氨基糖苷類抗生素

1、氨基糖苷類抗生素123目 錄4氨基糖苷類藥理作用氨基糖苷類作用機(jī)制 抑制蛋白質(zhì)合成 與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，抑制30S始動(dòng)復(fù)合物的形成； 阻止酰胺tRNA在A位的正確定位，干擾功能性核糖體的組裝，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成；選擇性的與30S上的靶蛋白（P10）結(jié)合，引起錯(cuò)配； 阻止終止密碼子與A位結(jié)合，阻礙肽鏈釋放。使核糖體耗竭； 近年來(lái)的研究表明它們直接與30S核糖體亞單位的16S rRNA解碼區(qū)的A部位結(jié)合,雖然氨基糖苷類抗生素結(jié)合的是rRNA的保守區(qū)域,但它們對(duì)原核和真核核糖體的作用大不相同氨基糖苷類作用機(jī)制 氨基糖苷類作用機(jī)制 帶正電荷的抗生素通過(guò)離子吸附附著于帶負(fù)電荷的細(xì)菌的磷脂膜

2、上，造成包膜缺損，包膜通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏導(dǎo)致死亡。使細(xì)菌胞膜通透性增加 氨基糖苷類抗生素需經(jīng)細(xì)胞外膜的親水孔滲入并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)膜上氧依賴性主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，因厭氧菌缺乏次轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，故對(duì)厭氧菌無(wú)效。 氨基糖苷類只對(duì)需氧型細(xì)菌起作用的原理 耐藥性耐藥性 產(chǎn)生鈍化酶 改變膜通透性修飾靶位、降低對(duì)藥物的親和力氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶APH氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷類核苷轉(zhuǎn)移酶 氨基糖苷類抗生素鈍化酶作用于特定的氨基或羥基,從而使氨基糖苷類抗生素發(fā)生鈍化,導(dǎo)致被鈍化的抗生素很難與核糖體結(jié)合,使加速藥物攝入的能量依賴階段二(EDP-)不能進(jìn)行,從而導(dǎo)致高度耐藥。產(chǎn)生鈍化酶 藥物攝入與積

3、累的降低常見(jiàn)于非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌,可能是由于細(xì)胞膜的不滲透作用造成的。一般的好氧革蘭氏陰性菌也具有適應(yīng)性耐藥現(xiàn)象,在氨基糖苷類抗生素作用下,細(xì)菌厭氧呼吸途徑的基因調(diào)節(jié)膜蛋白的變化可能是這一現(xiàn)象的原因,因其為細(xì)菌固有特性,影響到所有氨基糖苷類抗生素,導(dǎo)致中度耐藥性。因此,在臨床上非常重要。改變膜通透性 盡管氨基糖苷類抗生素的結(jié)合點(diǎn)在核糖體RNA(rRNA)上,一般來(lái)說(shuō),這一靶位的改變并不會(huì)導(dǎo)致耐藥性,這主要是由于rRNA是蛋白質(zhì)合成的功能中樞,這一功能是經(jīng)過(guò)周密保護(hù)的。而且生物具有編碼rRNA的多重拷貝,要使rRNA對(duì)與其結(jié)合的抗生素產(chǎn)生耐藥性,則所有這些基因都要發(fā)生突變,這在實(shí)際上是不大可能

4、發(fā)生的。但rRNA特定的突變卻是造成鏈霉素耐藥性的一個(gè)原因。另外,對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生菌的16S rRNA的烷基化,導(dǎo)致產(chǎn)生菌對(duì)該類抗生素高度耐藥。修飾靶位、降低對(duì)藥物的親和力 氨基糖苷類抗生素在耳蝸毛細(xì)胞中的主要積聚部位是線粒體和溶酶體。 氨基糖苷類抗生素引起的細(xì)胞內(nèi)氧自由基活動(dòng)增強(qiáng)是毛細(xì)胞損害的重要因素之一, 因此局部或者全身應(yīng)用氧自由基清除劑可以保護(hù)耳蝸免受氨基糖苷類抗生素的損害。 鈣激活的蛋白酶在氨基糖苷類抗生素引起的毛細(xì)胞破壞過(guò)程中同樣扮演了重要的角色, 因此抑制鈣激活蛋白酶的活性也能有效保護(hù)耳蝸毛細(xì)胞。不良反應(yīng)耳毒性（不可逆）臨床注意：使用此類藥時(shí)應(yīng)避免使用其他耳毒性及掩蓋 耳毒

5、性的藥物 慶大霉素和妥布霉素引起腎毒性的平均概率分別為14.0%和12.9% 腎功能的改變?cè)缬诼?tīng)覺(jué)損害，如果在發(fā)現(xiàn)腎功能改變的早期及時(shí)停止使用氨基糖苷類抗生素，則可以完全避免聽(tīng)覺(jué)障礙的發(fā)生；但是如果在腎功能改變后繼續(xù)用藥則耳聾不可避免。腎毒性臨床注意：注重腎毒性生物標(biāo)志物的建立選擇，避免使用增加腎毒性的藥物，腎功能不全者宜減用或慎用。 常見(jiàn)于腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用。 原因可能是藥物與離子絡(luò)合或競(jìng)爭(zhēng)，抑制Ach并降低突觸后膜對(duì)Ach的敏感性，使得神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷。 腎功能減退、血鈣過(guò)低、同時(shí)使用肌松劑、全麻藥時(shí)易發(fā)生，重癥肌無(wú)力時(shí)尤易發(fā)生。 葡萄糖酸鈣和新斯的明能翻轉(zhuǎn)這種阻斷作用，可用于此類的不

6、良反應(yīng)。神經(jīng)肌肉阻斷作用變態(tài)反應(yīng) 偶可見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏性休克，尤其是鏈霉素。防治措施同青霉素。 常用氨基糖苷類抗生素 鏈霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星異帕米星鏈霉素： （抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌有較強(qiáng)抗菌作用）臨床應(yīng)用與四環(huán)素連用，是治鼠疫的首選單獨(dú)用于兔熱病與四環(huán)素連用，可治療布氏桿菌病與青霉素聯(lián)用，治療綠色鏈球菌引起的心包炎與利福平、異煙肼合用治療結(jié)核病初期易引起變態(tài)反應(yīng)，注射前應(yīng)皮試。慶大霉素嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的感染，如敗血癥、骨髓炎等，慶大霉素是首選藥綠膿桿菌感染病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染與青霉素聯(lián)合應(yīng)用治療腸球菌心內(nèi)膜炎口服可用于腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備可局部用于皮膚，粘膜表面

7、之感染 妥布霉素：革蘭氏陽(yáng)性菌中只對(duì)葡萄球菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌作用比慶大霉素強(qiáng)2-5倍，對(duì)慶大霉素?zé)o用時(shí)還有效。阿米卡星：抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素，其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多腸道革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，故對(duì)一些常用的氨基糖苷類的菌株有效，常作為此的首選藥物。氨基糖苷類抗生素總結(jié)極性強(qiáng)，解離度大，口服難吸收，多采用非腸道途徑給藥，體內(nèi)具有相似的過(guò)程。多環(huán)節(jié)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，破壞胞漿膜的完整性。具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。具有初次接觸效應(yīng)。不良反應(yīng)相似。各藥之間存在交叉耐藥性。人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書中自有黃金屋。”通過(guò)閱