓差均保持一定梯度，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差大于10帕，特殊崗位呈相對負(fù)壓，并有指示壓差的裝置。潔凈區(qū)的相對濕度和溫度均得到有效控制。潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)采用初、中、高效三級過濾；氣流組織為頂送，下部側(cè)回風(fēng)。2.2.4 倉庫：倉庫分設(shè)內(nèi)外包材庫、原輔料庫、成品庫、精神藥品庫、化學(xué)原料庫、危險(xiǎn)品

12、庫、標(biāo)簽庫、不合格品庫等，總面積2580m2（含工業(yè)園區(qū)新建780 m2）。分陰涼庫和常溫庫兩類。倉庫設(shè)有滅蠅燈、擋鼠板、電貓等防蟲防鼠設(shè)施，有通風(fēng)設(shè)施，陰涼庫設(shè)有調(diào)溫設(shè)施，庫內(nèi)設(shè)貨位架，貨位整齊，擺放規(guī)范，庫內(nèi)清潔，采光照明均符合需要；原料庫按原料狀態(tài)、性質(zhì)、包裝等合理擺放。庫內(nèi)設(shè)待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)、并有明顯標(biāo)識。危險(xiǎn)品庫設(shè)防爆設(shè)施。2、人流及物流說明2.1新老廠區(qū)均分別設(shè)有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)已全部分開。2.2生產(chǎn)線潔凈區(qū)有各自獨(dú)立的人流及物流通道。人流通道除無菌散劑生產(chǎn)線設(shè)有三更外其它潔凈區(qū)均為一更、二更、綬沖間，再進(jìn)入生產(chǎn)操作間。物流通道

13、分為外清間、綬沖間/傳遞窗，再進(jìn)入潔凈區(qū)。3、設(shè)備說明3.1生產(chǎn)主要設(shè)施、設(shè)備3.1.1主要生產(chǎn)設(shè)施序號設(shè)備編號設(shè)備名稱出廠日期規(guī)格型號制造單位3.1.2*生產(chǎn)線主要設(shè)備序號設(shè)備名稱出廠日期規(guī)格型號臺數(shù)制造單位3.1.3 檢驗(yàn)中心主要儀器設(shè)備儀器編號名稱型號生產(chǎn)廠家安裝位置4、主要產(chǎn)品表序號品名規(guī)格批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)有效期四、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)1、驗(yàn)證委員會(huì)：1.1公司成立以質(zhì)量負(fù)責(zé)人牽頭的“*藥業(yè)有限公司驗(yàn)證委員會(huì)”。質(zhì)量保證部作為驗(yàn)證管理的常設(shè)職能部門，負(fù)責(zé)公司驗(yàn)證與確認(rèn)管理的日常工作。委員會(huì)下設(shè)驗(yàn)證或確認(rèn)小組。1.2質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)日常驗(yàn)證組織管理工作，驗(yàn)證委員會(huì)下設(shè)5個(gè)驗(yàn)證小組。 2、驗(yàn)證

14、組織機(jī)構(gòu)圖：驗(yàn)證委員會(huì)質(zhì)量保證部廠房設(shè)備設(shè)施與公用系統(tǒng)確認(rèn)小組（1）檢驗(yàn)設(shè)備及凈化系統(tǒng)清洗小組（2）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小組（3）合成車間工藝及清洗驗(yàn)證小組（4）制劑車間工藝及清洗驗(yàn)證小組（5）3、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)組成部門及職責(zé)：3.1驗(yàn)證委員會(huì)職責(zé)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證立項(xiàng)的批準(zhǔn)、驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)、驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)、驗(yàn)證合格證書批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗(yàn)證文件的審核與批準(zhǔn)，并為驗(yàn)證提供足夠的資源。3.2驗(yàn)證常設(shè)職能部門職責(zé)：3.2.1變更計(jì)劃的審核；3.2.2參與驗(yàn)證方案的制訂與審核和監(jiān)督實(shí)施；3.2.3驗(yàn)證報(bào)告的審核；3.2.4日常驗(yàn)證活動(dòng)組織及協(xié)調(diào)；3.2.5參加企業(yè)新建和改建項(xiàng)目的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品生

15、產(chǎn)工藝的驗(yàn)證；3.3驗(yàn)證小組組成及職責(zé)：3.3.1驗(yàn)證小組組成：3.7.1.1各個(gè)驗(yàn)證小組設(shè)組長一名，分別由待驗(yàn)證的對象職能主管部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任為原則，其余來自驗(yàn)證相關(guān)部門人員（如設(shè)備、質(zhì)量、檢驗(yàn)、生產(chǎn)、物料等部門）組成一個(gè)驗(yàn)證小組。 3.7.1.2每一個(gè)驗(yàn)證小組必須有質(zhì)量管理部門人員參與，并參與驗(yàn)證的全過程。3.7.1.3驗(yàn)證小組分類如下：-小組1：廠房設(shè)備設(shè)施與公用系統(tǒng)確認(rèn)小組。-小組2：檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小組。-小組3：檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小組。-小組4：合成車間工藝及清洗驗(yàn)證小組。-小組5：制劑車間工藝及清洗驗(yàn)證小組。3.7.2驗(yàn)證小組職責(zé)：3.7.2.1負(fù)責(zé)承擔(dān)具體驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)施工作，包括驗(yàn)證立項(xiàng)提

16、出、驗(yàn)證方案的起草、驗(yàn)證的實(shí)施、驗(yàn)證報(bào)告編寫等工作。3.7.3驗(yàn)證小組組長職責(zé):3.7.3.1根據(jù)驗(yàn)證計(jì)劃安排，負(fù)責(zé)項(xiàng)目驗(yàn)證立項(xiàng)提出，組織驗(yàn)證小組人員起草驗(yàn)證方案并按方案要求實(shí)施驗(yàn)證。各階段驗(yàn)證結(jié)果匯總及評價(jià)，起草驗(yàn)證報(bào)告，對整個(gè)項(xiàng)目驗(yàn)證負(fù)責(zé)。3.7.4驗(yàn)證小組成員職責(zé):3.7.4.1在驗(yàn)證小組的領(lǐng)導(dǎo)下，負(fù)責(zé)按各自的職責(zé)范圍內(nèi)完成驗(yàn)證方案的起草、會(huì)審，驗(yàn)證具體的實(shí)施，對驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行記錄，對實(shí)施驗(yàn)證的結(jié)果負(fù)責(zé)。五、 支持性文件序號文件名稱文件編號1驗(yàn)證與確認(rèn)管理制度2文件管理制度3員工培訓(xùn)管理制度4員工培訓(xùn)規(guī)程5設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)管理制度6設(shè)備開箱驗(yàn)收管理制度7設(shè)備調(diào)研、選型、購置管理制度8設(shè)備安裝

17、調(diào)試管理制度9設(shè)備編號規(guī)定10設(shè)備清洗管理制度11潔凈廠房驗(yàn)收管理規(guī)定12廠房、設(shè)施清洗管理制度13公用設(shè)施（系統(tǒng)）管理規(guī)定14計(jì)量器具使用管理制度15計(jì)量管理制度16儀器儀表的檢定及校驗(yàn)管理規(guī)定17計(jì)量器具技術(shù)檔案管理制度18生產(chǎn)工藝驗(yàn)證管理規(guī)定19設(shè)備及公用工程系統(tǒng)確認(rèn)管理規(guī)定20設(shè)備清洗驗(yàn)證管理規(guī)定21工藝查證制度22生產(chǎn)過程偏差處理規(guī)定六、驗(yàn)證方法1、驗(yàn)證的分類及適用條件:1.1按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更、工藝修訂等均需通過驗(yàn)證或確認(rèn)的規(guī)定，可以把驗(yàn)證類型分為四種，分別是前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。每類驗(yàn)證又有其特定的適用條件，在開展驗(yàn)證或確認(rèn)工作時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照分類及其

18、適用條件進(jìn)行。確認(rèn)，是通過確認(rèn)以證實(shí)公用設(shè)施及設(shè)備能夠達(dá)到設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，符合生產(chǎn)工藝過程要求，保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要求從設(shè)備及公用工程系統(tǒng)方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供保證。1.1.1前驗(yàn)證: 1.1.1.1前驗(yàn)證定義：是系指一項(xiàng)工藝、過程或材料等在正式投入使用前進(jìn)行的，按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。1.1.1.2前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，必須要求進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，有比較充份和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。1.1.1.3適用條件：-一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生

19、產(chǎn)工藝或過程。-引入新產(chǎn)品、新的生產(chǎn)工藝時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個(gè)新產(chǎn)品、一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn)，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。1.1.2同步驗(yàn)證：1.1.2.1同步驗(yàn)證定義：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動(dòng)。1.1.2.2同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。1.1.2.3適用條件：-已設(shè)計(jì)了完善的取樣計(jì)劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)

20、控；-檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證，方法的靈敏度及選擇性比較好；-對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗(yàn)與把握。1.1.3回顧性驗(yàn)證：1.1.3.1回顧性驗(yàn)證定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。1.1.3.2當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的文件依據(jù)。1.1.3.3同步驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，二者通常可結(jié)合使用。以同步驗(yàn)證為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段，經(jīng)過一定時(shí)間的正常生產(chǎn)后，將按驗(yàn)證方案所收集的各種數(shù)

21、據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。1.1.3.4適用條件：-至少應(yīng)有20個(gè)連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性；-檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供統(tǒng)計(jì)分析；-批記錄應(yīng)符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；-工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。-已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：-沒有因?yàn)槌说牟僮魇д`或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格；-現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定；1.1.4 再驗(yàn)證：1.1.4.1再驗(yàn)證定義：系指一項(xiàng)工藝、過程或材料等經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)

22、已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。關(guān)鍵工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。1.1.4.2根據(jù)再驗(yàn)證原因，可以分為三類：藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證、發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證、每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。1.1.4.3適用條件：a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證。b) 發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變包括：-原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；-工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；-設(shè)備的改變；-生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；-常規(guī)檢測表明

23、系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。c) 每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。2、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)2.1潔凈廠房與設(shè)施的確認(rèn)2.1.1潔凈廠房與設(shè)施的設(shè)計(jì)確認(rèn)-DQ2.1.1.1潔凈廠房與設(shè)施的立項(xiàng)審查資料，包括如下：-項(xiàng)目的可行性報(bào)告-企業(yè)和車間的地理位置圖，應(yīng)標(biāo)明企業(yè)和車間的周圍的建筑物及環(huán)境狀況；-企業(yè)的平面布局圖，應(yīng)標(biāo)明企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的布局，廠區(qū)的人流、物流通道等；-生產(chǎn)車間平面布局圖，應(yīng)標(biāo)明人流、物流通道方向，潔凈區(qū)潔凈級別，潔凈廠房內(nèi)部天花

24、板、墻壁及地面擬采用的建筑材料等；2.1.1.2立項(xiàng)審查通過驗(yàn)收后，應(yīng)具有各類設(shè)計(jì)圖紙，包括：建筑設(shè)計(jì)圖、防火設(shè)計(jì)圖、給排水圖、管線儀表圖、車間平面圖、設(shè)備設(shè)施布局圖、空氣凈化送回風(fēng)管圖、防蟲防鼠設(shè)施圖、電器線路圖等及各類技術(shù)參數(shù)表。2.1.1.3公司組織工程技術(shù)、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門按醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范、建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范、給水排水設(shè)計(jì)規(guī)范、照明設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、采曖通風(fēng)空調(diào)設(shè)計(jì)規(guī)范、工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)工藝等對設(shè)計(jì)圖紙及方案進(jìn)行確認(rèn)。2.1.2潔凈廠房與設(shè)施的安裝確認(rèn)-IQ2.1.2.1企業(yè)組織工程技術(shù)、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門組成

25、的驗(yàn)證小組對照各類設(shè)計(jì)圖紙及技術(shù)規(guī)范的要求進(jìn)行驗(yàn)收。2.1.2.2在驗(yàn)證過程中所形成的各類記錄、材料、圖紙等歸入檔案。2.1.3潔凈廠房與設(shè)施的運(yùn)行確認(rèn)-OQ2.1.3.1潔凈廠房與設(shè)施的運(yùn)行確認(rèn)必須結(jié)合HVAC系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等公用系統(tǒng)及設(shè)備全部安裝完畢后，進(jìn)行生產(chǎn)運(yùn)行確認(rèn)。2.1.4潔凈廠房與設(shè)施的日常監(jiān)控和再驗(yàn)證：2.1.4.1潔凈廠房與設(shè)施驗(yàn)證合格，投入正常使用后，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。潔凈廠房的使用、維護(hù)保養(yǎng)都不得影響已驗(yàn)證的狀態(tài)。2.1.4.2潔凈廠房與設(shè)施的變更都應(yīng)經(jīng)過評估，是否進(jìn)行再驗(yàn)證。2.1.4.3車間應(yīng)監(jiān)控廠房與設(shè)施的使用情況、維護(hù)保養(yǎng)情況，質(zhì)量保證部應(yīng)組織車間、設(shè)備工程部定期對潔

26、凈廠房與設(shè)施進(jìn)行監(jiān)督檢查，以確認(rèn)廠房長期處于良好的運(yùn)行狀態(tài)。2.2HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證2.2.1HVAC系統(tǒng)測試儀器的校準(zhǔn)：2.2.1.1用于HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證、監(jiān)控等的測量儀器在安裝前和驗(yàn)證后必須進(jìn)行校準(zhǔn)，以證實(shí)測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。2.2.1.2測量溫度儀表有：溫度計(jì)；2.2.1.3測量濕度儀表有：濕度計(jì)；2.2.1.4測量照度儀表有：照度計(jì)；2.2.1.5測量壓差儀表有：壓差計(jì)；2.2.1.6測量風(fēng)速儀表有：風(fēng)速儀；2.2.1.7電工儀表有：轉(zhuǎn)速表（測量電機(jī)轉(zhuǎn)速）、萬用表、電壓表、電流表等。2.2.1.8測量塵埃粒子儀表有：塵埃粒子計(jì)數(shù)器；2.2.1.9測量微生物儀表有：采樣器、培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、

27、滅菌柜等。2.2.2安裝確認(rèn)-IQ:2.2.2.1安裝文件確認(rèn)：-有各房間的潔凈度、氣流流向、壓差、溫濕度要求、人流、物流流向等文件或資料。-操作規(guī)程包括：空調(diào)設(shè)備清潔規(guī)程和記錄、儀器儀表檢定記錄、空氣凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及控制標(biāo)準(zhǔn)。-法規(guī)文件收集及確認(rèn)： 2.2.2.2空氣處理設(shè)備的確認(rèn)：對照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查空氣處理設(shè)備的安裝是否符合設(shè)計(jì)要求及安裝規(guī)范。檢查項(xiàng)目有：電、管道、蒸汽、過濾器、冷卻和加熱盤管。2.2.2.3風(fēng)管制作和安裝確認(rèn)：對照設(shè)計(jì)流程圖檢查風(fēng)管材料、保溫材料、安裝緊密程度、管道走向是否符合設(shè)計(jì)要求及安裝規(guī)定。2.2.2.4風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔確認(rèn)：風(fēng)管制作好后，

28、應(yīng)在安裝前進(jìn)行清潔，并對空調(diào)器內(nèi)部進(jìn)行清潔，再將風(fēng)管安裝與空調(diào)器連接，再安裝初效、中效后，對潔凈室內(nèi)進(jìn)行清潔，空調(diào)運(yùn)行一段時(shí)間，再對潔凈室進(jìn)行清潔，最后安裝高效。2.2.2.5潔凈室建材及施工質(zhì)量確認(rèn)：必須符合GMP規(guī)范及相關(guān)法規(guī)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求。2.2.2.6產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施安裝確認(rèn)。2.2.2.7凈化機(jī)組儀表、測試儀表確認(rèn)。2.2.3運(yùn)行確認(rèn)-OQ: 2.2.3.1 HVAC系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)是為證明系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際實(shí)驗(yàn)。2.2.3.2 HVAC系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目有空調(diào)設(shè)備的測試、高效過濾器的風(fēng)速、空調(diào)調(diào)試和壓差測定、溫濕度測定、照度測定以及塵埃粒子和微生物預(yù)檢。-空

29、調(diào)設(shè)備的測試項(xiàng)目有：l 風(fēng)機(jī)的轉(zhuǎn)速、電流、電壓；l 初、中效過濾器的初阻力；l 冷凍水溫度，蒸汽的壓力；-高效過濾器的風(fēng)速。l 高效過濾器的風(fēng)速應(yīng)調(diào)節(jié)多次測定、調(diào)整，反復(fù)進(jìn)行，直至風(fēng)速合格。l 按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和潔凈室對壓差的要求，進(jìn)行壓差測定，并不斷的通過調(diào)節(jié)每一個(gè)潔凈區(qū)房間的回風(fēng)管道上的閥門，使壓差符合要求。l 壓差調(diào)節(jié)合格后，所有的風(fēng)管上閥門位置應(yīng)全部固定，并做出位置標(biāo)識。-溫濕度測定：l 應(yīng)用已校正的溫濕度計(jì)測量潔凈區(qū)房間的溫濕度，并使測點(diǎn)的位置以正中心為分布的原則選擇至少五個(gè)測點(diǎn)。l 測點(diǎn)的高度應(yīng)不低于1M。l 根據(jù)測量數(shù)據(jù)情況，調(diào)節(jié)冷媒水降溫降濕、蒸汽加熱加濕措施，使房間的溫濕度應(yīng)符

30、合工藝和GMP要求。-照度測定：l 應(yīng)用已校正的照度測量。l 測點(diǎn)的高度應(yīng)不低于8090cm。l 測量照度時(shí)，應(yīng)使燈至少開啟30min。l 應(yīng)計(jì)算照度的平均值以及測點(diǎn)的最高和最低照度值。-塵埃粒子和微生物預(yù)檢：l 塵埃粒子和微生物預(yù)檢是為最終潔凈度確認(rèn)準(zhǔn)備，以便在測定時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決，為空氣平衡及房間消毒方法改進(jìn)提供依據(jù)。l 塵埃粒子和微生物預(yù)檢的測定方法與潔凈度測試相同。2.2.4潔凈度確認(rèn)：2.2.4.1 HVAC系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)合格后，可進(jìn)行潔凈度確認(rèn)，以確保系統(tǒng)具有穩(wěn)定性。2.2.4.2 HVAC系統(tǒng)潔凈度確認(rèn)項(xiàng)目有塵埃粒子和沉降菌。2.2.4.3塵埃粒子的采樣點(diǎn)數(shù)目、采樣位置、采樣量、

31、采樣次數(shù)等應(yīng)符合相應(yīng)規(guī)定。2.2.4.4沉降菌的采樣點(diǎn)數(shù)目、采樣位置、沉降時(shí)間、培養(yǎng)皿個(gè)數(shù)及規(guī)格等應(yīng)符合相應(yīng)規(guī)定2.2.4.5沉降菌的檢測必須在潔凈室消毒后進(jìn)行，并定期進(jìn)行動(dòng)態(tài)和靜態(tài)測試。2.2.5HVAC系統(tǒng)的日常監(jiān)控與再確認(rèn)：2.2.5.1HVAC系統(tǒng)確認(rèn)合格，投入正常使用后，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。系統(tǒng)的使用、維護(hù)保養(yǎng)都不得影響已確認(rèn)的狀態(tài)。2.2.5.2HVAC系統(tǒng)日常應(yīng)監(jiān)控溫濕度、壓差數(shù)據(jù)、初中效過濾器壓差數(shù)據(jù)及清洗更換頻率、空調(diào)機(jī)組溫濕度調(diào)節(jié)控制、風(fēng)機(jī)運(yùn)行頻率控制，空氣系統(tǒng)消毒頻率、并定期監(jiān)測照度、風(fēng)速風(fēng)量、塵埃粒子、沉降菌。2.2.5.3應(yīng)根據(jù)HVAC系統(tǒng)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)，評價(jià)HVAC系統(tǒng)的操

32、作規(guī)程、過濾器更換頻率、風(fēng)機(jī)運(yùn)行頻率、空氣消毒方法及頻率等是否有效，以及是否再確認(rèn)。2.2.5.4HVAC系統(tǒng)在無任何變更的情況下，應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)。2.3純化水系統(tǒng)確認(rèn)2.3.1安裝確認(rèn)-IQ:2.3.1.1純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件：-由驗(yàn)證委員會(huì)認(rèn)可的系統(tǒng)描述、設(shè)計(jì)參數(shù)、用水點(diǎn)圖；-儀器儀表的檢定記錄；-設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP。2.3.1.2純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容：-純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。-純化水制備裝置的安裝確認(rèn)：l 依據(jù)設(shè)備的裝箱清單、設(shè)計(jì)圖紙、工藝流程圖及供應(yīng)商提供的技術(shù)資

33、料檢查純化水系統(tǒng)安裝是否符合設(shè)計(jì)規(guī)范。l 檢查項(xiàng)目主要有石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級二級反滲透、中間水箱、純水箱、加藥裝置、清洗消毒裝置、泵、電氣、連接管道、儀表、閥門等安裝連接情況。-管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)：l 包括管道及閥門的材質(zhì)確認(rèn)、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器等。l 對照用水點(diǎn)圖確認(rèn)使用點(diǎn)安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進(jìn)行排空。-儀器儀表的校準(zhǔn)：l 純化水處理裝置上的所有儀表以及驗(yàn)證用的儀器或儀表必須進(jìn)行校驗(yàn)或認(rèn)可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)，以保證測量的準(zhǔn)確性；l 純化水系統(tǒng)安裝和確認(rèn)的儀器儀表有：電導(dǎo)率儀、流量計(jì)、溫度計(jì)、壓力表等。-收集純化水

34、系統(tǒng)所有設(shè)備的操作手冊以及證明材料并建立檔案。2.3.2運(yùn)行確認(rèn)-OQ:2.3.2.1純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)是為證明該系統(tǒng)是否能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，所有的水處理設(shè)備均應(yīng)開啟。2.3.2.2系統(tǒng)的操作參數(shù)檢測：-檢查純化水系統(tǒng)各個(gè)設(shè)備運(yùn)行情況，包括原水泵、石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級反滲透、二級反滲透、清洗裝置、加藥裝置、一/二級高壓泵、純水泵、紫外滅菌、輸送/回路系統(tǒng)。-檢查動(dòng)力設(shè)備的電壓、電流及供水壓力。 -測定各設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)，包括：l 原水壓力、電導(dǎo)率、水溫、PH值；l 石英沙過濾器進(jìn)水壓力、流量、絮凝劑加藥裝置聯(lián)動(dòng)運(yùn)行、濃度、流量、石英沙過濾器

35、的正反洗壓力、流量、時(shí)間。l 活性炭過濾器進(jìn)水壓力、出水壓力、進(jìn)水水質(zhì)、出水水質(zhì)、電導(dǎo)率、產(chǎn)水量、PH、微生物等；l 保安過濾器進(jìn)水壓力、出水壓力、出水水質(zhì)、電導(dǎo)率、出水流量；l 一級反滲透進(jìn)水壓力、濃水排放流量、淡水流量、濃水壓力、淡水壓力、PH、電導(dǎo)率、一級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)、中間水箱充水時(shí)間；l 二級反滲透進(jìn)水壓力、濃水排放流量、淡水流量、濃水壓力、淡水壓力、PH、電導(dǎo)率、二級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項(xiàng)目檢測）、純水箱充水時(shí)間；l 輸送/回路系統(tǒng)輸送壓力、回路壓力、流量、PH、電導(dǎo)率等項(xiàng)目；l 檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈；l 檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向

36、運(yùn)轉(zhuǎn)；l 檢查自控裝置、手動(dòng)控制裝置操作正常，動(dòng)作準(zhǔn)確。-純化水水質(zhì)預(yù)先測試分析l 在正式開始進(jìn)行初期監(jiān)控前，應(yīng)對純化水的幾個(gè)關(guān)鍵取樣點(diǎn)取樣，檢測化學(xué)項(xiàng)目和微生物項(xiàng)目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決，以使監(jiān)控正常進(jìn)行。l 取樣點(diǎn)包括純水箱、總送水口、總回水口。l 檢測結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)后，可以進(jìn)行周期監(jiān)控。2.3.3性能確認(rèn)-PQ（初期監(jiān)控）:2.3.3.1純化水系統(tǒng)按設(shè)計(jì)安裝、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)正常后，可進(jìn)行初期監(jiān)控，初期驗(yàn)證分為3個(gè)周期，每個(gè)周期為7天，在監(jiān)控時(shí)間內(nèi)，循環(huán)水泵不得停止工作。2.3.3.2取樣點(diǎn)及取樣頻率要求：l 純化水貯水罐，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣；l 總送水口，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣；l 總

37、回水口，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣；l 各使用點(diǎn)，每個(gè)驗(yàn)證周期取水一次，共三次。2.3.3.3純化水標(biāo)準(zhǔn)：l 全部取樣點(diǎn)每次取樣必須檢測化學(xué)項(xiàng)目和微生物項(xiàng)目、溫度、電導(dǎo)率，化學(xué)項(xiàng)目和微生物項(xiàng)目必須符合藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。2.3.3.4重新取樣：l 由于取樣、分析等的因素，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別點(diǎn)不合格情況，這時(shí)應(yīng)重新取樣檢測。l 在不合格的使用點(diǎn)再取樣一次；l 重新化驗(yàn)不合格指標(biāo)；l 重測這個(gè)指標(biāo)必須合格。2.3.3.5確定系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)、監(jiān)控程序、取樣計(jì)劃、警戒限、糾偏限度、清洗、消毒程序等文件。2.3.4性能確認(rèn)-PQ2.3.4.1純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、初期監(jiān)控合格后，應(yīng)制訂日常監(jiān)控程序，完成

38、監(jiān)控的取樣、測試，此階段應(yīng)持續(xù)一年時(shí)間，而且是緊接著初期驗(yàn)證進(jìn)行。2.3.4.2純化水系統(tǒng)的后期確認(rèn)實(shí)際上是按SOP運(yùn)行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。即能經(jīng)過一年四季運(yùn)行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性。并通過日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。2.3.4.3應(yīng)定期監(jiān)測原水水質(zhì)變化情況；2.3.4.4應(yīng)按規(guī)定的監(jiān)控程序和頻率監(jiān)測各取樣點(diǎn)水質(zhì)情況，包括制水工和QC檢測；2.3.4.5應(yīng)對純水輸送/回路系統(tǒng)清洗、消毒效果進(jìn)行定期監(jiān)測和評價(jià)，為修訂清洗、消毒周期提供依據(jù)。2.3.5純化水系統(tǒng)的再確認(rèn)：2.3.5.1純化水系統(tǒng)的關(guān)鍵設(shè)備或使用點(diǎn)的改動(dòng)，必須進(jìn)行再確認(rèn)

39、。2.3.5.2純化水正常運(yùn)行后，純水循環(huán)水泵不得停止工作，若較長時(shí)間停用，在正式生產(chǎn)前的三個(gè)周期內(nèi)開啟純化水系統(tǒng)并做三個(gè)周期的再確認(rèn)。2.3.5.3純化水系統(tǒng)中任何操作程序的變更，經(jīng)評價(jià)有可能影響到已驗(yàn)證的狀態(tài)，必須進(jìn)行再驗(yàn)證。3、設(shè)備確認(rèn)3.1用戶需求標(biāo)準(zhǔn)3.1.1用戶需求標(biāo)準(zhǔn)是由使用部門或技術(shù)部門對一臺設(shè)備或項(xiàng)目所提出的要求的描述，其目的是達(dá)到符合GMP規(guī)范、安全及環(huán)保要求，符合國際通用標(biāo)準(zhǔn)及國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，符合生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品要求。3.1.2用戶需求標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容包括：3.1.2.1介紹總體要求;3.1.2.2預(yù)購買設(shè)備、系統(tǒng)的技術(shù)指標(biāo)、型號、及設(shè)計(jì)規(guī)范要求;3.1.2.3全面、詳細(xì)描述

40、設(shè)備的技術(shù)參數(shù)的具體范圍及精度要求；3.1.2.4特殊要求，如安全報(bào)警裝置、防爆及捕塵裝置、備品備件清單等； 3.1.2.5設(shè)備材質(zhì)及結(jié)構(gòu)要求； 3.1.2.6物理要求，包括有效空間、位置、及所處的環(huán)境等；3.1.2.7合同制約。3.2預(yù)確認(rèn)3.2.1預(yù)確認(rèn)就是設(shè)備、系統(tǒng)購買前審核設(shè)備、系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件（包括圖紙）是否符合預(yù)定的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求。3.2.2預(yù)確認(rèn)包括以下項(xiàng)目：3.2.2.1供應(yīng)商的選擇：-供應(yīng)商的運(yùn)營情況是否能保證及時(shí)供貨。-對安裝使用及將來維修保養(yǎng)能提供的培訓(xùn)和技術(shù)支持能力。-此類設(shè)備的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，包括用戶范圍、生產(chǎn)年限、數(shù)量、GMP知識熟悉的程度。3.2.2.2

41、文件要求：-設(shè)計(jì)圖紙、設(shè)備制造圖、線路圖、管線立體圖。-工廠的測試和檢查文件。-材料清單、部件清單、儀器儀表清單、材料驗(yàn)收報(bào)告。-設(shè)備的零件、計(jì)量儀表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度。-推薦的運(yùn)行、清洗、維護(hù)、保養(yǎng)程序并包括特殊要求如安全保護(hù)措施要求等。-購貨合同。3.2.2.3材料確認(rèn)審查要求：-接到供應(yīng)商材料后，應(yīng)要求使用部門、技術(shù)部門、質(zhì)量部門等對材料進(jìn)行審查，以確認(rèn)是否符合預(yù)定的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求，必要時(shí)，安排在供應(yīng)商所在地進(jìn)行現(xiàn)場測試。-檢查設(shè)備、系統(tǒng)能否保證產(chǎn)品質(zhì)量。-功能上是否考慮凈化和清洗功能。-操作上是否便于操作、維護(hù)和保養(yǎng)。-是否具有足夠的安全保護(hù)措施。-公用接口是否滿

42、足現(xiàn)有設(shè)施和條件要求。-設(shè)備的容量、速度等性能參數(shù)是否和生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。3.3安裝確認(rèn)3.3.1安裝確認(rèn)是對供應(yīng)商提供的技術(shù)資料的核查，對設(shè)備、備品備件檢查及驗(yàn)收，以及設(shè)備的安裝檢查，以確認(rèn)是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。3.3.2技術(shù)資料的檢查歸檔: 是指資料檔案化管理工作。由有關(guān)人員檢查審核供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書、說明書或操作手冊的有效性和準(zhǔn)確性。在安裝確認(rèn)過程中如發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商提供的資料有差錯(cuò)或不完善，應(yīng)及時(shí)向供應(yīng)商索取。3.3.3備品備件驗(yàn)收: 由備件驗(yàn)收人按照供應(yīng)商提供的備品備件清單，檢查實(shí)物，將實(shí)物驗(yàn)收入庫。3.3.4安裝的檢查及驗(yàn)收: 由專人根

43、據(jù)工藝流程、安裝圖檢查設(shè)備實(shí)際安裝情況，并做好安裝檢查記錄，安裝結(jié)果應(yīng)符合安裝設(shè)計(jì)要求。3.3.5安裝確認(rèn)的評價(jià)和批準(zhǔn): 設(shè)備安裝確認(rèn)結(jié)束后，應(yīng)有專人作出評價(jià)，并作出是否合格的結(jié)論。3.4運(yùn)行確認(rèn)3.4.1運(yùn)行確認(rèn)系指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)運(yùn)行試驗(yàn)。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。3.4.2計(jì)量器具的校準(zhǔn): 設(shè)備安裝確認(rèn)合格后，應(yīng)檢查設(shè)備上的儀器儀表是否檢定/校準(zhǔn)，并有相應(yīng)的標(biāo)志。3.4.3功能測試: 按照確定的標(biāo)準(zhǔn)以及設(shè)備技術(shù)資料說明書所列標(biāo)準(zhǔn)，檢查設(shè)備的每項(xiàng)功能及安全性，如內(nèi)部鎖定、緊急制動(dòng)鍵、表面防滑、有礙健康的工作條件及噪音，

44、確證其符合標(biāo)準(zhǔn)。3.4.4操作規(guī)程培訓(xùn): 設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)中應(yīng)制訂相應(yīng)的操作規(guī)程、清洗規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，并對設(shè)備的操作及維修人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。3.4.5運(yùn)行確認(rèn)的評價(jià)和批準(zhǔn)：設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)結(jié)束后，應(yīng)有專人作出評價(jià)，并作出是否合格的結(jié)論。3.5性能確認(rèn)3.5.1性能確認(rèn)是為了證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)規(guī)范要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)。3.5.2模擬生產(chǎn): 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)工藝運(yùn)行條件，可用空白物料或產(chǎn)品進(jìn)行測試。在負(fù)載運(yùn)行中考察設(shè)備運(yùn)行的可靠性、運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性，并通過產(chǎn)品進(jìn)行測試的結(jié)果確證設(shè)備是否符合生產(chǎn)工藝要求。3.5.3為了證實(shí)運(yùn)行結(jié)果具有重現(xiàn)性，模擬生產(chǎn)至少三批。3.5

45、.4性能確認(rèn)的評價(jià)和批準(zhǔn)：設(shè)備性能確認(rèn)結(jié)束后，應(yīng)有專人作出評價(jià)，并作出是否合格的結(jié)論。3.6再確認(rèn)：3.6.1設(shè)備經(jīng)過大修或更換，則必須進(jìn)行再確認(rèn)。3.6.2關(guān)鍵設(shè)備在無變更的情況下，也應(yīng)按照驗(yàn)證與確認(rèn)管理制度（YZ00102）定期進(jìn)行再確認(rèn)。3.6.3相關(guān)SOP有重要修改；3.6.4趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；4.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證4.1檢驗(yàn)方法分類：4.1.1藥品質(zhì)量檢驗(yàn)包括化學(xué)檢驗(yàn)、生物測定和儀器分析三種檢驗(yàn)方法。4.1.2藥品的生產(chǎn)過程中，原料、中間體、成品均需進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果既是過程受控的依據(jù)，也是評價(jià)藥品質(zhì)量的重要依據(jù)。為保證檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，必須對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證。4.2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證

46、的意義:4.2.1藥品標(biāo)準(zhǔn)建立和遵循需要有經(jīng)過驗(yàn)證的結(jié)果可靠的檢驗(yàn)方法。4.2.2工藝過程的監(jiān)控需要經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。包括對生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)作業(yè)、介質(zhì)、物料監(jiān)控的需要。4.2.3產(chǎn)品生產(chǎn)驗(yàn)證需要有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。4.3檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證必備先決條件：4.3.1儀器：分析儀器應(yīng)經(jīng)過校正、確認(rèn)或驗(yàn)證，并在有效期內(nèi)；4.3.2人員：人員應(yīng)經(jīng)充份的培訓(xùn)，熟悉方法及所使用的儀器。4.3.3對照品：應(yīng)有購自法定機(jī)構(gòu)法定對照品、可靠供應(yīng)商的對照品或自備對照品。自備對照品，其純度和性能可自行檢測或法定檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢測。4.3.4材料：所用材料，包括試劑、實(shí)驗(yàn)用容器等，均應(yīng)符合試驗(yàn)要求，不給實(shí)驗(yàn)帶來污染、誤差。4.4

47、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的分類：4.4.1前驗(yàn)證4.4.1.1檢驗(yàn)方法的前驗(yàn)證系指在方法投入使用前按照設(shè)定的方案進(jìn)行的試驗(yàn)，收集證據(jù)以證實(shí)檢驗(yàn)方法達(dá)到預(yù)期要求的一系列活動(dòng)。4.4.2再驗(yàn)證4.4.2.1出現(xiàn)下述情況時(shí)需對檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證。-儀器更新或大修時(shí)-檢驗(yàn)方法獲得的結(jié)果作趨勢分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差。-對檢驗(yàn)方法進(jìn)行了修訂或檢測條件發(fā)生了變更。-經(jīng)過一段使用時(shí)間后，對檢驗(yàn)方法的再驗(yàn)證。4.5檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的基本內(nèi)容：4.5.1檢驗(yàn)儀器的確認(rèn):4.5.1.1檢驗(yàn)儀器分為二類，一類是測量儀器，只進(jìn)行測量，不涉及分析過程。如計(jì)時(shí)器、溫度計(jì)、天平、PH計(jì)、分光光度計(jì)、HPLC中檢測器等。另一類是分析儀器，不僅進(jìn)

48、行測量，還有分析過程。如HPLC系統(tǒng)。應(yīng)根據(jù)不同的分析儀器進(jìn)行不同的確認(rèn)。-測量儀器的確認(rèn)：只需進(jìn)行安裝確認(rèn)和校正，無需進(jìn)行其它確認(rèn)步驟。-分析儀器的確認(rèn)：安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、預(yù)防性維修、再確認(rèn)。4.5.1.2安裝確認(rèn)：是指資料檢查歸檔、備件驗(yàn)收入庫、檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)和安裝要求有記錄和文件證明的一系列活動(dòng)。同工藝設(shè)備驗(yàn)證相同。4.5.1.3運(yùn)行確認(rèn)：檢驗(yàn)儀器不使用樣品的前提下，確認(rèn)儀器達(dá)到設(shè)計(jì)要求。運(yùn)行確認(rèn)前，應(yīng)確定校驗(yàn)方法及限度。4.5.1.4性能確認(rèn)：主要考察儀器運(yùn)行的可靠性、主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和結(jié)果的重現(xiàn)性。通常取某一樣品按給定方法進(jìn)行的試驗(yàn)，考察結(jié)果是否符合方法設(shè)定的要

49、求。性能確認(rèn)一般與具體的分析方法相聯(lián)系，如系統(tǒng)適用性試驗(yàn)即屬于性能確認(rèn)。4.5.1.5預(yù)防性維修：是為了確保儀器處于良好使用狀態(tài)，根據(jù)儀器類別、確認(rèn)的經(jīng)驗(yàn)制定的維修計(jì)劃。預(yù)防性維修可以減少由于儀器故障而引起實(shí)驗(yàn)失敗的次數(shù)。預(yù)防性維修是對儀器主要性能參數(shù)進(jìn)行檢查，確認(rèn)其在規(guī)定范圍內(nèi)，實(shí)際是運(yùn)行確認(rèn)。4.5.1.6再確認(rèn)：一般在分析儀器經(jīng)過較大的變更后進(jìn)行，其目的是證實(shí)已確認(rèn)狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。再確認(rèn)一般只需進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。4.5.2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的類型及基本要求：4.5.2.1檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的范圍:-對于直接引用有法定依據(jù)的方法，如藥典標(biāo)準(zhǔn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)，僅做檢驗(yàn)方法確認(rèn)即可。但若發(fā)生如下情況的應(yīng)

50、對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，-將法定的方法用于測定新藥，或?qū)⒛骋黄贩N的法定測定方法用于另一品種，就需進(jìn)行系統(tǒng)的方法驗(yàn)證。-采用新的檢驗(yàn)方法-檢驗(yàn)方法需變更的-采用中國藥典及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法的-法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法4.5.2.2驗(yàn)證的內(nèi)容及基本要求：a 準(zhǔn)確度-準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般以回收率表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。-含量測定方法的準(zhǔn)確度:l 原料藥：用已知純度的對照品或樣品進(jìn)行測定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較。l 制劑：可用含已知量被測物的各組份混合物進(jìn)行測定，從而確定方法的準(zhǔn)確度。如不能得到制劑的全部組份，可向制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，或與另一已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果。-雜質(zhì)定量測定的準(zhǔn)確度l 可向原料藥或制劑中加入已知量的雜質(zhì)進(jìn)行測定。l 如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測定結(jié)果與另一經(jīng)過驗(yàn)證的方法進(jìn)行比較。l 如不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的相對響應(yīng)因子，則可用原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確證明單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當(dāng)于主成分的重量%比或是面積比%。-數(shù)據(jù)要求l 在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果進(jìn)行評價(jià)，如制備3個(gè)不同濃度的樣品，各測定三次（如某方法的范圍是80%-120%，則應(yīng)取80%、100%、120%三個(gè)濃度，每個(gè)濃度測定三次）。l 應(yīng)報(bào)告已