2021年腸道菌群與糖尿病相關(guān)因素及機(jī)制研究進(jìn)展(全文)

1、2021年腸道菌群與糖尿病相關(guān)因素及機(jī)制研究進(jìn)展（全文）17世紀(jì)中后期，被管為微生物學(xué)之父的Antoni van Leeuwenhoek首次在 從不刷牙老人的牙垢里發(fā)現(xiàn)了微生物，經(jīng)過(guò)4個(gè)多世紀(jì)的研究發(fā)展，直 至2008年全球啟動(dòng)人類元基因組計(jì)劃，通過(guò)對(duì)人體內(nèi)所有 的微生物群 落進(jìn)行測(cè)序和功能分析，人們才漸漸揭開(kāi)了微生物世界神秘的面紗。人類腸道中存著一個(gè)龐大的、復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)平衡的微生物群體，其數(shù)量 約為100萬(wàn)億，種類多達(dá)1000多種，人體中微生物總重量可達(dá)2 kg,腸道菌群包括細(xì)菌、古生菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物，其中細(xì)菌 在微生物 群中占主導(dǎo)地位（99%）。Rothschild等研究顯示，飲食

2、和生活方式是 塑造微生物組組成的最主要因素，宿主遺傳因素僅導(dǎo)致人與人之間微生物組差異的2%o而腸道的深度測(cè)序研究微生物群落學(xué)揭示了影響腸道菌群組成的126個(gè)外源性和內(nèi)源性宿主因素，包括12種疾病、31個(gè)內(nèi)在因素、19個(gè)藥物組、60個(gè)飲食因素.4個(gè)吸煙類別。而早在腸道菌群作為疾病相關(guān)性因素走進(jìn)人們視線之前，2型糖尿病（T2DM ）就因發(fā)病率逐年增加而成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。世 界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2035年，糖尿病將從集中在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展至低收 入國(guó)家，并成 為全球第七大死因。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(international diabetes federation , IDF )估計(jì)，至 2040 年，全世界

3、被診斷患有T2DM的人數(shù)將從目前的4.1 5億增 至6.4億。 除了 T2DM發(fā)病率逐年升高，其伴隨的并發(fā)癥更嚴(yán)重，T2DM會(huì)導(dǎo)致加 速血管老化相關(guān)的微血管病變和大血管病變。大量研究表明，糖尿病是 心、腦、腎、血管疾病致死致殘的最主要危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，我國(guó)糖 尿病的防控工作面臨舂嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，這就迫切要求我們更進(jìn)一步找到其發(fā) 病機(jī)制及相應(yīng)的高效、安全的預(yù)防或治療策略。01腸道菌群與T2DM隨著人們研究微生物的手段、技術(shù)不斷發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)腸道微生物 作為人體不可缺少的“隱形器官"，其在多種疾病中發(fā)揮重要作用，肥胖、 糖尿病以及心血管疾病均與胃腸道微生物失調(diào)密切相關(guān)，其中以T2DM 為

4、代表。研究表明，T2DM患者的腸道微生物不僅表現(xiàn)出更高菌群濃度， 并且在結(jié)構(gòu)及功能上均異于正常人，其中與血糖正常者相比，糖尿病前 期患者有5個(gè)菌屬及36個(gè)分類單元的豐度差異明顯，在菌屬水平,梭菌 的豐度顯著下降，薩特氏菌屬和鏈球菌屬的豐度顯著增加。而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，有促糖尿病發(fā)生作用的細(xì)菌包括糞擬桿菌' 變異 梭狀芽胞桿菌' 大腸埃希菌、 脫硫弧菌屬、加氏乳桿菌' 變形鏈球菌和 副流感嗜血桿菌等；而有抗糖尿病作用的細(xì)菌有梭狀芽胞桿菌' 直腸真 桿菌、羅斯氏菌、疣微菌科和晉氏糞桿菌等。雖然腸道微生物影響T2DM 發(fā)生發(fā)展的機(jī)制目前并未完全明確，但就已有的研究顯示

5、，腸道微生物 可能通過(guò)調(diào)控能量吸收和脂肪代謝'膽汁酸代謝、影響短鏈脂肪酸(short chain fatty acid , SCFA )產(chǎn)生、調(diào)節(jié)某些激素 的分泌等多個(gè)機(jī)制影響著糖 代謝，值得一提的是,2018年Fredrik B.ckhed教授介紹了腸道菌群影響糖 代謝的新機(jī)制 丙酸咪哩影響(mammalian target of rapamycin , mTORQ)信號(hào)通路z減少胰 島受體底物(islet receptor substrate , IRS )的 產(chǎn)生，阻斷胰島素信號(hào)，從而加速舂糖尿病的發(fā)生發(fā)展。這就為腸道菌群 與T2DM關(guān)系的研究提供了新的思路。02腸道菌群影響糖代

6、謝的機(jī)制2.1 腸道菌群與能量吸收和脂肪代謝眾所周知，肥胖?？勺鳛門(mén)2DM發(fā) 生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。CKB研究表明，在中國(guó)人群中，不管是全身性 肥胖還是中心性肥胖患者，糖尿病發(fā)病風(fēng)臉均顯著升高。Ley等通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型及肥胖人群腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn)，肥胖者與非肥 胖者腸道中菌群構(gòu)成存在很大差異，肥胖人群腸道擬桿菌門(mén)豐度降低， 而硬壁菌門(mén)豐度升高,且肥胖者減輕體重1年后腸道菌群構(gòu)成與非肥胖 者相似；同時(shí)發(fā)現(xiàn)相較于接受瘦型小鼠腸道菌群的無(wú)菌小鼠，接受肥胖小鼠腸道菌群的無(wú)菌小鼠體重明顯增加，糞便內(nèi)殘留能量較少。該研究充分說(shuō)明了腸道菌群與肥胖的形成是互為因果的密切關(guān)系。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致肥胖進(jìn)而影響糖代謝的

7、機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)，研 究發(fā)現(xiàn)某些腸道細(xì)菌的基因組中具有龐大的多糖代謝基因，能夠分解宿 主無(wú)法消化吸收的碳水化合物以及動(dòng)物性多糖。通過(guò)對(duì)腸道的元基因組 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠能更有效地獲取能量，致使宿主能量的輸入增加， 促進(jìn)脂肪的儲(chǔ)存。肥胖者腸道菌群還能降低腺苜一磷酸(adenosine monophosphate , AMP )活化蛋白激酶的磷酸化,從 而降低禁食誘導(dǎo)脂肪 因子(fastinginduced adipocyte factor, Fiaf)的表達(dá)，F(xiàn)iaf 是腸上皮細(xì)胞產(chǎn) 生的的脂蛋白脂肪酶的抑制因子，能抑制脂肪酸的吸收，并促進(jìn)脂肪酸 在骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的氧化，從而減少人

8、體脂肪的積累；另一方 面，腸道菌群可直接調(diào)節(jié)腸上皮細(xì) 胞Fiaf z導(dǎo)致機(jī)體三酰甘油沉積，從而 影響機(jī)體內(nèi)的脂代謝導(dǎo)致肥胖。2.2 腸道菌群調(diào)控膽汁酸的代謝膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成分 泌的一類弱酸性有機(jī)物,其功能主要是促進(jìn)脂類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸 收，在脂肪代謝中起著重要作用。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，膽汁酸能夠 降低磷酸烯醇丙酮酸竣激酶' 葡萄糖-6-磷酸酶和果糖,6-二磷酸酶基 因的表達(dá)，從而抑制糖異生。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸還可以通過(guò)激活多種核受體和膜受體介導(dǎo)的信 號(hào)通路，在T2DM發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用：膽汁酸可激活小腸細(xì)胞 內(nèi)的法尼酯衍生物X受體(farnidine de

9、rivative X receptor, FXR )，誘導(dǎo)其產(chǎn) 生纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 15/19 (fibroblast growth factorl5/19 , FGF15/19), FGF15/19能以內(nèi)分泌因子的方式發(fā)揮作用，改善葡萄糖耐量，增加胰島 素敏感性，還能激活胰島細(xì)胞內(nèi)FXR后調(diào)節(jié)胰島素的轉(zhuǎn)錄和分泌；另外， 膽汁酸可激活小腸細(xì)胞及胰島細(xì) 胞表面的硫醇鳥(niǎo)苜1受體 5 ( thiol guanosine receptor-5 , TGR-5 ),介導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1 (glucagonlike peptide 1, GLP-1), GLP-1能夠促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島

10、素, 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃排空。而腸道菌群與膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化密不可分，腸道中有多種微生物參與 了膽汁酸分子的最后修飾。腸道菌群能水解結(jié)合膽汁酸上的?；撬岷透?氨酸基團(tuán)，并使游離初級(jí)膽汁酸脫起基，最后完成差向異構(gòu)的修飾作用， 這是腸道菌群調(diào)節(jié)膽汁酸最主要的方式。Narushima等通過(guò)將人類糞便 中的細(xì)菌接種到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)人類糞便中的多種細(xì) 菌參與了小鼠 體內(nèi)的膽汁酸代謝，其中類桿菌可促進(jìn)結(jié)合膽汁酸向游離膽汁酸的早期 解離，梭菌能進(jìn)一步促進(jìn)游離膽汁酸的7*輕基脫氧，而脆弱擬桿菌、普 通擬桿菌' 產(chǎn)氣莢膜桿菌' 李斯特菌以及某些乳酸菌、雙歧桿菌則可以

11、通過(guò)產(chǎn)生膽鹽水解酶來(lái)催化結(jié)合型膽汁酸第24位碳原子上的酰胺鍵水解, 從而使結(jié)合膽汁酸與游離膽汁酸比例顯著降低，影響脂質(zhì)的消化吸收。除了能調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化，有些腸道菌群還可以影響膽汁酸的重吸收,這可能與頂膜鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical membrane sodium ion-dependent bile acid transporter, Asbt)的表達(dá)有關(guān)，Asbt 的表達(dá)水平 與小鼠糞便中膽汁酸的排泄率顯著相 關(guān),Asbt敲除小鼠糞便中膽汁酸排 泄率較野生型小鼠增加了 1020倍。而另一研究發(fā)現(xiàn)破壞小鼠腸道菌群 穩(wěn)態(tài)后，小鼠回腸末端Asbt表達(dá)水平顯著增加。綜上所述，腸道菌

12、群失 調(diào)可導(dǎo)致膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化失衡，從而影響機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)的消化吸收， 進(jìn)一步影響糖代謝。2.3 腸道菌群與其代謝產(chǎn)物 短鏈脂肪酸(SCFA ),90%是腸道細(xì) 菌發(fā)酵膳 食纖維以供自己能量所需產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，主要包括丁酸' 丙酸和乙酸， 他們?cè)谒拗髂c道內(nèi)的比例約為1:1:3,正常人體腸道內(nèi)每日可產(chǎn)生50-100 mmol SCFA,而結(jié)腸細(xì)胞多以丁酸鹽為產(chǎn)能物質(zhì)。目前多項(xiàng)研究已證實(shí)了 SCFA在代謝性疾病中有顯著的生物學(xué)效應(yīng)。楊曉慶等通過(guò)對(duì)正常組、高 脂組、糖尿病組' 模型給藥組小鼠 糞便中SCFA的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，糖尿病組 小鼠糞便中SCFA含量明顯高于正常組，而模型給藥組小鼠糞便

13、中SCFA 含量明顯高于糖尿病組，說(shuō)明作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，腸道中SCFA含 量與糖尿病的發(fā)展有著密切的關(guān)系。SCFA作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物又能 反過(guò)來(lái)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)，其中較為受關(guān)注的SCFA為丁酸。Guilloteau 等通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丁酸能有效的提高腸道內(nèi)有益菌和有害菌的比例, 這可能與丁酸分解的氫離子有關(guān)，丁酸在腸道細(xì)胞內(nèi)分解為丁酸根離子 和氫離子，降低了腸道pH值，而使得乳酸桿菌等有益菌大量繁殖，使 大腸桿菌、 沙門(mén)桿菌等有害菌大量死亡。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)如給予胰島素抵抗模型小鼠口服丁酸鈉治療，可顯著提 高小鼠的胰島素敏感性；而大量研究表明2型糖尿病患者腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸 鹽菌群明顯少

14、于正常人，更進(jìn)一步證實(shí)了 SCFA與T2DM關(guān)系密 切。有 關(guān)SCFA影響糖代謝的機(jī)制，目前研究認(rèn)為SCFA可通過(guò)與腸細(xì)胞表面受 體(G protein coupled receptor41, GPCR41 )或 GPCR43 作用,促進(jìn)腸道 激素如5-羥色胺估-HT )、胰高血糖素樣肽(GLP-1)和酪酪肽(PYY)等的分泌，而這些腸道激素可通過(guò)各種途徑調(diào)節(jié)腸道對(duì)食物能量吸收的 平衡及調(diào)節(jié)胰島素的分泌釋放，進(jìn)一步調(diào)節(jié)糖代謝。如Chambers等發(fā) 現(xiàn)超重人群在長(zhǎng)期服用丙酸鹽后，食物攝入顯著減少,不僅控制了體質(zhì)量 的增加，另一方面促進(jìn)了 PYY及GLP-1的分泌，有效地改善了胰島素抵 抗。20

15、18年Koh等發(fā)現(xiàn)腸道菌群影響糖代謝另一可能的新機(jī)制一一丙酸 咪 呼影響mTORCI信號(hào)通路，減少胰島受體底物(IRS)的產(chǎn)生，阻斷胰島 素信號(hào)。該研究通過(guò)監(jiān)測(cè)體外腸道模擬試驗(yàn)中丙酸咪瞠的生產(chǎn)動(dòng)力學(xué)， 證實(shí)了丙酸咪瞠是T2DM相關(guān)微生物區(qū)系的一種代謝產(chǎn)物，較正常組相 比，T2DM患者腸道微生物具有更高的產(chǎn)生組氨酸衍生物丙酸咪呼的能 力。通過(guò)檢測(cè)不同糖耐量水平人群外周血丙酸咪哩的濃度，研究發(fā)現(xiàn)， 治療初發(fā)型糖尿病患者外周血中丙酸咪哩濃度較糖耐量正常者顯著增高, 側(cè)面說(shuō)明了丙酸咪瞠可能與糖代謝的調(diào)控有著不為人知的關(guān)系。該研究 還進(jìn)一步證明了丙酸咪哩影響糖代謝的機(jī)制抑制酪氨酸磷酸化或降 低蛋白質(zhì)水平

16、，從而在IRS水平上負(fù)性調(diào)節(jié) 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。丙酸咪哩 被證明是p38Y-p62-mTORCl通路的激 活劑，而此通路的激活最終能抑 制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。2.4 腸道菌群與激素除了已知的胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì) 激素' 生長(zhǎng)激素及甲狀腺激素等激素關(guān)系到糖代謝的調(diào)節(jié)，近年來(lái)研究 發(fā)現(xiàn)還有其他激素參與了機(jī)體的糖代謝過(guò)程，其中主要有胰高糖素樣肽 -l(GLP-l)、P物質(zhì)、脂聯(lián)素、瘦素等。GLP-1類似物是一種人體內(nèi)天然 存在的腸促胰島激素的類似物，主要由L細(xì)胞分泌，通過(guò)延遲胃排空、抑 制攝食中樞、促進(jìn)胰島素分泌' 減少胰高血糖素，降低血糖。目前人們關(guān) 注較多的還有脂聯(lián)

17、素和瘦素,脂聯(lián)素與瘦素均為機(jī)體脂肪細(xì)胞合成分泌 的多肽類激素，而Kharroubi等發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞大量表達(dá)脂聯(lián)素受體 mRNA,說(shuō)明脂聯(lián)素可能作用于胰島B細(xì)胞調(diào)節(jié)胰島素的合成分泌。國(guó)內(nèi) 研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清中脂聯(lián)素水平顯著低于正常人，且隨著糖尿 病的進(jìn)展呈下降趨勢(shì)。而Kulkarni等通過(guò)對(duì)小鼠持續(xù)灌注瘦素分析胰島素 變化發(fā)現(xiàn)，不管是基礎(chǔ)狀態(tài)還是高糖刺激胰島素分泌時(shí)刻，瘦素灌注后 胰島素分泌均減少50%以上。而越來(lái)越多的研究卻發(fā)現(xiàn)機(jī)體腸道內(nèi)微生物直接或間接的參與了這些激 素的合成分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)腸道菌群失衡小鼠模型血 清活性GLP-1明顯增加，說(shuō)明腸道菌群的失調(diào)能上調(diào)結(jié)腸

18、細(xì)胞GLP-1的 合成。而蔣嵐等通過(guò)檢測(cè)對(duì)照組和益生菌輔助治療組血漿脂聯(lián)素水平發(fā) 現(xiàn)，益生菌能有效升高血漿中脂聯(lián)素水平。腸道菌群與其他肽類激素的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。03腸道菌群與口服降糖藥物隨舂科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前市場(chǎng)上的口服降糖藥物主要有磺腺類、雙弧 類、c (-糖昔酶抑制劑、二肽基肽酶IV ( dipeptidase IV, DPP-4 )抑制劑、 胰高糖素樣肽(GLP-1)受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (Sodiumglucose co-transporter 2 , SGLT2 )抑制齊！等。二 甲雙呱作為降糖治療 的一線藥物，主要通過(guò)抑制肝臟葡萄糖輸出、改善組織對(duì)胰島素敏感性 等機(jī)制發(fā)揮降糖作用。有研究者通過(guò)對(duì)二甲雙弧治療的初發(fā)T2DM患者 的糞便測(cè)序發(fā)現(xiàn)，較安慰劑組而言，二甲雙弧對(duì)照組患者糞便中產(chǎn)丁酸 鹽和丙酸鹽的細(xì)菌數(shù)量顯著增加。同樣被 作為一線降糖藥物的*糖苜酶 抑制劑，以阿卡波糖作為代表,也被發(fā)現(xiàn)口服阿卡波糖治療4周后,T