驗證與確認培訓講義

1、GMP相關知識培訓確認與驗證2017年 企業(yè)建立藥品質量管理體系的目標是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。驗證是GMPr基本組成部分。其指導思想是“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質量”。確認與驗證的定義： 確認證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。 驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活動。 驗證與確認的關系： 驗證和確認本質上是相同的概念 確認通常用于廠房、設施、設備和檢驗儀器 驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng) 在此意義上，確認是驗證的一部分。

2、驗證與確認的范圍： 1、采用新的生產處方或工藝前； 2、間隔一定周期后進行再確認或再認證； 3、原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料等發(fā)生主要變更時； 4、設備、公用設施和系統(tǒng)、生產工藝以及規(guī)程，檢驗方法發(fā)生變更。驗證與再驗證： 驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活動。 再驗證一項生產工藝，一個系統(tǒng)或設備經過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動。工藝驗證與工藝優(yōu)選： 工藝驗證證明工藝在預期參數范圍內運行時，能有效地、重復地生產出符合預定質量標準和質量屬性的產品的有文件記錄的一系列活動。 工藝優(yōu)選工藝開發(fā)的一個階段，對

3、工藝條件的優(yōu)化過程。最差條件與挑戰(zhàn)性試驗： 最差條件在SOP范圍內，由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導致產品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗。第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。應用領域 風險管理目標 推薦工具 驗證管理 通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產品的關鍵質量

4、屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數此外，新的或變更的產品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風險 失效模式和影響分析、工藝流程圖、關鍵性分析、知識成熟 設施、設備和公用系統(tǒng)的確認 有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。 危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析 工藝驗證 通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區(qū)域。這些高風險區(qū)域應該是和產品安全性、有效性的鍵質量屬性相關聯(lián)的。 過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析 清潔驗證 通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產品。

5、驗證時要重點關注高風險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產品，以及基于風險的限度安全性因素。 關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 驗證狀態(tài)保持的主要手段有： 預防性維護保養(yǎng)（設備） 校驗（設備) 變更控制(質量保證） 生產過程控制（物料采購、生產管理、質量控制） 產品年度回顧（質量保證） 再驗證管理（質量保證、驗證管理） 第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。 第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證

6、總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。 第一百四十七條應當根據確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。 第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。驗證組織及職責： 對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以需要成立組織機構并且由專人進行管理。驗證的職能機構的職責： 通常驗證機構的職責包括但不限于： 驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂； 變更控制的審核； 驗證計劃、驗證方案的制訂

7、和監(jiān)督實施； 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產品生產工藝的驗證； 企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。驗證文件的管理： 由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理（包括文件的生效、借閱、復印、報廢等）。驗證文件的標志是驗證資料具備可追溯性的重要手段，同其它質量文件一樣，每一文件必須用唯一的編號進行標志。驗證文件必須經專業(yè)人員和相關生產和質量管理人員審核，質量受權人批準簽字。 驗證文件包括： 驗證總計劃 (VMP) 驗證方案 驗證記錄 驗證報告 標準操作規(guī)程(SOPs) 驗證總計劃( validation Master Plan，VMP)： 又稱

8、驗證規(guī)劃，是項目工程整個驗證計劃的概述，是指導企業(yè)進行驗證的綱領性文件。 是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導向以及公司生產、設施、系統(tǒng)和質量計劃的總體情況。 闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。 制定驗證總計劃（VMP）的目的 保證驗證方法的一致性和合理性 界定工藝、設備，使其處于受控狀態(tài) 是制定驗證程序、方案及報告的基礎 為驗證的有效實施提供保證 作為相關人員的培訓工具驗證總計劃至少包括以下信息： 驗證必須遵循的指導方針與指南； 詳細說明驗證活動中相關部門的職責； 概述企業(yè)所有的驗證活動； 項目進度計劃。驗證總計劃（VMP）

9、所包含的內容： 批準頁和目錄 介紹和目的 設施和工藝描述 人員、計劃和時間表 驗證委員會成員職責 工藝控制因素 需驗證的設備、儀器、工藝和系統(tǒng), 合格標準 文件，如驗證方案和報告 標準操作規(guī)程 (SOPs) 培訓及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標準 分析方法的驗證； 計算機系統(tǒng)驗證； 下次驗證的間隔周期； 下次驗證的間隔時間； 新工藝的周期驗證； 意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失?。?關鍵可接受的標準； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數據的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等 相關的SOPs列表 計劃

10、和日程 驗證的場地分析方法的驗證； 計算機系統(tǒng)驗證； 下次驗證的間隔周期； 下次驗證的間隔時間； 新工藝的周期驗證； 意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗； 關鍵可接受的標準； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數據的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等 相關的SOPs列表 計劃和日程 驗證的場地驗證方案： 應該能夠清楚地描述出驗證程序。 至應少應該包括： 重要的背景信息，驗證目的，范圍 人員職責，運行操作SOP的描述 設備（包括驗證前后的校驗） 相關產品和工藝的標準、操作規(guī)程，驗證類型和頻率應該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數 附錄、

11、驗證原料記錄規(guī)格。 驗證方案應在審核并得到批準后實施。驗證報告： 應反映驗證方案的要素 內容至少包括： 簡介概述驗證總結的內容和目的。 系統(tǒng)描述 對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。 相關的驗證文件 將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調查。 人員及職責 說明參加驗證的人員及各自的職責，特別是外部資源的使用情況。 驗證的實施情況 預計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。 驗證合格的標準 可能的情況下標準應用數據表示。如系法定標準、藥典標準或規(guī)范的通用標準(如潔凈區(qū)的級別)，應注明標準的出處，以便復核。 驗證實施的結果 各種驗證試驗的主

12、要結果。 偏差及措施 闡述驗證實施過程中所發(fā)現的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結論 明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。 第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。確認：

13、確認應在生產工藝驗證實施前完成。確認的過程應有邏輯性、系統(tǒng)性，應起始于廠房、設備、公用設施和設備的設計階段。 根據設備、公用設施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(IQ)和運行確認(OQ)，因為設備、公用設施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設備、公用設施和系統(tǒng)隨后應按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準。 主要設備以及關鍵公用設施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ 確認期間，應準備操作、維護和校驗的所有SOP。 應對操作人員進行培訓并保存培訓記錄。 設計確認：應提供文件證據證明符合設計標準。安裝確認： 應提供文件證據證明安裝已完成且結果符合要求。 在安裝確認過程中，應核對采購標準、圖紙、手冊、備件清

14、單、供應商詳情。 控制和測量裝置應經校驗。運行確認： 應提供書面證據證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件能按運行標準操作。 應設計測試以證明在整個正常運行范圍內及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。 應測試運行控制、報警、開關、顯示以及其他運行要素。 應完整闡述根據統(tǒng)計學方法而進行的測量。性能確認： 應提供文件證據證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標準。 應收集覆蓋適當時間段的測試結果以證明一致性。第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證其常規(guī)生產的適用性。生產工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注

15、冊要求的產品。工藝驗證方法： 前驗證 Ø 指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證Ø 適用于正常使用前的新設備/新工藝 同步驗證Ø 指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證Ø 一般為前三批產品，為連續(xù)的三個全批量Ø 風險大，比較少用 回顧性驗證Ø 對于現有的設備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數據的統(tǒng)計分析基礎上Ø 常用于非無菌生產工藝第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監(jiān)督管理部門批準。 第

16、一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。再驗證的分類： 強制性再驗證 改變性再驗證 定期再驗證影響驗證狀態(tài)的變更包括： 起始物料的變更（包括物理性質，如密度、粘度，或可能影響工藝或產品的粒徑分布）； 起始物料生產商的變更： 將生產轉移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）； 內包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）； 生產工藝的變更； 設備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設備、機器或裝置有較大的改動以及故障）； 生產區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或

17、采用新的水處理方法）； 出現不良的質量趨勢； 基于新知識而出現的新情況，如新技術； 改變配套支持系統(tǒng)； 檢驗方法的變更。第一百四十三條清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 明確了對清潔驗證的要求。強調了為確認清潔規(guī)程的效力，應進行清潔驗證。并且應根據所涉及的物料，合理的確認產品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應該是可以達到的，能夠被證實的。 強調了應使用經驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每

18、種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產品的部分。強調應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。要求：1.建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程。 2.建立書面的清洗方法驗證通則要求。 清洗方法驗證通則應規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。 3.對各生產系統(tǒng)或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法

19、的靈敏度）。 4.按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。 5.做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。 清潔規(guī)程的要點:l 消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；l 裝配：按說明書、示意圖要求裝配；l 干燥：明確清洗后干燥的方式和參數；l 檢查：符合預定的標準；清洗SOP的制定: 制定SOP是清潔驗證的先決條件 參照設備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復的方式是很重要的） 為了證明方法是經過驗證的，成功的，至少要對清潔程序進行三次連續(xù)的應用。分析方法: 應確定用來測定殘

20、留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。 分析技術的進展，使得生產和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。常用儀器方法：檢驗方法應經過驗證。檢驗方法對被檢測 物質應有足夠的專屬性和靈敏度。 方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。取 樣:通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設備表面直接取樣； 2、另一種方法用沖洗溶液法。 兩種方法結合使用效果好。清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留

21、物。 對于產品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。 但是，清潔劑的殘留不同于產品殘留，不是生產過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴格的分析方法檢測殘留很低）。 清潔劑應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清 潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產品產生的副產物。 不得使用類、類有機溶劑作為清潔劑(致癌并對環(huán)境有害)。清潔劑的殘留怎樣做？假設使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導率來控制, 如果參照物質是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導率來做就可以了（標準濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導率

22、是多少，假設是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；建立殘留限度的標準 1、 殘留物濃度限度10×106 2、 最低日治療劑量的1/1000 3、 微生物污染控制標準對某些抗過敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高效物質(例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細胞毒素)的清潔殘留不應該被現有使用的分析方法發(fā)現。 事實上這就意味著對于此類產品要有專門的生產設施。 限度和接受標準：（1）目測檢測：潔凈、干燥、 無嗅l 在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度；l 在每次清洗完成后都必須進行檢查并對檢查結果進行記錄；l 應該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準；注意: 在進行無嗅

23、檢查時考慮到產品的安全問題。（2）化學殘留可接受限度： 濃度限度：十萬分之一（10ppm） 在下一產品中的殘留物數量級別應不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。 實驗室通常配備的儀器如HPLC，紫外可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏度一般都能達到10×106 以上，因此該限度標準不難被檢驗。 設下批產品的生產批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B×10×10610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的

24、與產品接觸的內表面積，設設備總內表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。 千分之一殘留限度的計算 MTDa = 清洗前產品最小每日給藥劑量中的活性成分含量； Nb = 清洗后產品的批量； MDDb = 清洗后產品的最大日給藥劑量的活性成分含量； Sb = 清洗后產品活性成分含量的百分比(%w/w)。 數據1/1000源于三個因素。首先，一般認為藥物的十分之 一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。 L1 人體最大可允許的殘留量 方法1：L1=NOEL 活性物質對人體無顯著影響水平值方法2： 日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF

25、 外用產品 ：SF=1/101/100 口服產品：SF=1/1001/1000 新的化學物質/無菌產品：SF=1/10001/10000v L2 最大可允許進入后續(xù)產品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值 v L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產品組中所有產品共享的最長設備鏈的內表面積 SR 取樣效率 驗證結果應>60%,在計算時可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR= SES(3) 微

26、生物殘留清洗的微生物驗證應該和清洗的化學驗證同步進行。棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣；淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。設備的放置時間和連續(xù)使用時間： 設備使用后到開始清潔的最長放置時間 設備清洗后到開始使用的最長放置時間 考察項目： 微生物指標 產品外觀 降解產物 第一百四十九條應當根據驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 強調工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關操作規(guī)程一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。 驗證檢查中常見的問題及缺陷： 無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責。 驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性。 驗證文件無系統(tǒng)編號，可追溯性差。 驗證文件不完整，原始記

27、錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗證數據沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調查，無再驗證的規(guī)定，無驗證相關人員的培訓記錄。 驗證文件內容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。 驗證方案制訂的不合理，可操作性差。 驗證方案內容未針對企業(yè)產品質量特性要求，進行適宜的驗證項目考察。 驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程中使用記錄、表格的內容與方案中的內容不一致 驗證方案內容未針對企業(yè)產品質量特性要求進行適宜的驗證項目考察。 驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案要求不相符合 個別驗證數據填寫不準確或數據缺乏真實性。 對驗證數據未進行總匯統(tǒng)計分析。 驗證記錄內容填

28、寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過程記錄、相應的驗證數據等。 驗證過程發(fā)生偏差時，無偏差處理的相關補充說明和記錄。 驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內容進行，且未進行變更說明。 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證方案制定內容不完善，缺少參數監(jiān)測示意圖。 空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)監(jiān)測頻次與驗證文件規(guī)定不一致。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉降菌測試記錄無房間編號、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)溫度、每皿菌落數、平均菌落數；塵埃粒子數測試值未進行UCL值計算。 工藝用水系統(tǒng)驗證無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖