實驗動物的選擇和應(yīng)用

1、1一、根據(jù)與人相似性的原則選擇動物一、根據(jù)與人相似性的原則選擇動物1.1.選用在整體上與人在結(jié)構(gòu)、功能、及進(jìn)化程度相似的實驗選用在整體上與人在結(jié)構(gòu)、功能、及進(jìn)化程度相似的實驗動物動物靈長類病原微生物的感染譜靈長類病原微生物的感染譜獼猴的生殖生理獼猴的生殖生理生物藥品的長期毒性試驗生物藥品的長期毒性試驗2.2.選用在局部與人的系統(tǒng)、器官結(jié)構(gòu)、功能相似的實驗動物選用在局部與人的系統(tǒng)、器官結(jié)構(gòu)、功能相似的實驗動物犬、貓的血液循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)犬、貓的血液循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)豬的皮膚結(jié)構(gòu)、心血管系統(tǒng)豬的皮膚結(jié)構(gòu)、心血管系統(tǒng)蛙的反射弧實驗蛙的反射弧實驗2巴馬小型豬皮膚和人皮膚的比較A 巴馬小型豬，B 人3動物種動

2、物種 類類與與 人人 相相 似似 性性強強中中弱弱- -無無合計合計猴猴121215154 43131犬犬5 5121214143131大鼠大鼠1 113131717313143.選用群體分布與人相似的實驗動物以群體為對象的研究課題，要選擇群體基因型、表現(xiàn)型分布與人相似的實驗動物。如作藥物篩選和毒性試驗時，除了應(yīng)考慮人類與實驗動物群體在代謝類型上的差異外，通常以封閉群模擬自然群體基因型，因為封閉群動物既保持其個體基因的雜合狀態(tài)，又保持其群體基因頻率的穩(wěn)定性。近交系動物由于其基因高度純合，表型一致，因而對試驗刺激也一致。但是對于同一種實驗刺激，不同近交系由于其遺傳組成不同，因而對實驗刺激的敏感性

3、也不同，有的品系高，有的品系低，它不能反映人作為基因雜合狀態(tài)下對實驗刺激的反應(yīng)，因而一般藥物篩選和毒性試驗不選用近交系。5封閉群的實驗數(shù)據(jù)： 因為群體內(nèi)個體差異，表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)差大，但它反映了種屬對刺激的反應(yīng)。近交系的實驗數(shù)據(jù)： 因為群體內(nèi)個體差異極小，表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)差小，但同一刺激對不同近交系反應(yīng)不同，有的高，有的低，它僅反映某個基因型對刺激的反應(yīng)。封閉群與近交系實驗結(jié)果的比較示意圖封閉群近交系A(chǔ)近交系B正常組實驗組64.4.選用與人類疾病特點相似的實驗動物選用與人類疾病特點相似的實驗動物 同一種病因同一種病因/ /病原對不同動物（包括人）的致病原對不同動物（包括人）的致病作用各不相同，有的差異很大

4、，而有的卻非常病作用各不相同，有的差異很大，而有的卻非常相似。要尋找與人類有關(guān)疾病相似或接近的自發(fā)相似。要尋找與人類有關(guān)疾病相似或接近的自發(fā)或誘發(fā)性疾病動物模型，選擇合適的疾病動物?；蛘T發(fā)性疾病動物模型，選擇合適的疾病動物模型進(jìn)行實驗研究。型進(jìn)行實驗研究。中國地鼠易產(chǎn)生自發(fā)性糖尿病中國地鼠易產(chǎn)生自發(fā)性糖尿病自發(fā)性高血壓大鼠（自發(fā)性高血壓大鼠（SHRSHR） 選用遺傳工程動物疾病動物模型的注意點選用遺傳工程動物疾病動物模型的注意點由于由于人類的許多疾病人類的許多疾病是是多基因遺傳，而目前基因多基因遺傳，而目前基因修飾技術(shù)僅是增加或敲除修飾技術(shù)僅是增加或敲除1 1個基因，其表型只是部個基因，其表型

5、只是部分模擬和類似于分模擬和類似于人人某些疾病某些疾病的的臨床表現(xiàn)和病理改臨床表現(xiàn)和病理改變；另外，一個基因產(chǎn)物在體內(nèi)不同器官的表達(dá)變；另外，一個基因產(chǎn)物在體內(nèi)不同器官的表達(dá)會產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，增加或敲除會產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，增加或敲除1 1個基因除個基因除了產(chǎn)生我們預(yù)期的特定疾病了產(chǎn)生我們預(yù)期的特定疾病的的部分臨床部分臨床表現(xiàn)表現(xiàn)外，外，還可能產(chǎn)生其它方面的病理改變，這從遺傳角度還可能產(chǎn)生其它方面的病理改變，這從遺傳角度闡明和闡明和解釋解釋某些疾病某些疾病的的發(fā)病機理上有一定的局限發(fā)病機理上有一定的局限性。性。78二、二、 根據(jù)解剖和生理學(xué)特點選用實驗動物根據(jù)解剖和生理學(xué)特點選用實驗動

6、物1. 1. 選用解剖特點符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游镞x用解剖特點符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游?兔的胸腔結(jié)構(gòu)兔的胸腔結(jié)構(gòu) 兔的減壓神經(jīng)兔的減壓神經(jīng) 犬和兔的甲狀旁腺犬和兔的甲狀旁腺大鼠、倉鼠無膽囊大鼠、倉鼠無膽囊 2.2.選用生理特點符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游镞x用生理特點符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游?犬的紅綠色盲犬的紅綠色盲 兔對致熱原十分敏感兔對致熱原十分敏感 犬和貓對嘔吐反應(yīng)敏感犬和貓對嘔吐反應(yīng)敏感 豚鼠易于致敏豚鼠易于致敏 致敏比較：豚鼠致敏比較：豚鼠 兔兔 犬犬 小鼠小鼠 貓貓 青蛙青蛙 豚鼠對維生素豚鼠對維生素C C缺乏敏感缺乏敏感家兔對射線十分敏感家兔對射線十分敏感 93.3.選用體型和臟器大小

7、符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游镞x用體型和臟器大小符合實驗?zāi)康暮鸵蟮膭游飫游矬w型大小決定了臟器的大小。體型小的動物所能獲得的動物體型大小決定了臟器的大小。體型小的動物所能獲得的血液樣品量和臟器量也少，在實驗設(shè)計時應(yīng)充分考慮到實驗血液樣品量和臟器量也少，在實驗設(shè)計時應(yīng)充分考慮到實驗中或?qū)嶒灲Y(jié)束動物處死時所獲得的樣品數(shù)量能否充分滿足試中或?qū)嶒灲Y(jié)束動物處死時所獲得的樣品數(shù)量能否充分滿足試驗的需要。很多實驗之所以選擇大鼠而不是小鼠，除有一些驗的需要。很多實驗之所以選擇大鼠而不是小鼠，除有一些要求外，還有一個重要原因是大鼠提供的血液量和臟器標(biāo)本要求外，還有一個重要原因是大鼠提供的血液量和臟器標(biāo)本量能滿足一般試

8、驗的需要。如在藥物代謝動力學(xué)研究過程中量能滿足一般試驗的需要。如在藥物代謝動力學(xué)研究過程中，要求在給藥后不同時間點取血，取血次數(shù)多達(dá)十幾次，如，要求在給藥后不同時間點取血，取血次數(shù)多達(dá)十幾次，如果每次微量采血果每次微量采血0.1ml,0.1ml,大鼠也難承受，如果每次需血量大鼠也難承受，如果每次需血量2 25ml5ml，必，必須須要用犬進(jìn)行實驗。要用犬進(jìn)行實驗。為臨床操作打基礎(chǔ)，應(yīng)選用與臨床操作較接近的動物。如模為臨床操作打基礎(chǔ)，應(yīng)選用與臨床操作較接近的動物。如模擬人類心臟移植手術(shù)操作的動物實驗，因為豬的心臟形態(tài)大擬人類心臟移植手術(shù)操作的動物實驗，因為豬的心臟形態(tài)大小與人很接近，常選擇豬進(jìn)行實

9、驗；做胎兒圍產(chǎn)期實驗，用小與人很接近，常選擇豬進(jìn)行實驗；做胎兒圍產(chǎn)期實驗，用孕羊較好，因羊一胎產(chǎn)仔孕羊較好，因羊一胎產(chǎn)仔1 12 2只，且大小體重與人類相似。只，且大小體重與人類相似。104. 選用對某些藥物有特殊反應(yīng)的動物 嗎啡：犬、兔、猴、大鼠和人應(yīng)用嗎啡后產(chǎn)生中樞抑制，而小鼠和貓則是興奮作用。 降血脂藥安妥明：可使家犬下肢癱瘓，而對猴及其它動物不能引起這樣的副作用。 苯可引起兔白細(xì)胞減少及造血器官發(fā)育不全，而對犬卻引起白細(xì)胞增多及脾臟和淋巴結(jié)增生。 苯胺及其衍生物對犬、貓和豚鼠能引起與人相似的病理變化，產(chǎn)生變性血紅蛋白，但對兔則不易產(chǎn)生變性血紅蛋白，在鼠則完全不產(chǎn)生。 性激素可使犬易發(fā)生

10、化膿性子宮內(nèi)膜炎而死于敗血癥。11三、根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的原則選用實驗動物三、根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的原則選用實驗動物 野生動物：野生動物： 不易獲得年齡、體重一致的一批動物不易獲得年齡、體重一致的一批動物 遺傳背景不清遺傳背景不清 健康狀況有差異健康狀況有差異 機體反應(yīng)性不一致機體反應(yīng)性不一致 標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物 具有明確的遺傳背景具有明確的遺傳背景 排除細(xì)菌、病毒、寄生蟲和潛在疾病的影響排除細(xì)菌、病毒、寄生蟲和潛在疾病的影響 排除環(huán)境因素的影響排除環(huán)境因素的影響 減少實驗誤差，提高結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性減少實驗誤差，提高結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性 能得到國際上的承認(rèn)能得到國際上的承認(rèn) 12四、四、 選用的動

11、物品系應(yīng)符合實驗要求選用的動物品系應(yīng)符合實驗要求 不同品系代表實驗動物的不同遺傳基因型，因而具不同品系代表實驗動物的不同遺傳基因型，因而具有不同的生物學(xué)特性，對同一刺激的反應(yīng)差異很大，在有不同的生物學(xué)特性，對同一刺激的反應(yīng)差異很大，在選擇時必須注意。選擇時必須注意。 內(nèi)源性激素：內(nèi)源性激素：A A系小鼠的促性腺激素含量比系小鼠的促性腺激素含量比DBADBA小鼠低小鼠低1.51.5倍。倍。 外源性激素：外源性激素：C57BLC57BL小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性比小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性比DBADBA及及BALB/cBALB/c小鼠高小鼠高1212倍。倍。 酶活性：酶活性：A A系小鼠肝臟的

12、系小鼠肝臟的葡萄糖酸活性只有葡萄糖酸活性只有C3HC3H小鼠的小鼠的十幾分之一。十幾分之一。 用激素超排卵：用激素超排卵：C57BL/6jC57BL/6j屬高排卵品系，而屬高排卵品系，而BALB/cBALB/c屬低屬低排卵品系。排卵品系。13 物理因素：物理因素：3535日齡日齡DBA/2DBA/2小鼠對音響刺激非常敏感，聞電小鼠對音響刺激非常敏感，聞電鈴聲后可出現(xiàn)特殊的發(fā)作性痙攣，甚至死亡，而鈴聲后可出現(xiàn)特殊的發(fā)作性痙攣，甚至死亡，而C57BLC57BL小小鼠卻根本不會出現(xiàn)這種反應(yīng)。鼠卻根本不會出現(xiàn)這種反應(yīng)。 化學(xué)試劑：對相同濃度的氯仿，化學(xué)試劑：對相同濃度的氯仿，DBA/2DBA/2雄性小

13、鼠死亡率為雄性小鼠死亡率為75%75%，DBA/1DBA/1為為51%51%，C3HC3H為為32%32%，BALB/cBALB/c為為10%10%。 病毒感染：病毒感染：DBA/2DBA/2及及C3HC3H小鼠對同一病毒（小鼠對同一病毒（NewcastleNewcastle病毒）病毒）的反應(yīng)和的反應(yīng)和DBA/1DBA/1小鼠完全不同，前者引起肺炎而后者引起小鼠完全不同，前者引起肺炎而后者引起腦炎。腦炎。 自發(fā)性腫瘤：自發(fā)性腫瘤：C57BL/6JC57BL/6J、BALB/cBALB/c等為低發(fā)乳腺癌品系，而等為低發(fā)乳腺癌品系，而C3HC3H乳腺癌發(fā)病率高達(dá)乳腺癌發(fā)病率高達(dá)97%97%。C3H

14、C3H雌鼠乳腺癌自發(fā)率達(dá)雌鼠乳腺癌自發(fā)率達(dá)90%90%，AKRAKR小鼠白血病自發(fā)率達(dá)小鼠白血病自發(fā)率達(dá)65%65%。14實驗動物種類實驗動物種類最長壽命（年）最長壽命（年）平均壽命（年）平均壽命（年）猩猩猩猩37372020狒狒狒狒24241515猴猴30301010犬犬20201010貓貓30301212家兔家兔15158 8豚鼠豚鼠7 75 5大鼠大鼠5 53 3小鼠小鼠3 32 2豬豬27271616山羊山羊18189 9常用實驗動物的壽命常用實驗動物的壽命 1516ICR小鼠小鼠SD大鼠大鼠生長曲線的應(yīng)用價值：生長曲線的應(yīng)用價值：1.1.根據(jù)年齡判斷體重，或根據(jù)體重判斷年齡；根據(jù)年齡

15、判斷體重，或根據(jù)體重判斷年齡；2.2.根據(jù)生長曲線，選擇購買適合實驗需要的動物；根據(jù)生長曲線，選擇購買適合實驗需要的動物；3.3.根據(jù)生長曲線，判斷實驗刺激對動物生長發(fā)育的影響。根據(jù)生長曲線，判斷實驗刺激對動物生長發(fā)育的影響。 性成熟前后生長發(fā)育最快，而體成熟后生長發(fā)育趨緩。因此用性成熟性成熟前后生長發(fā)育最快，而體成熟后生長發(fā)育趨緩。因此用性成熟前后動物做實驗，如實驗因素對動物生長發(fā)育有影響，就能很快反映出來。前后動物做實驗，如實驗因素對動物生長發(fā)育有影響，就能很快反映出來。17應(yīng)根據(jù)實驗?zāi)康膩磉x擇適齡動物應(yīng)根據(jù)實驗?zāi)康膩磉x擇適齡動物 一般實驗采用性成熟前后生長發(fā)育期的成年動物一般實驗采用性成

16、熟前后生長發(fā)育期的成年動物 成年實驗動物體重一般為：成年實驗動物體重一般為： 小鼠：小鼠：18-22g18-22g，大鼠：，大鼠：180-220g180-220g，豚鼠：，豚鼠：350-350-650g650g，兔：，兔：2-2.5kg2-2.5kg，貓：，貓：1.5-2.5kg1.5-2.5kg，犬：，犬：6-10kg6-10kg 長期試驗選用幼齡動物長期試驗選用幼齡動物 小鼠：小鼠：15-18g15-18g，大鼠：，大鼠：80-100g80-100g，豚鼠：，豚鼠：150-150-200g200g，兔：，兔：1.5-1.8kg1.5-1.8kg，貓：，貓：1.0-1.5kg1.0-1.5k

17、g，犬：，犬：6-8kg6-8kg。 老齡動物除了用作老年醫(yī)學(xué)研究外，其他學(xué)科很老齡動物除了用作老年醫(yī)學(xué)研究外，其他學(xué)科很少應(yīng)用少應(yīng)用 18 注意事項注意事項根據(jù)年齡判斷體重或根據(jù)體重判斷年齡要注意品根據(jù)年齡判斷體重或根據(jù)體重判斷年齡要注意品種品系的不同種品系的不同同批動物的年齡、體重盡可能一致，相差不應(yīng)超同批動物的年齡、體重盡可能一致，相差不應(yīng)超過過10%10%。在選擇動物時，必須了解所選動物的壽命、懷孕在選擇動物時，必須了解所選動物的壽命、懷孕期、哺乳期等一些指標(biāo)，這些指標(biāo)對保證研究工期、哺乳期等一些指標(biāo)，這些指標(biāo)對保證研究工作的順利進(jìn)行及試驗結(jié)果的分析是非常有用的。作的順利進(jìn)行及試驗結(jié)果

18、的分析是非常有用的。19動動 物物敏感性比較敏感性比較藥藥 物物小鼠小鼠雄雄 雌雌乙醇、氨基比林、氨基喋啶、氯乙醇、氨基比林、氨基喋啶、氯仿、麥角固醇、煙堿仿、麥角固醇、煙堿大鼠大鼠雄雄 雌雌腎上腺素、麥角、野白合堿、哇腎上腺素、麥角、野白合堿、哇巴因、巴因、 雄雄 雌雌巴比妥類、印防已毒素、乙基硫巴比妥類、印防已毒素、乙基硫氨酸、固醇類激素氨酸、固醇類激素兔兔雄雄 雌雌苯芘比苯芘比貓貓雄雄 雌雌地高辛地高辛 在實驗研究中如無特殊要求，一般宜選用雌雄各半，以避在實驗研究中如無特殊要求，一般宜選用雌雄各半，以避免由性別差異造成的誤差。免由性別差異造成的誤差。 20七、七、 選用的動物生理狀態(tài)應(yīng)符

19、合實驗要求選用的動物生理狀態(tài)應(yīng)符合實驗要求動物的特殊生理狀態(tài)如懷孕、哺乳等對實驗結(jié)果影響很動物的特殊生理狀態(tài)如懷孕、哺乳等對實驗結(jié)果影響很大。如非專門研究妊娠、哺乳等實驗，應(yīng)去除特殊生理大。如非專門研究妊娠、哺乳等實驗，應(yīng)去除特殊生理狀態(tài)的動物，以減少結(jié)果的個體差異。狀態(tài)的動物，以減少結(jié)果的個體差異。健康動物對刺激的耐受性較患病動物高。健康動物對刺激的耐受性較患病動物高。外購的實驗動物，應(yīng)適應(yīng)性飼養(yǎng)、觀察檢疫外購的實驗動物，應(yīng)適應(yīng)性飼養(yǎng)、觀察檢疫3-73-7天，證實天，證實其身體健康后才開始實驗。其身體健康后才開始實驗。饑餓、衰竭、寒冷、炎熱情況下，動物實驗結(jié)果不穩(wěn)定。饑餓、衰竭、寒冷、炎熱情

20、況下，動物實驗結(jié)果不穩(wěn)定。應(yīng)加強飼養(yǎng)管理，控制環(huán)境條件。應(yīng)加強飼養(yǎng)管理，控制環(huán)境條件。21八、動物的易獲得性及動物成本、飼養(yǎng)成本的綜合考慮八、動物的易獲得性及動物成本、飼養(yǎng)成本的綜合考慮 根據(jù)科研經(jīng)費的預(yù)算，在宏觀上估計不會影響實驗結(jié)果根據(jù)科研經(jīng)費的預(yù)算，在宏觀上估計不會影響實驗結(jié)果的前提下，選擇最易獲得、最經(jīng)濟、最易飼養(yǎng)管理的實的前提下，選擇最易獲得、最經(jīng)濟、最易飼養(yǎng)管理的實驗動物進(jìn)行實驗研究。驗動物進(jìn)行實驗研究。 開題前應(yīng)做好調(diào)查，以免在準(zhǔn)備實施計劃時，才發(fā)現(xiàn)無開題前應(yīng)做好調(diào)查，以免在準(zhǔn)備實施計劃時，才發(fā)現(xiàn)無法獲得所需實驗動物，而十分尷尬。法獲得所需實驗動物，而十分尷尬。 動物的體型大?。?/p>

21、從動物身上獲取的實驗材料要滿足試動物的體型大小：從動物身上獲取的實驗材料要滿足試驗的要求。驗的要求。22值得注意的是，在實驗設(shè)計中，如何科學(xué)地選擇實驗動物應(yīng)從多方面考慮。在結(jié)合上述選擇原則和實際科研經(jīng)費預(yù)算基礎(chǔ)上，還應(yīng)結(jié)合課題組實驗室硬件和軟件等條件綜合考慮、權(quán)衡利弊，充分預(yù)計選擇的實驗動物對實驗結(jié)果的影響。23 藥理學(xué)包括藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)等，除藥理學(xué)包括藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)等，除了小部分藥效學(xué)研究可用體外或離體動物實驗外，一般藥了小部分藥效學(xué)研究可用體外或離體動物實驗外，一般藥效學(xué)和藥物代謝動力學(xué)研究離不開整體動物實驗研究。效學(xué)和藥物代謝動力學(xué)研究離不開整體動

22、物實驗研究。 大部分藥效學(xué)研究要使用動物模型大部分藥效學(xué)研究要使用動物模型 選擇何種動物，應(yīng)參考上述的實驗動物選擇原則和實驗的選擇何種動物，應(yīng)參考上述的實驗動物選擇原則和實驗的具體要求進(jìn)行，如對動物進(jìn)行長時間多次采樣，則用小動具體要求進(jìn)行，如對動物進(jìn)行長時間多次采樣，則用小動物是不合適的。物是不合適的。 為了觀察不同種屬動物對藥物的反應(yīng)性，最好同時選用兩為了觀察不同種屬動物對藥物的反應(yīng)性，最好同時選用兩種以上動物。種以上動物。24一、神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究一、神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究一般使用健康成年作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究一般使用健康成年的小鼠和大鼠，除非特定需要，一般不選用幼的

23、小鼠和大鼠，除非特定需要，一般不選用幼鼠或老年鼠。鼠或老年鼠。1.1. 鎮(zhèn)痛藥研究鎮(zhèn)痛藥研究：小鼠、大鼠、兔：小鼠、大鼠、兔2.2. 解熱藥研究解熱藥研究：兔：兔3. 3. 神經(jīng)功能藥研究神經(jīng)功能藥研究：貓：貓25二、心血管系統(tǒng)的藥物研究二、心血管系統(tǒng)的藥物研究1.1. 抗心肌缺血和心率失常藥物研究抗心肌缺血和心率失常藥物研究：犬、貓、兔：犬、貓、兔、豚鼠、豚鼠2.2. 降壓藥物研究降壓藥物研究：犬、貓、大鼠：犬、貓、大鼠3. 3. 治療心功能不全藥物研究治療心功能不全藥物研究：犬、貓、豚鼠：犬、貓、豚鼠4. 4. 降血脂藥物研究降血脂藥物研究：大鼠、兔：大鼠、兔5. 5. 抗動脈粥樣硬化藥物

24、研究抗動脈粥樣硬化藥物研究：兔、鵪鶉：兔、鵪鶉6. 6. 調(diào)心功能藥物研究調(diào)心功能藥物研究：青蛙、蟾蜍：青蛙、蟾蜍26三、呼吸系統(tǒng)的藥物研究三、呼吸系統(tǒng)的藥物研究1. 1. 鎮(zhèn)咳藥物研究鎮(zhèn)咳藥物研究：豚鼠豚鼠、犬、貓、犬、貓2. 2. 支氣管擴張藥物研究支氣管擴張藥物研究：豚鼠豚鼠3. 3. 祛痰藥研究祛痰藥研究：雄性小鼠、兔或貓雄性小鼠、兔或貓四、消化系統(tǒng)的藥物研究四、消化系統(tǒng)的藥物研究1. 1. 胃腸解痙藥物研究胃腸解痙藥物研究：大鼠、豚鼠、兔、犬大鼠、豚鼠、兔、犬2. 2. 催吐或止吐藥物研究催吐或止吐藥物研究：貓、犬、鴿等貓、犬、鴿等27五、泌尿系統(tǒng)的藥物研究五、泌尿系統(tǒng)的藥物研究 六

25、、內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物研究六、內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物研究七、血液系統(tǒng)的藥物研究七、血液系統(tǒng)的藥物研究八、精神藥物研究八、精神藥物研究九、計劃生育藥物研究九、計劃生育藥物研究28藥物安全性評價是新藥在上市前所必須做的一項研究，用以藥物安全性評價是新藥在上市前所必須做的一項研究，用以了解藥物對各系統(tǒng)、器官臟器的毒性作用了解藥物對各系統(tǒng)、器官臟器的毒性作用單次給藥毒性試驗單次給藥毒性試驗多次給藥毒性試驗多次給藥毒性試驗安全性藥理試驗安全性藥理試驗遺傳毒性試驗遺傳毒性試驗生殖毒性試驗生殖毒性試驗免疫原性試驗免疫原性試驗致癌試驗致癌試驗毒代動力學(xué)試驗毒代動力學(xué)試驗29（一）急性毒性試驗（一）急性毒性試驗 急性毒性

26、試驗是通過單次或短時間內(nèi)多次給藥，了解動急性毒性試驗是通過單次或短時間內(nèi)多次給藥，了解動物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，為臨床安全用藥及監(jiān)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，為臨床安全用藥及監(jiān)測提供參考。測提供參考。 急性毒性試驗一般用嚙齒類小鼠。一般選用昆明種、急性毒性試驗一般用嚙齒類小鼠。一般選用昆明種、ICRICR或或NIHNIH等封閉群，雌雄各半，體重等封閉群，雌雄各半，體重1822g1822g（約（約4545周周齡），同批動物體重相差不超過齡），同批動物體重相差不超過4g4g。分為。分為4-64-6個劑量組，個劑量組，各劑量組組距以各劑量組組距以0.65-0.850.65-0.85為宜。

27、為宜。申報一類新藥至少必須用兩種動物，除了嚙齒類動物外，申報一類新藥至少必須用兩種動物，除了嚙齒類動物外，非嚙齒類最好用比格犬。犬用成年犬，體重非嚙齒類最好用比格犬。犬用成年犬，體重810kg810kg。30（二）長期毒性試驗（二）長期毒性試驗 長期毒性試驗是通過連續(xù)反復(fù)多次給藥，觀察動物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，長期毒性試驗是通過連續(xù)反復(fù)多次給藥，觀察動物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量與毒性的關(guān)系，主要靶器官是什么，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度以及毒劑量與毒性的關(guān)系，主要靶器官是什么，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度以及毒性反應(yīng)是否可逆等。性反應(yīng)是否可逆等。 長期毒性試驗要求用兩種動物。嚙齒類首選大鼠；非嚙齒類動物長期毒性試驗要求

28、用兩種動物。嚙齒類首選大鼠；非嚙齒類動物當(dāng)當(dāng)供試品為化學(xué)品時首選比格犬，當(dāng)供試品為生物藥品時，要用猴供試品為化學(xué)品時首選比格犬，當(dāng)供試品為生物藥品時，要用猴。大鼠可選用大鼠可選用SDSD或或WistarWistar大鼠，體重要求大鼠，體重要求180220g180220g（約（約6868周齡），體周齡），體重差異應(yīng)不超過平均體重的重差異應(yīng)不超過平均體重的20%20%。試驗周期在。試驗周期在3 3個月以上，可選用個月以上，可選用120160g120160g（約（約5656周齡）。每組雌雄各半。周齡）。每組雌雄各半。 比格犬一般用比格犬一般用612612月齡，試驗前適應(yīng)觀察月齡，試驗前適應(yīng)觀察2 2

29、周，必要時需要接種疫苗周，必要時需要接種疫苗和驅(qū)除腸蟲。和驅(qū)除腸蟲。 猴子采用成年猴，猴子采用成年猴，3-53-5歲（歲（3.5-6.5kg3.5-6.5kg），試驗前適應(yīng)觀察），試驗前適應(yīng)觀察1 1個月，必個月，必要時需要接種疫苗和驅(qū)除腸蟲。要時需要接種疫苗和驅(qū)除腸蟲。31一般設(shè)定一般設(shè)定3 3個劑量組。個劑量組。低劑量組低劑量組目的是尋找動物安目的是尋找動物安全劑量范圍，為臨床劑量設(shè)計作參考。此劑量下全劑量范圍，為臨床劑量設(shè)計作參考。此劑量下應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。高劑量組高劑量組目的是為尋找毒性目的是為尋找毒性靶器官、毒性反應(yīng)癥狀及搶救措施提供依據(jù)，也靶器官、毒性反應(yīng)癥狀及搶

30、救措施提供依據(jù)，也為臨床毒性及不良反應(yīng)監(jiān)測提供參考，應(yīng)使動物為臨床毒性及不良反應(yīng)監(jiān)測提供參考，應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，或個別動物死亡。產(chǎn)生明顯的或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，或個別動物死亡。中劑量組中劑量組應(yīng)使動物產(chǎn)生輕微的或中度的毒性反應(yīng)。應(yīng)使動物產(chǎn)生輕微的或中度的毒性反應(yīng)。32（三）皮膚給藥毒性試驗（三）皮膚給藥毒性試驗 皮膚給藥毒性試驗包括皮膚給藥毒性試驗包括皮膚給藥急性試驗、皮膚給藥急性試驗、皮膚給藥長期毒性試驗、皮膚給藥長期毒性試驗、皮膚刺激實驗、皮膚刺激實驗、皮膚過敏試驗。皮膚過敏試驗。 采用的實驗動物為兔、豚鼠和大鼠，首選兔。采用的實驗動物為兔、豚鼠和大鼠，首選兔。體重要求兔體重

31、要求兔2kg2kg左右、豚鼠左右、豚鼠300g300g，大鼠，大鼠200g200g，雌，雌雄各半。給藥前雄各半。給藥前2424小時將動物背部脊柱兩側(cè)被小時將動物背部脊柱兩側(cè)被毛脫去，脫毛范圍約相當(dāng)于體表面積的毛脫去，脫毛范圍約相當(dāng)于體表面積的10%10%，兔，兔約約150cm150cm2 2，豚鼠、大鼠約，豚鼠、大鼠約40cm40cm2 2左右。一般一側(cè)左右。一般一側(cè)脫毛區(qū)為給藥區(qū)，一側(cè)脫毛區(qū)為賦形劑區(qū)。脫毛區(qū)為給藥區(qū)，一側(cè)脫毛區(qū)為賦形劑區(qū)。33一、免疫學(xué)研究一、免疫學(xué)研究 在抗感染免疫、免疫生物學(xué)研究中應(yīng)用最廣的是在抗感染免疫、免疫生物學(xué)研究中應(yīng)用最廣的是BALB/cBALB/c小鼠和各種免

32、小鼠和各種免疫缺陷動物疫缺陷動物 自身免疫性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究：新西蘭黑（自身免疫性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究：新西蘭黑（NZBNZB）以及新西蘭）以及新西蘭黑和新西蘭白的雜交黑和新西蘭白的雜交F1F1代（代（NZBNZBNZWF1NZWF1）小鼠動物模型。）小鼠動物模型。 變態(tài)反應(yīng)研究：豚鼠變態(tài)反應(yīng)研究：豚鼠 移植免疫研究：小鼠移植免疫研究：小鼠H-2H-2型同類系，二個相同型同類系，二個相同H-2H-2型品系小鼠間移植，型品系小鼠間移植，可不發(fā)生排斥反應(yīng)?？刹话l(fā)生排斥反應(yīng)。二、免疫學(xué)應(yīng)用二、免疫學(xué)應(yīng)用1 1單克隆抗體的制備：單克隆抗體的制備：BALB/cBALB/c2 2免疫血清的制備

33、免疫血清的制備: :兔、羊兔、羊3 3提供補體：豚鼠提供補體：豚鼠34一、自發(fā)性腫瘤模型一、自發(fā)性腫瘤模型 在自發(fā)性腫瘤動物模型中，利用小鼠生長快、生命周期短、近在自發(fā)性腫瘤動物模型中，利用小鼠生長快、生命周期短、近交品系多、自發(fā)性腫瘤與人類腫瘤發(fā)病相似等特點，可以選用具交品系多、自發(fā)性腫瘤與人類腫瘤發(fā)病相似等特點，可以選用具有不同的遺傳性狀特點的近交系動物進(jìn)行有不同的遺傳性狀特點的近交系動物進(jìn)行腫瘤遺傳學(xué)和腫瘤病因腫瘤遺傳學(xué)和腫瘤病因?qū)W學(xué)研究。研究。 缺點缺點: :不易同時獲得大批病程相似的自發(fā)性腫瘤動物，又因這種不易同時獲得大批病程相似的自發(fā)性腫瘤動物，又因這種腫瘤生長較慢，實驗周期相對較

34、長，所以一般很少用于篩藥。腫瘤生長較慢，實驗周期相對較長，所以一般很少用于篩藥。二、誘發(fā)性腫瘤模型二、誘發(fā)性腫瘤模型 用化學(xué)致癌物、射線或病毒均可在各類動物中誘發(fā)不同類型的用化學(xué)致癌物、射線或病毒均可在各類動物中誘發(fā)不同類型的腫瘤。如用強化學(xué)致癌物腫瘤。如用強化學(xué)致癌物二甲基苯蒽（二甲基苯蒽（DMBADMBA）和和甲基膽蒽甲基膽蒽可誘發(fā)可誘發(fā)乳癌，乳癌，二苯芐芘二苯芐芘誘發(fā)纖維肉瘤，誘發(fā)纖維肉瘤，二乙基硝胺（二乙基硝胺（DENDEN）誘發(fā)大鼠肝癌，誘發(fā)大鼠肝癌，黃曲霉素黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌等。誘發(fā)大鼠肝癌等。35在使用化學(xué)劑致癌時，要注意各類化學(xué)致癌劑對動物致癌在使用化學(xué)劑致癌時，要注意各類化

35、學(xué)致癌劑對動物致癌的特點的特點 p 芳香胺及偶氮染料：芳香胺及偶氮染料：通常需要長期、大量給藥才能致通常需要長期、大量給藥才能致癌；腫瘤多發(fā)生于遠(yuǎn)離作用部位的臟器如膀胱、肝等；癌；腫瘤多發(fā)生于遠(yuǎn)離作用部位的臟器如膀胱、肝等；有明顯的種屬差異；其本身不是直接致癌物，致癌是有明顯的種屬差異；其本身不是直接致癌物，致癌是由于其某種代謝產(chǎn)物的作用。其致癌作用往往受營養(yǎng)或由于其某種代謝產(chǎn)物的作用。其致癌作用往往受營養(yǎng)或激素的影響激素的影響。p 亞硝胺類：亞硝胺類：致癌性強，小劑量一次給藥即可致癌。致癌性強，小劑量一次給藥即可致癌。對多種動物的許多器官能致癌，甚至可以通過胎盤致癌。對多種動物的許多器官能致

36、癌，甚至可以通過胎盤致癌。具有不同結(jié)構(gòu)的亞硝胺有明顯的器官親和性。具有不同結(jié)構(gòu)的亞硝胺有明顯的器官親和性。p 黃曲霉毒素：黃曲霉毒素：已知致癌劑中最強的一種，已知致癌劑中最強的一種，很小劑量很小劑量（1mg/kg1mg/kg體重）即可使犬、幼齡大鼠、火雞或小鴨致死；體重）即可使犬、幼齡大鼠、火雞或小鴨致死；其致癌性也極強其致癌性也極強。36三、移植腫瘤模型三、移植腫瘤模型 移植腫瘤模型主要利用裸小鼠、裸大鼠及移植腫瘤模型主要利用裸小鼠、裸大鼠及ScidScid小小鼠。將人體腫瘤移植于免疫缺陷動物因能保持其生鼠。將人體腫瘤移植于免疫缺陷動物因能保持其生物學(xué)特性，用于研究人體腫瘤對藥物的敏感性。物

37、學(xué)特性，用于研究人體腫瘤對藥物的敏感性。 常用的人癌組織移植的途徑常用的人癌組織移植的途徑 皮下移植、皮下移植、 腹腔移植、腹腔移植、 原位移植原位移植 腎囊膜下移植腎囊膜下移植B37 在遺傳學(xué)上用來研究闡明正常遺傳及遺傳性疾病機理的在遺傳學(xué)上用來研究闡明正常遺傳及遺傳性疾病機理的動物稱為動物稱為模式動物模式動物。目前在遺傳學(xué)研究上目前在遺傳學(xué)研究上公認(rèn)的模式動物有果蠅、線蟲、斑馬公認(rèn)的模式動物有果蠅、線蟲、斑馬魚和小鼠魚和小鼠等。等。為什么可使用生物進(jìn)化級別較低的動物來研究遺傳學(xué)？為什么可使用生物進(jìn)化級別較低的動物來研究遺傳學(xué)？這是因為生物體由低等向高等、由簡單向復(fù)雜的進(jìn)化過程這是因為生物體

38、由低等向高等、由簡單向復(fù)雜的進(jìn)化過程中，很多生物學(xué)現(xiàn)象是非常保守的。低等生物的生命現(xiàn)象及中，很多生物學(xué)現(xiàn)象是非常保守的。低等生物的生命現(xiàn)象及分子基礎(chǔ)與高等生物相似。因此分子基礎(chǔ)與高等生物相似。因此利用位于生物復(fù)雜性階梯較利用位于生物復(fù)雜性階梯較低級位置上的物種來研究發(fā)育共通規(guī)律是可能的。因為這些低級位置上的物種來研究發(fā)育共通規(guī)律是可能的。因為這些生物的細(xì)胞數(shù)量更少，分布相對單一，變化也較好觀察，而生物的細(xì)胞數(shù)量更少，分布相對單一，變化也較好觀察，而對這些生物的研究有助于人們理解生命世界的一般規(guī)律。對這些生物的研究有助于人們理解生命世界的一般規(guī)律。38果蠅：果蠅： 成蟲體小，長僅成蟲體小，長僅3

39、 34 4毫米。身體淡黃色，復(fù)毫米。身體淡黃色，復(fù)眼多為紅色。成蟲喜在多種腐爛水果和發(fā)酵物周眼多為紅色。成蟲喜在多種腐爛水果和發(fā)酵物周圍飛舞和產(chǎn)卵。生活周期較短，約圍飛舞和產(chǎn)卵。生活周期較短，約2 2周。周。染色體數(shù)量少，遺傳背景清楚，基因定位與表染色體數(shù)量少，遺傳背景清楚，基因定位與表型效應(yīng)的關(guān)系明確，各種遺傳分析方法也較成熟，型效應(yīng)的關(guān)系明確，各種遺傳分析方法也較成熟，是一種經(jīng)典的模式動物。是一種經(jīng)典的模式動物。39線蟲：線蟲： 成體長僅成體長僅1mm 1mm ，全身透明，全身透明， 以細(xì)菌為食，以細(xì)菌為食，居住在土壤中，全身共有居住在土壤中，全身共有959959個細(xì)胞，性別為個細(xì)胞，性別

40、為雌雄同體或雄性。整個的生命周期僅雌雄同體或雄性。整個的生命周期僅3 3天。由天。由一個受精卵發(fā)育成為成熟的成體只要二天多一一個受精卵發(fā)育成為成熟的成體只要二天多一點（點（2525時需時需5252小時）。小時）。 線蟲的細(xì)胞分化譜系明確，為研究線蟲的細(xì)胞分化譜系明確，為研究細(xì)胞細(xì)胞間相互作用和特定細(xì)胞功細(xì)胞細(xì)胞間相互作用和特定細(xì)胞功能提供了很好的模型。能提供了很好的模型。40斑馬魚：斑馬魚： 體長體長4 46 6厘米。體呈紡錘形。背部橄欖色，厘米。體呈紡錘形。背部橄欖色，體側(cè)從鰓蓋后直伸到尾末有數(shù)條銀藍(lán)色縱紋，體側(cè)從鰓蓋后直伸到尾末有數(shù)條銀藍(lán)色縱紋，臀鰭部也有與體色相似的縱紋，尾鰭長而呈叉臀鰭

41、部也有與體色相似的縱紋，尾鰭長而呈叉形。雄魚檸檬色縱紋；雌魚的藍(lán)色縱紋加銀灰形。雄魚檸檬色縱紋；雌魚的藍(lán)色縱紋加銀灰色縱紋。色縱紋。 斑馬魚通體透明，它具有體外受精、斑馬魚通體透明，它具有體外受精、胚胎透明、體外發(fā)育、胚胎早期發(fā)育胚胎透明、體外發(fā)育、胚胎早期發(fā)育快和易于大量獲得樣品等獨有的特點，快和易于大量獲得樣品等獨有的特點，是研究器官發(fā)生的最佳材料之一。是研究器官發(fā)生的最佳材料之一。41實驗動物在病毒學(xué)研究中的應(yīng)用實驗動物在病毒學(xué)研究中的應(yīng)用病因未明病原體的分離確認(rèn)病因未明病原體的分離確認(rèn)發(fā)病機制的研究發(fā)病機制的研究抗病毒藥物篩選抗病毒藥物篩選疫苗效果鑒定疫苗效果鑒定診斷試劑制備診斷試劑制

42、備 病毒性疾病的研究需要對病毒敏感的動物模型。沒有合適病毒性疾病的研究需要對病毒敏感的動物模型。沒有合適的動物模型甚至成為阻礙該病研究的瓶頸。的動物模型甚至成為阻礙該病研究的瓶頸。不同種屬動物對同一病毒的易感性不同，選用作病毒學(xué)不同種屬動物對同一病毒的易感性不同，選用作病毒學(xué)研究的實驗動物，應(yīng)首先考慮采用該病毒的易感動物。研究的實驗動物，應(yīng)首先考慮采用該病毒的易感動物。實驗中，應(yīng)在相應(yīng)等級的生物安全實驗室內(nèi)進(jìn)行實驗中，應(yīng)在相應(yīng)等級的生物安全實驗室內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)注意了解這些動物的自然感染情況，避免自然感染對應(yīng)注意了解這些動物的自然感染情況，避免自然感染對實驗感染結(jié)果的干擾。實驗感染結(jié)果的干擾。病毒學(xué)