2016年推薦北京科學技術(shù)獎候選項目簡介1中醫(yī)藥治療手足口病

1、2016 年度推薦北京市科學技術(shù)獎候選項目簡介1、中醫(yī)藥治療手足口病臨床研究及應(yīng)用 (I10-2016-001)研究目的意義：手足口病多發(fā)于 5 歲以下兒童， 2011 年已躍居丙類傳染病發(fā)病之首，重癥病例 可導(dǎo)致死亡， 目前尚無特異性治療措施。 本項目通過全國多中心大樣本的臨床研 究，明確了中醫(yī)藥治療手足口病是有效的，發(fā)展了“濕熱痙”理論，制定了國家 診療指南，達到了規(guī)范本病中醫(yī)治療、受益患兒的目的。主要技術(shù)創(chuàng)新點：1. 揭示了手足口病中醫(yī)病因病機和證候演變規(guī)律 本項目基于文獻研究和多中心、 具有廣泛的地區(qū)代表性的大樣本臨床流行性學調(diào) 查研究，提出手足口病 “皮膚-經(jīng)脈-臟腑”疾病傳變規(guī)律假

2、說， 創(chuàng)新了“濕熱痙” 的理論。2. 證實了“單獨使用中醫(yī)藥可治療普通型手足口病” , 并篩選出有效中藥和方法 本項目在全國范圍內(nèi)開展大樣本、 多中心治療普通型手足口病的隨機對照臨床試 驗，結(jié)果顯示單獨中藥治療較單純西藥治療， 能夠縮短退熱起效時間、 體溫恢復(fù) 正常時間和皮疹消失時間、 降低重癥轉(zhuǎn)化率等。 篩選出治療有效的中成藥 4 種和 中藥方劑 1 個，并納入國家診療指南。針對本病引起兒童口腔潰瘍以及兒童服藥困難等特點， 本項目開創(chuàng)性地將中藥口 腔噴霧、灌腸聯(lián)合應(yīng)用于普通型的治療， 創(chuàng)立了中藥噴灌療法， 可顯著改善局部 疼痛，縮短病程，極大提高患兒的依從性和用藥安全性。3. 中西醫(yī)結(jié)合治療

3、提高了重癥手足口病臨床療效 本項目在全國范圍內(nèi)開展了多中心、 大樣本治療重癥手足口病的隨機對照臨床試 驗，結(jié)果顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療能夠緩解患兒易驚、驚跳、 嘔吐等癥狀， 縮短退熱起效時間和皮疹消失時間， 縮短了鎮(zhèn)靜類藥物的使用時間。 篩 選出治療有效的中成藥 2 種和中藥方劑 1 種，并納入國家診療指南。4. 提出中藥治療手足口病作用機制 喜炎平注射液的體內(nèi)體外研究揭示了細胞因子在手足口病發(fā)病機制和中藥干預(yù) 機制中的作用， 喜炎平通過抑制細胞外組蛋白和中性粒細胞活化， 調(diào)節(jié)相關(guān)細胞 因子，發(fā)揮治療作用。熱毒寧注射液體內(nèi)實驗則顯示其具有抑制EV71病毒的作 用。成果產(chǎn)生的價值：本項

4、目的多項RCT臨床研究結(jié)果和 “濕熱痙”理論，為國家中醫(yī)藥管理局制定“手足口病中醫(yī)藥臨床指南” 提供了有利的循證證據(jù)； 指導(dǎo)了全國中醫(yī)藥手足口 病的規(guī)范治療；在全國 27家醫(yī)療中心開展隊列研究進行推廣驗證，對縮短治療 時間，減少合并用藥起到積極作用。 根據(jù)本項目獲得的證據(jù)， 國家藥監(jiān)局確定了“喜炎平注射液”兒童使用劑量，確保了兒童的用藥安全。共獲得國家專利1項，出版專著1部，發(fā)表論文62篇，其中SCI論文6篇，擴展相關(guān)課題4項， 培訓醫(yī)師 200 余人。2、中國 HIV 感染者免疫特征研究 （I10-2016-010）該成果屬于感染免疫領(lǐng)域。成果針對宿主免疫反應(yīng)在控制 HIV感染疾病進展中缺

5、乏科學系統(tǒng)評價的領(lǐng)域問題，及我國HIV感染快速進展但中國人群 HIV感染免疫 特征不詳?shù)膶嶋H問題，2004年起致力于中國人群HIV感染免疫特征研究，從HLA 分型、KIR分型到HIV快速進展易感基因；從CD8+T細胞的數(shù)量到功能；從免疫 壓力下病毒變異到病毒變異后宿主免疫調(diào)整， 全面系統(tǒng)闡述中國HIV感染者免疫 特征，主要發(fā)現(xiàn)點：（1）系列報道中國人群特征 HIV感染疾病進展相關(guān)易感基因：HLA-B51型患者 HIV感染疾病進展緩慢；系列報道具有中國人群特征的 12條新KIR3DL1等位基 因和8條新KIR3DS1等位基因及KIR與HLA相互作用位點，并首次發(fā)現(xiàn)干擾素誘 導(dǎo)跨膜蛋白3-rs12

6、252-C基因是我國人群急性HIV感染疾病快速進展易感基因。（2）發(fā)現(xiàn)在控制HIV疾病進展中CD8+T細胞的功能比數(shù)量更重要：CD8+T細胞 的T細胞受體、抗原-抗體親和力、抗原呈遞、CD8+T細胞的耗竭表型、凋亡情 況均可影響CD8+T細胞的功能而影響HIV疾病進展。（3）提出并驗證“有效T細胞”概念和“多重免疫屏障”理論：全面、系統(tǒng)描述中國人群免疫優(yōu)勢抗原表位分布；整體描述 T細胞免疫壓力下，HIV病毒變異 的位點和比例；科學定量評價特異性T細胞免疫對HIV病毒變異和疾病進展的影 響，提出“有效T細胞”概念和“多重免疫保護屏障”理論，并國內(nèi)首次將該概 念和理論應(yīng)用于T細胞過繼免疫治療，初步

7、臨床驗證其安全性和有效性。成果發(fā)表論文64篇（SCI 40篇，IF=209.208，總他弓I 487次），申報專利3項， 建立感染免疫研究團隊， 獲批傳染病相關(guān)疾病生物標志物北京市重點實驗室。 本 成果全面系統(tǒng)闡述中國人群 HIV感染者免疫特征及其對疾病進展的影響，不僅增 補我國基于中國人群的HIV感染免疫特征研究數(shù)據(jù)，為我國HIV感染防控和疾病 預(yù)警提供新指標；而且通過科學定量評價特異性 T細胞免疫對HIV病毒變異和疾 病進展的影響，提出“有效T細胞”概念和“多重免疫保護屏障”理論，夯實了 T細胞免疫在HIV感染疾病控制中的作用，豐富了 HIV感染免疫研究理論，為細 胞治療和疫苗研制提供理論

8、依據(jù)。3、我國兒童肺炎鏈球菌疾病和分離菌株特性的研究 （I10-2016-015）本項目屬社會公益類。直至今日，肺炎鏈球菌仍然是 5 歲以下兒童因感染死亡的首要原因。 將肺炎鏈球 菌結(jié)合疫苗（PCV納入兒童計劃免疫可明顯降低感染發(fā)生率，耐藥率也明顯下 降。本項目從上世紀 90 年代開始關(guān)注國內(nèi)兒童肺炎鏈球菌感染，基于社區(qū)研究 證明肺炎鏈球菌腦膜炎 5 歲以下兒童發(fā)病率約為 1.5%；在國內(nèi)最早采用抗原檢 測方法研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌在兒科化膿性腦膜炎病原學占 10左右。采用血清 學、抗原檢測和分子生物學等多種方法證明肺炎鏈球菌為兒童肺炎的前兩位細菌 病原之一；并創(chuàng)新性采用基因檢測方法證明兒童肺炎死

9、亡病例肺組織標本中， 超 過一半為肺炎鏈球菌感染，且這一比率在上世紀 50-80 年代和 80 年代以后死亡 病例之間沒有差別，提示抗生素使用并沒有改變肺炎鏈球菌在致命性肺炎中地 位。171株兒童侵襲性肺炎鏈球菌性疾病（IPD ）分離株的特性研究也是迄今為 止國內(nèi)樣本量最大的多中心研究，是PCV4入國內(nèi)市場前可參考的最具代表性的 兒科參考資料；包括抗生素耐藥性、血清型分布、多位點序列分型（ MLST和蛋 白毒力因子等。 在研究過程中建立了兒科肺炎鏈球菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)， 并率先加入了 亞洲耐藥性病原監(jiān)測網(wǎng)（ANSORP和全球兒科細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（GARPEC等地區(qū) 性和全球性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。本研究在國內(nèi)領(lǐng)先

10、， 國際上處于先進行列。 研究結(jié)果提高了臨床醫(yī)生對肺炎鏈球 菌疾病和該病原菌血清型、 耐藥性等特征的認識。 課題組領(lǐng)銜組織編寫了國內(nèi)第 一個肺炎鏈球菌疾病預(yù)防等指南性文件， 促進并參與了中華醫(yī)學會肺炎鏈球菌疾 病臨床管理指南和中華預(yù)防醫(yī)學會肺炎鏈球菌疾病預(yù)防指南的制定， 提高了臨床 醫(yī)生對肺炎鏈球菌疾病及其流行病學、 細菌耐藥、 合理使用抗生素和疫苗預(yù)防的 認識。課題組領(lǐng)銜編寫的肺炎鏈球菌臨床檢測規(guī)范促進了國內(nèi)臨床檢驗標準化， 提高了臨床檢測水平。 這些工作對臨床醫(yī)生、 公共衛(wèi)生和臨床檢驗人員有指導(dǎo)意 義，有利于獲取可靠資料， 對將來衛(wèi)生部門決策和維護兒童健康有重要意義， 具 有潛在的社會效益

11、與經(jīng)濟效益。負責人楊永弘因在肺炎鏈球菌方面的杰出工作， 被國際鏈球菌專家委員聘請為委 員之一（共18人）。項目已培養(yǎng)20多名博碩士。發(fā)表SCI論文共計52篇，代 表性論文 10 篇的總影響因子 37.555 ，共被引 153 次，他引 114 次；最高單篇他 引 20 次。4、硬腦膜動靜脈瘺與靜脈竇血栓發(fā)病機制及血管內(nèi)治療的臨床研究 （I10-2016-018）1. 主要目的：探討硬腦膜動靜脈瘺與靜脈竇血栓發(fā)病機制及血管內(nèi)治療的適 應(yīng)癥、操作規(guī)程和臨床效果， 研究靜脈入路相關(guān)應(yīng)用解剖和硬腦膜動靜脈瘺與靜 脈竇血栓出血相關(guān)的危險因素以及加快國產(chǎn)液體栓塞劑的研發(fā)。2. 主要技術(shù)創(chuàng)新點：（ 1）發(fā)病

12、機制研究：建立了重癥腦靜脈竇血栓的動物 模型；明確了腦靜脈竇血栓病理演變規(guī)律與凝血纖溶分子標志物變化的對應(yīng)關(guān) 系；建立了以病理分期與凝血纖溶分子標志物為基礎(chǔ)的多模態(tài)重癥腦靜脈竇血栓 個體化救治方法。（ 2）臨床血管內(nèi)治療研究：應(yīng)用面靜脈眼靜脈、巖下竇、 巖上竇等多種靜脈入路栓塞海綿竇區(qū) DAVF取得良好效果；經(jīng)眶直接穿刺液體 栓塞劑栓塞海綿竇區(qū)硬腦膜動靜脈瘺使靜脈、動脈入路失敗的患者得到有效治 療；應(yīng)用液體栓塞劑經(jīng)靜脈入路栓塞海綿竇區(qū)硬腦膜動靜脈瘺能提高栓塞效果并 顯著降低手術(shù)費用； 在動脈入路栓塞硬腦膜動靜脈瘺中將球囊再塑形技術(shù)與液體 栓塞劑相結(jié)合， 以提高栓塞的效果和安全性； 制訂液體栓塞

13、劑經(jīng)動脈入路栓塞硬 腦膜動靜脈瘺的操作規(guī)程； 進一步強化對靜脈入路相關(guān)應(yīng)用解剖研究， 提高手術(shù) 的成功率。進行國產(chǎn)相關(guān)栓塞材料 EVAL液體栓塞劑的研發(fā)。3. 成果產(chǎn)生的價值：發(fā)現(xiàn)了腦靜脈竇血栓的病理演變規(guī)律與凝血纖溶分子標 志物動態(tài)變化的對應(yīng)關(guān)系， 為選擇個體化治療模式提供了依據(jù)， 并依此建立了以 病理分期和凝血纖溶分子標志物指導(dǎo)下的個體化多模態(tài)腦靜脈竇血栓的血流重 建和腦保護救治方法， 為解決重癥難治性腦靜脈竇血栓的高死亡率和高致殘率問 題提供了新途徑。本組 456 例，總治愈率為 87.6，其中靜脈入路治愈率為 85.0 %; Onyx動脈入路一次治愈率為80.6 %，結(jié)合靜脈入路治愈率

14、達91.1 %; 經(jīng)眶直接穿刺液體栓塞劑栓塞治愈率達 100%。靜脈入路和液體栓塞劑技術(shù)在具 備數(shù)字減影血管造影設(shè)備并已開展神經(jīng)介入工作的醫(yī)療單位推廣， 勢必提高專業(yè) 人員對硬腦膜動靜脈瘺與靜脈竇血栓這一較常見腦血管病的診治水平，造?；?者，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。 目前醫(yī)療領(lǐng)域所用的導(dǎo)管系統(tǒng)和栓塞材料 均為國外進口， 血管內(nèi)治療技術(shù)的普及勢必刺激我國材料工程學的發(fā)展， 有力推 動栓塞材料國產(chǎn)化的進程。本研究在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文 37 篇，舉辦神經(jīng)介入 高級培訓班 12 次。5、朱紅膏治療慢性皮膚潰瘍療效機制、安全性評價及應(yīng)用 (I10-2016-019)慢性皮膚潰瘍是一種臨床常見的難治

15、性疾病， 具有病程長、反復(fù)發(fā)作的特點。 隨著糖尿病、 周圍血管病發(fā)病率的上升， 下肢靜脈曲張、 深靜脈血栓形成后綜合 征所致回流障礙所致潰瘍、 外傷感染、 壓迫性潰瘍的人群逐年上升， 不僅嚴重影 響患者生活質(zhì)量，還加重了家庭和社會的經(jīng)濟負擔。西醫(yī)治療本病，集中于抗感染、改善循環(huán)、清創(chuàng)、植皮等方面，治療費用昂 貴，且臨床效果并不十分理想。 以中醫(yī)理論為指導(dǎo)， 采用外治技術(shù)及外用藥物治 療慢性皮膚潰瘍， 取得了顯而易見的效果， 具有獨特優(yōu)勢。 首都醫(yī)科大學附屬北 京中醫(yī)醫(yī)院在著名外科專家趙炳南、 房芝萱等名老中醫(yī)指導(dǎo)下， 對本病進行了幾 十年的臨床觀察，總結(jié)出經(jīng)驗制劑朱紅膏。朱紅膏由朱砂和紅粉等組

16、成，具有提膿祛腐、生肌斂瘡的功效，經(jīng) 60 年臨 床實踐，近 10 萬人次的應(yīng)用，證明其效果肯定，受患者好評，一直以來作為治 療下肢慢性皮膚潰瘍的臨床一線用藥。 在國家重大自然災(zāi)害如汶川地震、 玉樹地 震發(fā)生后，朱紅膏在創(chuàng)傷性潰瘍的救治中發(fā)揮了重要的作用。朱紅膏為含汞中藥外用制劑，以滴定法測定其汞含量平均值為 16.72%?；?礎(chǔ)研究表明， 腎臟是朱紅膏的毒性靶器官。 長期反復(fù)大量使用朱紅膏會導(dǎo)致汞在 體內(nèi)蓄積，存在毒效劑量關(guān)系；停藥后，汞能夠被代謝，但血汞及腎汞清除時間 相對較長。汞蓄積可以導(dǎo)致腎組織的脂質(zhì)過氧化，影響能量代謝。然而，一定劑 量的朱紅膏外用， 可以調(diào)動機體抗氧化防御系統(tǒng)， 提

17、高抗氧化能力， 隨著劑量增 加，則對某些抗氧化物質(zhì)活性出現(xiàn)明顯的抑制作用。 因此， 適量合理使用朱紅膏 不會引起毒性損害。朱紅膏應(yīng)用存在安全用藥范圍及安全用藥周期，研究顯示， 朱紅膏的安全用藥劑量為 1.08g/d ，安全用藥周期為 6 周。若臨床需要應(yīng)用超過 6周者，需定期監(jiān)測肝、腎功能，血、尿汞含量等相關(guān)指標。臨床研究表明朱紅膏具有解除微循環(huán)瘀滯狀態(tài)、 促進角朊細胞和內(nèi)皮細胞增 殖遷移、殺菌的作用，藥物基質(zhì)發(fā)揮緩釋、減毒之功效。同時，朱紅膏通過影響 相關(guān)促愈因子的表達水平而促進皮膚潰瘍的愈合， 但是其療效并未隨著劑量的增 加而提高，劑量與療效未見正相關(guān)。通過臨床與基礎(chǔ)研究， 確定用法用量、

18、 量效及時效關(guān)系， 獲取朱紅膏臨床適 應(yīng)癥，揭示其作用機制； 評估臨床應(yīng)用安全性， 初步探索其安全用藥范圍及作用 機制，為臨床安全應(yīng)用提供一定的科學依據(jù)， 解決含汞制劑安全性質(zhì)疑問題， 有 利于有毒外用“祛腐生肌”類中藥的合理應(yīng)用，加速瘡瘍愈合周期，減少醫(yī)療資 源的浪費，提高患者生存質(zhì)量。6、基于分子病理分型的膠質(zhì)瘤精準診療體系的建立（I10-2016-021）本項目屬于神經(jīng)外科學領(lǐng)域。 膠質(zhì)瘤居顱腦腫瘤的第一位， 因發(fā)病率高、 復(fù)發(fā)率 高、死亡率高及花費高， 成為危害我國民眾健康的嚴重疾病之一， 給社會經(jīng)濟造 成沉重負擔。項目組圍繞膠質(zhì)瘤客觀診斷指標缺乏、總體治療效果不佳的問題， 通過篩選診

19、療相關(guān)分子標記物、 基于分子標記物進行分子病理分型， 評估腫瘤復(fù) 發(fā)風險并給予差異化的治療策略， 提高了治療效果并將醫(yī)療成果推廣應(yīng)用， 旨在 實現(xiàn)膠質(zhì)瘤的精準診療， 最大限度提高生活質(zhì)量和延長生存期。 項目組提出并著 力解決了下列關(guān)鍵技術(shù)問題： 1. 發(fā)現(xiàn)了新型的膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)分子標記物， 首次 提出了染色體 1q/19p 多體、 IL-17 高表達、血管內(nèi)皮細胞 1p/19 缺失作為預(yù)后 分子標記物的應(yīng)用價值。 2. 明確了分子標記物在不同腦區(qū)的差異化分布特點和不 同腦區(qū)預(yù)后的差異， 取得重要發(fā)現(xiàn)并將腫瘤部位納入預(yù)后分層體系。 3. 篩選出診 療相關(guān)分子標記物（1p/19q缺失、1q/19p

20、多體、IDH1/2突變、MGM表達等）并 進行分子病理分型， 解決了混合膠質(zhì)瘤病理診斷困難的問題， 建立了基于分子病 理分型的精準診療體系，區(qū)分高?；颊吆偷臀；颊?4. 基于上述膠質(zhì)瘤精準診療 體系，術(shù)后評估腫瘤復(fù)發(fā)風險并給予差異化治療策略，顯著延長了患者生存期， 低級別膠質(zhì)瘤（WHOII級）3年生存率由87.3%提高到99.1%,間變膠質(zhì)瘤（WHOIII 級）3年生存率由55.1%提高到84.1%;膠質(zhì)母細胞瘤（WHOIX級）3年生存率由 17.0%提高到 41.5%,中位生存時間由 20個月提高到 28個月,遠高于國際水平 14.5 個月。向全國 30 多家醫(yī)療機構(gòu)推廣應(yīng)用該診療體系,取得

21、良好效果,得到認可和好評。 研究期間發(fā)表 SCI 文章 25 篇，累計影響因子 65 分，其中 2 篇論著 發(fā)表于腦腫瘤領(lǐng)域國際頂尖雜志 Neuro-oncology 上，累計他引次數(shù) 15 次，項目 組在研究期間培養(yǎng)北京市衛(wèi)生系統(tǒng)學科帶頭人 1 名，研究生 30名，主辦國內(nèi)會 議 10 余場。7、腦淺表皮層電凝熱灼術(shù)治療功能區(qū)癲癇的規(guī)范化應(yīng)用研究 （I10-2016-022）研究目的：手術(shù)切除癲癇患者的致癇灶多可以收到良好的效果， 但若致癇灶與功能區(qū)重 合，手術(shù)切除致癇灶會造成患者難以接受的功能障礙 , 因此功能區(qū)癲癇的治療一 直是該領(lǐng)域研究的難點。本團隊經(jīng)過 10 多年的研究，發(fā)明并應(yīng)用“

22、腦功能區(qū)皮 層雙極電凝熱灼術(shù)”（ bipolar electro-coagulation on functional cortex，BCFC治療功能區(qū)癲癇，在明顯降低功能損傷的同時，有效的治療了功能區(qū)癲癇。主要創(chuàng)新點：1. 應(yīng)用動物模型，明確了“腦功能區(qū)皮層雙極電凝熱灼術(shù)”治療功能區(qū)癲 癇的原理。 在上世紀九十年代， 率先在國內(nèi)外運用雙極電凝鑷子熱灼癲癇動物模 型（貓、猴）腦淺表皮層，病理證實：合適功率下電凝熱灼可以選擇性的使淺層 （I -川層）的水平纖維變性，能阻斷癲癇放電的同步化傳播路徑， 抑制了放電的傳 導(dǎo)；而該區(qū)域深層（W -切層）起到主要功能作用的神經(jīng)元組織結(jié)構(gòu)未受損傷， 保證了正常

23、功能的發(fā)揮。2. 首次提出應(yīng)用“腦功能區(qū)皮層雙極電凝熱灼術(shù)”治療功能區(qū)癲癇，創(chuàng)建 了腦皮層電凝熱灼術(shù)治療功能區(qū)癲癇技術(shù)。 通過臨床試驗證明， 此方法原理與多 軟膜下橫纖維切斷術(shù)（MST相似（BCFC之前國內(nèi)外應(yīng)用最多的治療功能區(qū)癲癇 的方法），欒國明教授于 2002 年世界立體定向及功能神經(jīng)外科大會首次提出運 用BCFC治療功能區(qū)癲癇，得到國內(nèi)外專家認可。3. BCFC治療功能區(qū)癲癇與 MSTt匕較的優(yōu)勢：1）手術(shù)在顯微鏡直視下軟腦膜外進行，手術(shù)瘢痕形成??；2）熱灼時候鑷子尖端橫行垂直于腦回長軸，每隔 5mm熱灼一道，操作更簡單；3）對腦組織牽拉少，熱灼后術(shù)區(qū)干凈，幾乎無出血；4）根據(jù)不同腦皮

24、層厚度，可以調(diào)整輸出功率，達到理想的治療效果；5）手術(shù)時間短，減少了手術(shù)感染機會；6）術(shù)后術(shù)區(qū)覆蓋人工硬膜，減少了粘連及其引起的癲癇；7）操作簡單，易于掌握，術(shù)后功能缺失少。4. 國內(nèi)超過50家三甲醫(yī)院應(yīng)用BCFC臺療功能區(qū)癲癇，證明其療效與 MST 相似，達到國際先進水平，但并發(fā)癥更少，操作更簡單，費用更低，非常適合在 國內(nèi)開展應(yīng)用。5. 專用于癲癇臺療的電凝熱灼儀器及鑷子研發(fā)成功。成果價值：逾50家三甲醫(yī)院應(yīng)用BCFC臺療功能區(qū)癲癇患者，受益者過萬。研究發(fā)明的 “專用于癲癇臺療的電凝熱灼儀器及鑷子”獲得實用新型專利 2 項，外觀專利 1 項，其在臨床的應(yīng)用推廣，將為 BCFC的發(fā)展提供有力

25、支持，使更多患者受益。 發(fā)表學術(shù)論文 30 多篇，舉辦技術(shù)學習班 10 次，培養(yǎng)研究生 6 名，進修醫(yī)師 100 余名，該項技術(shù)編入癲癇外科學 （ 第二版 ） 。8、基于提高心臟驟停救臺成功率對心肺復(fù)蘇術(shù)的應(yīng)用機制研究 （I10-2016-024）來自美國的數(shù)據(jù)顯示：每年有 35-45萬人死于心臟驟停（CA。我國雖無相 關(guān)流行病學資料，但根據(jù)人口基數(shù)估計，每年至少約有 60-100萬人死于CA心 肺復(fù)蘇術(shù)（CPR是唯一針對CA的急救措施，但成功率很低。其原因是由于 CPR 主要基于經(jīng)驗，而理論基礎(chǔ)薄弱。因此，圍繞 CPR勺關(guān)鍵技術(shù)問題，本項目組在 CA模型、基礎(chǔ)生命支持和高級生命支持等方面開展

26、了多項研究，旨在為其提供 理論證據(jù)并闡明機制。目前取得如下創(chuàng)新性成果：1創(chuàng)建了不同病因?qū)е翪A的大型動物模型，包括程控電刺激豬室顫模型及機 械性窒息豬CA模型，已被國際復(fù)蘇界認可。同時證明窒息致 CA較室顫致CA器 官損傷更嚴重，復(fù)蘇更困難。2基礎(chǔ)生命支持方面：闡明高質(zhì)量胸外按壓可通過改善心腦灌注提高復(fù)蘇 后24小時成活率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后；首次闡明連續(xù)胸外按壓較傳統(tǒng)30:2 CPR可維持較好的冠脈灌注壓及通氣/血流比值，而30:2CPR對復(fù)蘇后肺功能有保護 作用，提出了在CPR12分鐘內(nèi)不需要人工通氣的新理論； 闡明了先除顫可縮短 自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC時間、優(yōu)化血流動力學及氧代謝，但對 ROS

27、(或 24小時生 存率無影響； 證明了機械按壓不能取代傳統(tǒng)人工按壓， 人工按壓有利于改善復(fù) 蘇時的血流動力、氧動力學、胸內(nèi)壓及提高復(fù)蘇成功率和復(fù)蘇后腦功能評分。3高級生命支持方面：闡明以室顫為首發(fā)的 CA早期應(yīng)用尼非卡蘭有利于 成功除顫，縮短復(fù)蘇時間，減少除顫能量和次數(shù)，提高復(fù)蘇成功率，改善復(fù)蘇后 心功能障礙；闡明在復(fù)蘇后即刻輸入4C鹽水，在1小時內(nèi)可使體溫下降 仁C, 對心、腦、腎等諸多臟器具有保護作用，為院外CPR后即刻低溫治療提供理論依 據(jù)；闡明血管內(nèi)低溫(33C)治療具有心、腦保護作用，利用磁共振成像技術(shù) 評價復(fù)蘇后腦功能， 揭示低溫治療的器官保護作用與改善線粒體氧化呼吸鏈酶活 性與降

28、低線粒體膜通透性有關(guān)。4 集一系列動物研究基礎(chǔ)，課題組與北京麥邦公司合作申請了“胸外按壓強 度判斷的方法及具有按壓能量計算和快速充電的全自動體外除顫器”的發(fā)明專 利，實現(xiàn)基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化。本項目發(fā)表論文79篇，SCI收錄34篇，2篇發(fā)表在Crit Care Med(IF6.312)， 2篇發(fā)表在 J Cereb Blood Flow Metab (IF5.407)，6篇發(fā)表在 Resuscitation(IF4.167) ，總影響因子 80.776，他引97次，多次被 Circulation (IF 14.43) 等 SCI 雜志引用，研究成果被 2010 美國心臟協(xié)會心肺復(fù)蘇及心血管急救指南

29、引用。 同時有發(fā)明專利 1 項。9、近視眼影響因素、干預(yù)與診療模式系列研究 (I10-2016-028)1. 研究目的近視防治效果不佳的深層次原因 :1 )近視眼屬慢性病， 嚴重性易被忽視； 2) 導(dǎo)致近視危險因素復(fù)雜、 干預(yù)方法不聚焦。 為此我們開展了影響因素、 個體與群 體干預(yù)、遺傳及預(yù)防模式的系列研究。2. 主要科學發(fā)現(xiàn)點(1) 作為中國大陸唯一的單位，參與了國際近視眼的全基因相關(guān)性 meta 分 析，發(fā)現(xiàn)了 24個高危SNP國內(nèi)學生近視一級親屬的遺傳度已由1994年的43.3% 下降為 28.9%，而環(huán)境因素的貢獻逐漸增大；(2) 首先提出近視二級防治模式， 近視前的一級預(yù)防監(jiān)測屈光度

30、改變， 近視 后的二級預(yù)防監(jiān)測視盤旁萎縮弧改變。提出學校篩查、遠程會診、物聯(lián)監(jiān)測，制 定個性化防控方案；(3) 在國內(nèi)首先證實戶外活動可降低近視患病率； 同時發(fā)現(xiàn)近距離用眼 (時 間、距離和強度)、照明為近視可控的危險因素；(4) 個體與群體干預(yù)試驗顯示，每天戶外活動 3.5 小時，控制電子設(shè)備 1 小時，寫作業(yè)時佩戴低度凸透鏡 1-2 小時，可以延緩近視的發(fā)生發(fā)展。3. 成果產(chǎn)生的價值對近視防治觀念的轉(zhuǎn)變： 從近視只是屈光問題到首位不可逆性致盲眼??； 從 只是屈光度評價到監(jiān)測近視弧警示； 從矯正近視為主到控制近視為主。 北京市青 少年視力不良率出現(xiàn)平臺期并出現(xiàn)下降趨勢，從 2010年的 62

31、.96%下降到 2015 年的 59.22 %，具有重大的社會意義；創(chuàng)新遠程會診、移動醫(yī)療，醫(yī)療信息共享， 結(jié)合遺傳因素、萎縮弧、屈光度、眼軸長度等指標，對近視進展風險進行綜合評 估，建立近視分級防治模式提供理論依據(jù)； 研究結(jié)果被全球發(fā)行量第一的 華爾 街日報衛(wèi)生醫(yī)療版、悉尼晨報、美國廣播公司等多家國際知名媒體著重報道； 獲得全國 12 屆學生會科技論文報告會二等獎、三等獎各 1 項；本研究著有科普 叢書2部，研究報告12部，論文76篇(SCI論文34篇),其中50篇主要論文的 引用次數(shù)939次，他引782次，24篇主要SCI論文的影響因子總和達122.721， 詳見查引報告。10、北京市基層

32、醫(yī)療機構(gòu)藥物合理使用與評價體系的構(gòu)建及應(yīng)用 (I10-2016-029)醫(yī)改推動分級診療，患者人群逐漸向基層醫(yī)院轉(zhuǎn)移，據(jù)統(tǒng)計， 2015年第四 季度北京市社區(qū)醫(yī)院就診人次超過 1500 萬，其中 95%需要藥物治療。我國不合 理用藥比例占 12%-32%，藥師進行有效的處方審核和用藥干預(yù)可以避免 70%以上 的錯誤發(fā)生，但在基層，藥師普遍存在用藥水平低、服務(wù)能力差、培訓機會少、 信息獲取難等問題， 為此，課題組聯(lián)合 60 余家基層醫(yī)院共同構(gòu)建合理用藥體系， 以期提高社區(qū)合理用藥水平， 宣傳和普及安全用藥知識， 降低社區(qū)患者用藥風險。1. 建立北京市基層醫(yī)院用藥監(jiān)測數(shù)據(jù)庫， 對 60 余家醫(yī)院用

33、藥信息進行收集與評 價，了解基層用藥結(jié)構(gòu)及變化趨勢。完成分析報告 57 份，發(fā)布基層醫(yī)療機構(gòu)信 息通訊 28 期，發(fā)表論文 27 篇。2. 線上與線下相結(jié)合，構(gòu)建北京市基層醫(yī)療機構(gòu)合理用藥體系。（1）線上知識平臺：建立藥學工具網(wǎng)，分享藥學信息，構(gòu)建學習和互動的網(wǎng)絡(luò) 平臺，方便快速獲取藥學信息。藥學知識庫：藥品說明書（19000個）、指南 和共識（5,300個）以及常用藥學工具書等。編寫并共享“老百姓看得懂的藥 品說明書-消費者用藥信息（CMD”約8000個，語言簡潔通俗，含特別警示、 使用方法、 生活注意事項、 保存方法及漏服藥處理等信息。 藥師和百姓問藥專 欄，回答問題2500例次。收集和分

34、享線下培訓課件 590多個。建設(shè)“合理 用藥百科”和“社區(qū)處方點評”公眾號，針對性的科普宣傳和能力培訓。（ 2）線下合理用藥體系：組織基層藥師共同提高，培訓藥學服務(wù)能力，減少用 藥錯誤，科普用藥常識。 制定北京市社區(qū)處方點評實施方案， 在基層醫(yī)院全面 開展處方點評工作，不合理處方由 15.2%下降到 4.4%， 2014 年底北京市衛(wèi)生計 生委發(fā)文在全市16區(qū)縣325家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心推廣。針對基層藥師需求， 編寫社區(qū)安全用藥指導(dǎo) 叢書（10本）和臨床藥師案頭參考 叢書（12本）。 開展繼續(xù)教育和培訓工作，累積 53場，6800余人次，提高藥師用藥水平。 開展安全用藥社區(qū)宣教，累計 127場，

35、 4100余人次，提高百姓安全用藥意識。 開發(fā) “安全用藥要點提示自助查詢機”，百姓可通過簡單的掃描條碼操作快 速獲取用藥教育和指導(dǎo)，在 130余家單位應(yīng)用，獲北京市衛(wèi)生局 20 1 3年適宜技 術(shù)和科技成果推廣項目支持。3. 成果價值：減少用藥差錯，降低醫(yī)療糾紛，保障群眾健康。經(jīng)測算，不合理處方由15.2%下降到4.4%,每家參與單位每年用藥差錯減少 0.7-4萬例。節(jié) 約醫(yī)療成本。 有研究顯示， 一個用藥差錯的平均預(yù)期成本為 88.57 美元，用藥差 錯的減少降低了醫(yī)療成本的支出。11、喉癌的診治研究 （I10-2016-035）1. 研究目的喉癌患者的整體 5 年生存率仍停留在 50%-

36、60%，尤其是晚期患者僅為 30%左右。 本項目歷時 20 年，從個體化診療入手，建立了一系列診斷技術(shù)和治療規(guī)范，應(yīng) 用于臨床，顯著提高了喉癌的早期診斷，改變了晚期喉癌的整體治療模式。2. 主要技術(shù)創(chuàng)新點包括：（1）建立以手術(shù)為主的多學科綜合治療模式 外科手術(shù)、術(shù)前誘導(dǎo)化療、術(shù)后輔助化療、放療、同步放化療及生物治療等 綜合治療手段的應(yīng)用。完善患者治療后的生存質(zhì)量評估和康復(fù)訓練。（2）通過一系列基礎(chǔ)研究構(gòu)建分子診斷學平臺a. 分子病理診斷平臺 : 基底膜病理浸潤深度。b. 建立喉癌差異表達基因平臺。c. 建立了外周血腫瘤細胞、腫瘤干細胞檢測實驗平臺。（3）構(gòu)建影像學平臺a. 適合國人的眼耳鼻咽喉

37、 CT和MR檢查體系。b. 建立迄今國內(nèi)最大的喉癌 CT和MR數(shù)據(jù)庫。c. 構(gòu)筑喉癌影像學診斷和研究平臺。3. 成果產(chǎn)生的價值（1）構(gòu)建了適合中國國情的咽喉 CT和MR檢查體系，將診斷準確率由52%是 高到 85.6%，并受中華醫(yī)學會放射學分會和中華放射學雜志編委會委托，主持制 定了我國首部具有行業(yè)指南性的頭頸部 CT MR掃描規(guī)范指南。（ 2）通過對 2000 例病例研究，提出了針對不同原發(fā)腫瘤頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特 異性診斷標準；在除外急性感染、近期手術(shù)及放療病史后，淋巴結(jié)無論大小，表 現(xiàn)為邊緣強化伴中心壞死即為轉(zhuǎn)移；采用此標準明顯提高了診斷準確率，達 90% 以上。（3）國內(nèi)外率先將微波輻射

38、應(yīng)用于 PAS染色顯示喉鱗狀上皮基底膜，提高傳統(tǒng) PAS染色顯示基底膜的效果，為正確判斷瘤細胞有無突破基底膜提供了依據(jù)。（ 4）在國內(nèi)率先將喉癌激光微創(chuàng)治療技術(shù)系統(tǒng)地應(yīng)用于臨床治療，目前已應(yīng)用 該技術(shù)完成 1000 余例喉癌治療，療效可靠。5）我科牽頭于 1995年 7月 20日成立了北京市殘疾人社會公益事業(yè)促進會無喉者再生會，并于當年加入了亞洲無喉者聯(lián)合會。（ 6）每年主持全國性繼續(xù)教育學習班，其中頭頸解剖及功能手術(shù)學習班舉辦21屆，喉下咽癌激光學習班舉辦 18 屆，通過上述學習班及國內(nèi)外學術(shù)會議指導(dǎo)國 內(nèi) 20 多個省市自治區(qū)開展此項工作。12、過敏性鼻炎治療技術(shù)的創(chuàng)新與應(yīng)用（ I10-2

39、016-036 ）研究目的：過敏性鼻炎（又稱變應(yīng)性鼻炎， Allergic Rhinitis , AR是嚴 重影響生活質(zhì)量的常見慢性難治性疾病， 臨床缺乏根治性治療方法。 項目組在免 疫治療和藥物治療等領(lǐng)域取得以下創(chuàng)新性成果。主要技術(shù)創(chuàng)新點：1. 完成我國第一個全國多中心成人 AR流行病學調(diào)查，國際首報中國過敏性 鼻炎患病率為 11.1%，地區(qū)差異顯著， 塵螨為我國最主要過敏原。 研究入選 2010 年國內(nèi)最具影響力學術(shù)論文。2. 國內(nèi)創(chuàng)用國際標準化螨過敏原快速集群免疫治療技術(shù)。 傳統(tǒng)免疫治療方案 中，需每周就診一次，每次注射一針，治療 1 4周達到維持劑量。項目組提出的 快速治療方案，患者每

40、周就診 1-2 次，每次注射 2-3 針， 治療 6周即可達到維 持劑量，療程縮短 60%，減少就診次數(shù) 8 次，且免疫治療后 Tr1 升高與癥狀改善 正相關(guān)，提出根據(jù)Tr1指標預(yù)測免疫治療療效。研究連續(xù)4個月入選伀刀L月度 十佳文章。3. 建立藥物治療及輔助治療體系。在主持三項藥物治療AR的多中心大樣本研究基礎(chǔ)上，明確了 AR的藥物治療體系（即鼻噴激素+鼻用抗組胺藥的聯(lián)合用 藥），可分別針對AR的速發(fā)癥狀和持續(xù)癥狀進行快速和穩(wěn)定的控制。開展氣象 要素導(dǎo)向的AR發(fā)病的預(yù)報及預(yù)防性治療，通過花粉氣象播報為花粉過敏的AR患者提供用藥依據(jù)和預(yù)防性治療。4. 項目組在 5 項國家級和 2 項省部級課題

41、支持下，經(jīng)過近 10 年的努力，發(fā) 表文章 141 篇，其中，英文文章 30 篇。獲國家發(fā)明專利 1 項、實用新型和外觀 設(shè)計專利 4 項。主編專著 4 部。主編教材 1 部?？焖偌好庖咧委熝芯咳脒x最 新美國和英國免疫治療指南， 是中國大陸唯一同時入選兩大國際指南的文章， 張 羅教授成為兩個國際知名學術(shù)組織唯一大陸委員， 受邀編寫圖解全球過敏性鼻 炎和慢性鼻竇炎， 18 次受邀在世界和歐洲鼻科年會等國際學術(shù)會議發(fā)言，受邀 主持會議 14 次，擔任國際學術(shù)會議專家和學術(shù)委員會委員 13 次。成果產(chǎn)生的價值：快速集群免疫治療技術(shù)和藥物治療體系向全國 31 家醫(yī)院 推廣應(yīng)用，舉辦全國性過敏性鼻炎繼

42、續(xù)教育學習班、國際和國內(nèi)研討會 17 次， 培訓學員 3967 名。在全國各大城市進行鼻病相關(guān)繼續(xù)教育講座 412 講，直接培 訓醫(yī)生超過 20000 人次。同時設(shè)計生產(chǎn)鼻腔沖洗給藥裝臵， 采用鼻腔沖洗進行輔 助治療。技術(shù)推廣共治療患者 18萬例。可調(diào)式鼻腔沖洗裝臵在 8 個省份使用， 銷售 50余萬套，產(chǎn)值達 5 千萬。經(jīng)教育部組織成果鑒定認為： “該成果在集群免疫治療關(guān)鍵技術(shù)和治療體系 集成上有重要創(chuàng)新，總體處于國際先進水平?！?3、兒童抽動障礙的基礎(chǔ)與臨床系列研究 (I10-2016-037)本團隊 20 余年堅持做一個項目。 在國家級和省市級 20 余項基金項目的資助 下，圍繞抽動障礙

43、 (兒童期常見的慢性神經(jīng)精神障礙) 的治療方法和干預(yù)模式這 一臨床難題， 進行了一系列研究， 同時結(jié)合對病因?qū)W和發(fā)病機制的探討， 提出了 難治性抽動穢語綜合征( Tourette Syndrome, TS )的診斷標準。從基礎(chǔ)研究到 臨床驗證， 從發(fā)病機制到早期干預(yù)與康復(fù)模式， 不斷地將研究成果與臨床實踐緊 密結(jié)合，不僅拓展了抽動障礙的有效治療手段， 而且進一步完善了抽動障礙的治 療和康復(fù)模式， 有效帶領(lǐng)和推動了國內(nèi)在此領(lǐng)域的研究和臨床應(yīng)用。 多次參加學 術(shù)交流，受到國內(nèi)外同行的高度重視。 項目組負責人被國際最權(quán)威的抽動障礙研 究專家，耶魯大學知名教授JamesLeckma n招收為耶魯大學博

44、士后研修生，進而 被推選為國際兒童青少年精神醫(yī)學及相關(guān)學科協(xié)會執(zhí)委和亞洲主席、 中華醫(yī)學會 精神科分會兒童精神病學組主任委員。 本項目解決的主要技術(shù)問題、對科技進步的推動作用及經(jīng)濟社會效益如下：1. 在國內(nèi)率先進行了抽動障礙遺傳學和功能影像學的研究，為本病的早期識別 和診斷提供了重要依據(jù)。國內(nèi)外首次在漢族 TS人群中發(fā)現(xiàn)DRD4*7R等位基因， 首次在中國人群中發(fā)現(xiàn)抽動障礙共患注意缺陷多動障礙(ADHD和強迫障礙(OCD的遺傳危險因素，首次報道抽動障礙的傳遞存在親源特異性表達和遺傳印記機 制。國內(nèi)首次從功能影像學的角度闡釋了本病的病變部位在基底核。 研究的結(jié)果 有助于實現(xiàn)本病的早期識別和診斷以

45、及療效預(yù)測。2. 國內(nèi)最早提出了“難治性TS'的概念和界定標準，贏得了本領(lǐng)域國際權(quán)威學 者的認同，得到同行的公認并推廣應(yīng)用。3. 國內(nèi)率先掌握了抽動障礙流行病學方面的第一手資料，并帶動了建國以來首 次全國兒童青少年精神障礙流行病學研究的開展（“十二五”科技支撐計劃）。4. 在治療學方面，我們率先探索并全國推廣了新的藥物治療方法；在國內(nèi)外首 次提出了難治性TS和成人TS的綜合治療方案，使抽動障礙的治療效果提高了 30%達到甚至超過了國際水平；其中TS的綜合治療方案已經(jīng)納入首都特色醫(yī)療 項目，使復(fù)發(fā)的風險降低了 20%。5. 發(fā)表論文 30 余篇，其中 5 篇在 SCI 收錄雜志發(fā)表。 主

46、編專著 8 部。培養(yǎng)碩士 / 博士研究生 18 人，并通過學術(shù)會議、 專題培訓和宣傳媒介， 科學普及抽動障礙 的診療知識，受眾 10萬余人次，規(guī)范了抽動障礙的治療技術(shù)和優(yōu)化方案，在全 國得到廣泛應(yīng)用。14、解毒涼血健脾法提高慢性急性肝衰竭療效的創(chuàng)新技術(shù)建立及推廣應(yīng)用（110-2016-039）我國慢性乙型肝炎病毒感染者約 9300萬人，其中乙型肝炎慢加急性肝衰竭 （HBV-ACL）F 發(fā)病急、進展迅速，短期病死率高達 40%-70%。本項目在中醫(yī)藥治 療慢加急性肝衰竭的中醫(yī)理論、 治療方法、預(yù)警和預(yù)后評價體系等方面取得以下 重要原創(chuàng)性成果。一、創(chuàng)新性提出解毒涼血健脾法治療慢加急性肝衰竭的新理論

47、和新方法。針對 HBV-ACLF'濕熱交蒸，瘀熱相搏，毒邪內(nèi)蘊，彌漫三焦”的核心病機，提出“解 毒涼血重通腑、 健脾化濕顧三焦” 的學術(shù)觀點， 創(chuàng)立了基于解毒涼血健脾法的病 證結(jié)合的治療方案。與西醫(yī)治療組相比，該方案能夠使HBV-ACL患者48周病死 率下降17.1%（21.9% ）。其中，中期患者是該方案治療的優(yōu)勢人群， 其病死率下降了 39.7%（ 25.0% 。二、首次發(fā)現(xiàn)評價乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的新指標： 外周血中性粒細 胞/淋巴細胞比值（NLR。通過大樣本隊列（289例）研究發(fā)現(xiàn)：HBV-ACLF患者 基線NLR與預(yù)后相關(guān)，NLR 2.36的患者生存率高(86.0%

48、), NLR> 6.12的患者 生存率低(19.7%)。應(yīng)用解毒涼血健脾方案能夠降低 NLR提高生存率。三、率先建立乙型肝炎慢加急性肝衰竭早期風險預(yù)警評分系統(tǒng)， 為降低慢加急性 肝衰竭發(fā)生率奠定了基礎(chǔ)。通過對 1457例慢性乙型肝炎住院患者的臨床特征和 預(yù)后進行觀察，明確了 HBV-ACLF發(fā)生的高危人群，篩選出了影響HBV-ACL發(fā)生 的獨立危險因素， 并建立預(yù)警模型。 該模型的累計評分為 0-7 分，其中0-3 分為 低風險組，HBV-ACLF勺發(fā)生風險0%-4.7% 4-7分為高風險組，發(fā)生風險為 26.0%-68.8%。解毒涼血健脾方案能夠使 HBV-ACLF發(fā)生率降低10.7%

49、 (15.4% vs. 26.1%)。四、首次闡明了解毒涼血健脾方治療肝衰竭的主要作用機制。 1解毒涼血健脾方能夠降低肝衰竭模型小鼠的死亡率，篩選出該方主要藥物生 地的有效單體是半乳糖。2 半乳糖的主要作用機制是促進 TNF-a下游細胞NF-k B通路的活化，抑制 caspase 級聯(lián)反應(yīng)，抗肝細胞凋亡的作用，減輕肝組織病理損傷。3解毒涼血健脾方通過阻斷 Notch 信號通路誘導(dǎo)肝干細胞向成熟肝細胞增殖分 化，促進肝細胞再生。本項目承擔國家級等各級課題18項，發(fā)表SCI論文9篇，累計影響因子21.21， SCI 他引 9 次；核心期刊論文 57 篇，他引 455次，總他引 464次。培養(yǎng)博士及

50、 碩士研究生 73 名。牽頭制定國家中醫(yī)藥管理局 慢加急性肝衰竭中醫(yī)診療指南 等4項。主辦全國性學術(shù)會議和學習班 11次，參加人數(shù)超過 2500人次。 在全國 15個省市，共計23家三甲醫(yī)院推廣應(yīng)用該方案，共治療 HBV-ACL!患者3000余 例。15、優(yōu)先修飾內(nèi)源性化合物發(fā)現(xiàn)口服候選藥物的科學和應(yīng)用價值 (I10-2016-040)立項背景 化藥在腫瘤治療中占重要地位。因毒副作用和多要耐藥，化療急 需高效低毒新藥。 與注射給藥的新藥相比， 臨床最歡迎口服新藥。 在新藥發(fā)現(xiàn)的 多步驟中，確定候選藥物是瓶頸。在分子量大于 500、預(yù)測的分配系數(shù)大于 5、 氫鍵供體數(shù)大于 5 和氮氧原子總數(shù)大于

51、 10 等決定口服候選藥物命運的參數(shù)中， 其余參數(shù)是分子量 500的派生參數(shù)。由是，發(fā)現(xiàn)分子量小于 500 的口服化療候選 藥物是本項目的深層背景。研究目標 在分子量小于 500 的口服化療候選藥物發(fā)現(xiàn)中，先導(dǎo)化合物選擇是關(guān) 鍵。與外源性先導(dǎo)化合物相比， 內(nèi)源性化合物先導(dǎo)化合物更優(yōu)越。 與大分子相比， 內(nèi)源性有機小分子寥寥無幾。B -咔啉、異喹啉和1,3-丙二醛是熟知的內(nèi)源性神 經(jīng)毒性小分子， 傳統(tǒng)中從未用作先導(dǎo)化合物。 本項目的目標是， 合理修飾它們的 結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)無神經(jīng)毒性的口服化療候選藥物。核心措施B -咔啉和異喹啉脂溶性強，容易跨過血腦屏障，進入腦轉(zhuǎn)化為誘發(fā)PD的化學物質(zhì)顯示神經(jīng)毒性。

52、通過結(jié)構(gòu)修飾降低它們的脂溶性， 消除神經(jīng)毒性。 1,3- 丙二醛的兩個醛基會交聯(lián)蛋白鏈、DNA鏈、蛋白質(zhì)-DNA鏈及DNA聚合酶-DNA鏈， 最終誘發(fā)AD通過結(jié)構(gòu)修飾封鎖它的兩個醛基，消除神經(jīng)毒性。科學發(fā)現(xiàn)1) B -咔啉修飾為B -咔啉-3-羧酸、異喹啉修飾為四氫異喹啉-3-羧酸、1,3- 丙二醛修飾為 1,3- 二氧環(huán)化物，可獲得口服抗腫瘤劑、抗血栓劑和抗炎劑；2)氨基酸修飾的B -咔啉-3-羧酸、四氫異喹啉-3-羧酸和1,3-二氧環(huán)化物，可獲 得口服抗腫瘤、抗血栓、抗炎、抗癌轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的候選藥物水平。項目成果 在代表藥化學科的國際雜志發(fā)表了 22篇研究論文、授權(quán)了 22項國家 發(fā)

53、明專利、培養(yǎng)了 15名博士和15名碩士。論文累計IF為66.177、他引389次、 單篇他引 57 次、論文至少被讀 56686 次?？茖W價值 腫瘤患者并發(fā)血栓和炎癥、發(fā)生轉(zhuǎn)移和耐藥。本項目獲得的口服抗腫 瘤、抗血栓、 抗炎、 抗癌轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的候選藥物為解決這些腫瘤臨床科 學奠定了基礎(chǔ)。16、腦干膠質(zhì)瘤診療關(guān)鍵技術(shù)的集成創(chuàng)新和應(yīng)用 (I10-2016-045)本項目屬神經(jīng)外科學領(lǐng)域。腦干膠質(zhì)瘤約占成人腦腫瘤的 2-4%，兒童腦腫 瘤的 10-20%，手術(shù)困難，對放化療普遍抵抗，近 30 余年國際研究數(shù)據(jù)顯示患者 總體預(yù)后未獲明顯改善， 85%的兒童患者中位生存期僅 9-12月，是國際公認顱內(nèi) 最惡性的腫瘤之一。本項目組依托五項國家及省部級課題，歷經(jīng) 20 余年，圍繞 腦干膠質(zhì)瘤診療著力提出并解決了下列關(guān)鍵技術(shù)問題： 1）集成創(chuàng)新腦干膠質(zhì)瘤精準手術(shù)治療策略 項目組年診治腦干膠質(zhì)瘤患者 600余例，約覆蓋全國年發(fā)病人數(shù)的 2/3 ，共注冊 登