哮喘降級治療的證據與實踐-重慶

1、劉春濤劉春濤 MD四川大學華西醫(yī)院呼吸內科四川大學華西醫(yī)院呼吸內科哮喘降級治療的臨床證據與實踐哮喘降級治療的臨床證據與實踐劉春濤 MD四川大學華西醫(yī)院呼吸內科1231. Busse ww. Lemanske RF. N Engl J Med 2001,244:350-362. 2. Lushin AT. J Allergy Clin immunol 2005, 115 s539-s54512111098761 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53Schreurs JM et al. ERS 2003周l哮喘是一種異質性和變異性疾病l1

2、994GINA提出階梯式（Stepwise）/升降級治療模式l2006年GINA提出基于哮喘控制水平的治療策略lGINA始終強調采用最低有效治療級別維持哮喘控制Whatever the explanation,in all patients the minimum controlling dose of treatment must be sought through a process of regular follow-up and staged dose reductions. GINA 2008l更好的安全性l更好的效價比l更好的依從性l部分慢性疾病如COPD一般不需要考慮降級治療l部

3、分慢性疾病如高血壓、糖尿病劑量調整有明確指標l哮喘控制水平和未來風險評估的復雜性l哮喘治療當中大多數醫(yī)生重視、熟悉升級治療和維持治療，忽視、不熟悉降級治療lGINA2014：目前的降級治療推薦意見是基于現有的研究證據，仍需更多循證醫(yī)學證據支持，且兒童相關研究較少。關于降級的最佳時機、順序、劑量等方面的研究甚少，降級方法則因人而異，主要依據患者目前治療情況、風險因素、個人偏好等。上山不易 下山更難維持治療是對哮喘患者的考驗降級治療是對呼吸醫(yī)生的考驗123l目的：明確慢性哮喘在降級治療過程中能否維持哮喘控制l1年隨機、平行對照臨床試驗l259個接受大劑量ICS（二丙酸倍氯米松，平均1430 g ）

4、的成年哮喘患者，一組維持劑量不變，另一組在達到控制標準后減量50。l結果：降級治療組ICS平均減少348 g /d。急性發(fā)作頻率、就診次數和健康狀況兩組無顯著差異（降級治療 31%，對照 26% ）。l結論：階梯式降級治療可減少激素用量而不影響哮喘控制水平。Hawikins G,et al.Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial BMJ. 2003 May 24;326(7399):1115. 一項回顧性研究檢索了2000-2012年美國OLDW健康數據庫中所有明確診斷為哮喘且哮喘

5、藥物逐漸減量的患者。降級治療的定義為：4個月中哮喘藥物的使用減少為原有劑量的50%或以上，包括遵醫(yī)囑減量的患者以及自行減藥和因長期使用藥物依從性下降而減量的患者。一共納入26292名哮喘患者，所有患者隨訪至少24個月。主要研究終點為哮喘藥物減量后，首次出現急性發(fā)作的時間。32%的患者在降級后出現一次急性發(fā)作，7%有急診就醫(yī)。降級治療前哮喘穩(wěn)定時間長短與急性發(fā)作風險強烈相關。Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639 哮喘藥物減量前哮喘穩(wěn)定期的時長與后續(xù)隨訪24個月中哮喘急性加重風險密切相關：n哮喘穩(wěn)定期4個月，急性加重率44%n

6、哮喘穩(wěn)定期4-7個月，急性加重率34%n哮喘穩(wěn)定期8-11個月，急性加重率30%n哮喘穩(wěn)定期12個月，急性加重率21%Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639l當哮喘癥狀得到控制并維持至少3個月，且肺功能恢復并維持平穩(wěn)狀態(tài)，可考慮降級治療。l如存在急性發(fā)作的危險因素，如SABA用量每月支（200噴/支）、依從性或吸入技術差、FEV160%預計值、吸煙或暴露于變應原、痰或血嗜酸粒細胞高、存在合并癥（鼻竇炎、肥胖）或有重大心理或社會經濟問題，或存在固定性氣流受限等，一般不推薦降級治療。確需降級也應在嚴密的監(jiān)督和管理下進行；l降級治

7、療應選擇適當時機，需避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015l降級過度或過快，即使癥狀控制良好的患者，其發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風險增加，完全停用ICS有可能增加急性發(fā)作的風險；l應將每次降階看作治療試驗。讓患者充分參與，記錄哮喘控制狀況（癥狀控制、肺功能和危險因子），提供詳細的說明，提供書面哮喘行動計劃，保證患者接受足量的藥物治療，并可在必須時及時恢復原治療劑量，檢測癥狀和/或PEF，記錄隨訪。Global Stra

8、tegy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015Current StepCurrent Medication and doseOptions for stepping downEvidenceStep 5高劑量的ICS/LABA和OCS高劑量ICS/LABA和其他add-on藥物繼續(xù)高劑量ICS/LABA，減少OCS劑量依據痰液檢查結果減少OCS隔日OCS治療用高劑量ICS替代OCS參考專家意見DBDDDStep 4中高劑量的ICS/LABA維持治療中等劑量的ICS/福莫特羅作

9、為維持和急救藥物高劑量ICS和其他add-on 藥物應用可選擇的制劑，繼續(xù)ICS/LABA聯(lián)合治療，ICS劑量減少50%停用LABA很可能導致哮喘惡化減少ICS/福莫特羅維持劑量至低劑量，繼續(xù)將ICS/福莫特羅作為急救藥物按需使用減少50%的ICS劑量，繼續(xù)使用聯(lián)合藥物BADBStep 3低劑量的ICS/LABA維持治療低劑量的ICS/福莫特羅作為維持和急救藥物中-高劑量ICS減少ICS/LABA為每日一次停用LABA很可能導致哮喘惡化減少ICS/福莫特羅維持劑量至每日一次，繼續(xù)將ICS/福莫特羅作為急救藥物按需使用減少50%的ICS劑量DACBStep 2低劑量的ICS低劑量的ICS或LTR

10、A每日一次（布地奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松）如果持續(xù)6-12個月無癥狀，且患者無危險因素，則可考慮停止控制藥物治療。提供書面哮喘控制計劃，密切監(jiān)測在成人，因為惡化風險的增加，不建議完全停用ICSADAl在哮喘實現控制后推薦降階治療，避免患者過度治療；l哮喘的嚴重程度、治療藥物的不良反應、當前用藥劑量、患者的治療獲益以及患者偏好都會影響降階治療方案選擇；l患者應當接受實現有效治療的最小激素劑量。每3個月評估一次減量，每次約減少劑量的25-50%。l單獨使用中至高劑量吸入激素的患者，將吸人激素劑量減少50；l單獨使用低劑量激素的患者，可改為每日1次用藥；l聯(lián)合吸入激素和LABA的患者，將吸入激素劑

11、量減少約50，仍繼續(xù)使用LABA聯(lián)合治療。當達到低劑量聯(lián)合治療時，可選擇改為每日1次聯(lián)合用藥或停用LABA，單用吸人激素治療。1. From British Guideline on the Management of Asthma, BTS Asthma Guidline 2012.2.中華結核和呼吸雜志2008，31（3）2008中國中國2012英國英國ICSICSICS3960每天一次ICSLABA 0 3 6 9 0 3 6 9 LABAICSl一項為期24周，多中心、隨機、雙盲（1224周）、平行組對照研究l入選病例641例，1280歲；診斷哮喘6個月；在以往6個月僅接受ICS治療；

12、基線平均FEV1為預計值的70.4；導入期最后7天中 4天哮喘癥狀評分2分，提示哮喘控制不佳l研究分為2個階段，第一階段為開放期（即通過聯(lián)合治療達到哮喘控制），第二階段為雙盲期（即減量階段）Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70141618202224氟替卡松氟替卡松 250 bid250 bid沙美特羅沙美特羅/ /氟替卡松氟替卡松 50/100 bid50/100 bid02040608010024681012哮喘得到良好控制的受試者百分比哮喘得到良好控制的受試者百分比( (）4周哮喘控制評價周哮喘控制評價周周68%開放

13、期開放期沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 50/250導入導入雙盲期雙盲期Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70141618202224氟替卡松氟替卡松 250 bid沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 50/100 bid02040608010024681012哮喘得到完全控制的受試者百分比（）哮喘得到完全控制的受試者百分比（）4周哮喘周哮喘控制評價控制評價周周開放期開放期沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 50/250入選入選雙盲期雙盲期Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 20

14、06;117:563-70l檢索1492篇文獻，5篇符合納入標準l降級治療中首先撤除LABA，AQLA降低0.32，ACQ增0.24 ，無癥狀天數減少9.15%，由于哮喘失控而退出試驗的風險比3.27l因例數太少、隨訪時間太短無法反映急性發(fā)作風險l結論：使用ICS/LABA治療的成人哮喘過早停用LABA可導致哮喘控制不佳。Jan L. Brozek,et al. Arch Intern Med.2012;172(18):1365-1375.減量前間接AHR測定陽性是ICS減量失敗的預測因子ICS減量前以甘露醇測定AHR值的KM生存曲線虛線：AHR(-)實線：AHR（+）Am J Respir

15、Crit Care Med 2001;163:406-12 對26例曾有一次ICS降級成功和降級失敗的受試者進行分析發(fā)現，后者降級治療之前AHR值（甘露醇）和誘導痰嗜酸性粒細胞比例更高。Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12l輕度哮喘是“沉默的大多數”l治療不足的問題非常普遍l每日一次ICS的療效和安全性得到大多數臨床研究的證實lOPTIMA 研究 1年 ICS 降低急性發(fā)作從 0.77/年到 0.26 /年；控制不良天數 14% 到 7%, 夜間癥狀 7% 到 2%lSTART研究 3年 ， ICS 降低急性發(fā)作從 34% 到 20% ，急診降低從

16、4% 到 2%OByrne PM. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:410-416l復習172個RCT，7項符合納入標準。l結果顯示停用ICS的患者急性發(fā)作的RR為 2.35（平均隨訪27周），FEV1 降低130 mL ，晨間PEF降低18L/m，癥狀積分增加0.43 SDs。Matthew A. Rank,et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131:724-9l研究對象：（1）僅使用吸入型短效支氣管擴張劑（SABA和/或短效抗膽堿藥）“按需”治療后哮喘未控制；（2）經低劑量ICS或LTRA類藥物+短效支氣管擴張劑“按需”

17、治療哮喘已控制的患者l研究目的：驗證信必可都保160/4.5 g “按需”治療優(yōu)效于特布他林都保0.4 mg “按需”治療Step 3低劑量的低劑量的ICS/LABA維持治維持治療療低劑量的低劑量的ICS/福莫特羅作福莫特羅作為維持和急救藥物為維持和急救藥物中中-高劑量高劑量ICS減少減少ICS/LABA為每日一次為每日一次減少減少ICS/福莫特羅維持劑量至每日一次，繼福莫特羅維持劑量至每日一次，繼續(xù)將續(xù)將ICS/福莫特羅作為急救藥物按需使用福莫特羅作為急救藥物按需使用Step 2低劑量的ICS低劑量的ICS或LTRA每日一次（布地奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松）123可控制的哮喘急性發(fā)作的潛在獨

18、立風險因素未控制的哮喘癥狀 過量使用SABA（1200-劑量 罐/月） 不充分的ICS治療；未處方ICS； 依從性不好；不正確的吸入技術 低FEV1，尤其當60%預測值時明顯的心理和社會經濟學問題 吸煙；或暴露于過敏原 并發(fā)癥：肥胖、鼻竇炎、確診的食物過敏 痰或血中嗜酸性粒細胞增多 懷孕其他哮喘急性發(fā)作主要獨立風險因素曾有過氣管插管或因哮喘在ICU治療 過去12個月內1次嚴重哮喘發(fā)作有上述風險因素的一項或多項，即可增加哮喘急性發(fā)作的風險，即使癥狀控制良好的患者發(fā)展為固定氣流受限的風險因素 缺乏ICS治療 吸煙；有毒化學物質暴露；職業(yè)暴露 低初始FEV1，慢性粘液高分泌狀態(tài)；痰液或血液嗜酸性粒細

19、胞增多藥物副作用風險因素 全身：經?？诜に兀∣CS）,高劑量/高效能ICS，同時使用P450抑制劑 局部：高劑量或高效能ICS，吸入技術欠佳危險因素危險因素處理策略處理策略證據等級證據等級具有1個或1個以上的急性發(fā)作危險因素（包括癥狀控制不佳）l確認患者規(guī)律應用ICSl確認患者能夠遵循遺囑，規(guī)范用藥l對于高危險因素患者，就診頻率應該高于低危患者l仔細檢查患者是否掌握裝置吸入技術，劑量應用是否規(guī)范l識別任何可控的危險因素（參見第章表）AAAAD過去一年有1次或1次以上的急性加重l調整控制急性發(fā)作的治療方案，例如聯(lián)合應用ICS和福莫特羅作為控制和緩解治療方案l如果排除可控危險因素，建議升級治療l

20、消除任何引起急性發(fā)作的誘因AAC香煙暴露l鼓勵患者及家人戒煙，提供戒煙相關問題咨詢l如果哮喘未獲得控制，增加ICS的吸入劑量AB低FEV1，尤其60%預計值l嘗試應用3個月高劑量ICS，或/和2周口服激素l排除其他肺部疾病，如COPD等l如果仍無改善，咨詢專家意見BDD肥胖l制定并執(zhí)行減肥方案l注意鑒別因肥胖致身體素質下降、體力活動受限、或睡眠呼吸暫停等導致的哮喘類似癥狀BD重要的心理問題l評估精神衛(wèi)生健康狀況l幫助患者鑒別焦慮癥與哮喘癥狀，并對易引起恐慌的哮喘急性發(fā)作的處理提供建議DD社會經濟困境l提供性價比最優(yōu)的ICS聯(lián)合治療方案D明確的食物過敏史l避免接觸過敏食物；腎上腺素注射劑備用A接

21、觸過敏原l升級治療l有明確的過敏原，考慮抗原特異性免疫治療DA誘導痰嗜酸性粒細胞增多l(xiāng)無論哮喘控制水平如何，均需要適當增加ICS劑量AJ Investig Allergol Clin Immunol 2008; Vol. 18(4): 233-238Achieving asthma control in practice:Understanding the reasons for poor control. Respiratory Medicine (2008) 102, 1681e1693n 孟魯司特l 布地奈德 哮喘合并過敏性鼻炎患者孟魯司特療效優(yōu)于哮喘合并過敏性鼻炎患者孟魯司特療效優(yōu)于I

22、CS哮喘患者的吸煙比例和普通的人群相似(25%35%1-7 vs. 20.6%8)哮喘并不能使青少年減少吸煙，他們吸煙的可能性和非哮喘青少年是相似的9,10哮喘惡化需急診治療的有35%吸煙患者11美國統(tǒng)計每年超過40%急診哮喘患兒處于二手煙暴露高達90%的哮喘患者可在血液中檢測到煙草暴露的生化指標121. Higenbottam TW, Feyeraband C, Clark TJ. Br J Dis Chest 1980;74:279284.2. Fitzmaurice DA, Bradley CP. Br J Gen Pract 1994;44:533.3. Wakefield M, Ru

23、nnin R, Campbell D, Roberts L, Wilson D. Aust N Z J Med 1995;25:1217.4. Cunningham J, OConnor GT, Dockery DW, Speizer FE. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:218224.5. Ben-Noun L. J Int Med Res 1999;27:1521.6. Peters JM, Avol E, Navidi W, London SJ, Gauderman WJ, Lurmann F, Linn WS, Margolis H, Rappa

24、port E, Gong H, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:760767.7. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D. J Asthma 1999;36:257264.8. Centers for Disease Control and Prevention. State-specific prevalence of current cigarette smoking among adults and secondhand smoke rules and policies in homes and workp

25、laces: United States, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:11481151.9. Kaplan BA, Mascie-Taylor CGN. J Asthma 1997; 34: 21926.10. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, le Moual N, Kauffmann F. Eur Respir J 2000; 15: 4707.11. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodruff PG, Clark S, Camargo CA. Chest 2003;123:14

26、721479.12. Pirkle JL, Fleagal KM, Bernert JT, Brody DJ, Etzel RA, Maurer KR, 19881991. JAMA 1996;275:12331240.a All P values reflect difference in pulmonary function within groups before and after beclomethasone therapy. b AM PEF= AM peak expiratory flow; cPC20 Mch=PC20 methacholine 0.200.150.100.05

27、0.00Change in FEV1(L)倍氯米松倍氯米松P=.0003a P=NSa0.170.060.80.40.0Change in PC20 MchcP=.03aNSa0.530.69倍氯米松倍氯米松Lazarus et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(8):783-790.151050Change in AM PEFb (L/M)P=.0006aP=.03a11.748.30倍氯米松倍氯米松從不吸煙者從不吸煙者吸煙者吸煙者34本研究納入了1019例吸煙哮喘患者（18-55歲）進行隨機雙盲研究，對比孟魯司特、氟替卡松和安慰劑治療6個月后的

28、哮喘控制天數，孟魯司特45%(P0.05 vs 安慰劑), 氟替卡松49% (P11包年對孟魯司特療效應答較好Adapted from: Price D, et al. J Allergy Clin Immunol, 2013.對于使用ICS的老年患者，新近發(fā)表的Meta分析顯示： 在COPD和哮喘患者，ICS 增加患者患肺炎的風險，氟替卡松風險更高 ICS也會增加骨折風險，呈劑量相關性 同時也發(fā)現一些證據顯示ICS增加白內障風險，且這些白內障確定與新診斷的糖尿病無關Meta-Review: Adverse Effects of Inhaled Corticosteroids Relevant

29、 to Older Patients. Drugs (2014) 74:539547ICSICS聯(lián)用孟魯司特組患者聯(lián)用孟魯司特組患者(n=113)(n=113)研究前的研究前的ICSICS平均劑量平均劑量ICSICS氟替卡松氟替卡松倍氯米松倍氯米松布地奈德布地奈德氟尼縮松氟尼縮松曲安奈德曲安奈德平均劑量平均劑量 (g/d)(g/d)1156.31156.31165.01165.01078.31078.31911.81911.81991.11991.1* *與安慰劑組降幅與安慰劑組降幅(30%)(30%)相比，相比，P=0.046P=0.046。Lfdahl CG, et al. BMJ. 19

30、99;319(7202):87-90.降低降低39%39%降低降低47%47%* *n=113一項納入一項納入226226名哮喘患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組名哮喘患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組1212周研究顯示：周研究顯示：每隔2周增加25%、維持或降低25%的劑量Riccioni G, et al. Ann Clin Lab Sci. 2005;35(3):285-289.一項納入一項納入4040名哮喘患者的隨機、單盲研究顯示：名哮喘患者的隨機、單盲研究顯示：P0.0054Wk8Wk12Wk為期為期18個月的隨機研究，探討個月的隨機研究，探討AHR指標對評估

31、病情和調整治療方案指標對評估病情和調整治療方案的意義的意義A組組(n =22)舒利迭舒利迭 50/100或或50/250初始治療初始治療3月，月，3個月后維持個月后維持原來固定劑量原來固定劑量不變不變B組組(n =22)舒利迭舒利迭50/100或或50/250初始治療初始治療3月，月，3個月后根據個月后根據癥狀積分和肺功能癥狀積分和肺功能進行降級治療或停藥進行降級治療或停藥C組組(n =21)舒利迭舒利迭 50/100或或50/250初始治療初始治療3月，月，3個月后根據個月后根據癥狀積分，癥狀積分，肺功能和氣道高反應性肺功能和氣道高反應性進行降級治療或停藥進行降級治療或停藥R65例新診斷或治

32、療不規(guī)范的輕中度哮喘患者月01512136918劉春濤劉春濤, 中華呼吸結核雜志中華呼吸結核雜志,2007,30(7):498-503lPC35sGaw在12 mg/ml，降級治療；lPC35sGaw在23mg/ml，改為單用ICS治療；lPC35sGaw 6.00mg/ml，停藥觀察。 劉春濤劉春濤, 中華呼吸結核雜志中華呼吸結核雜志,2007,30(7):498-503-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.5治療前治療前369121518隨訪時間（月）隨訪時間（月）A組組B組組C組組Ln(PC35sGaw)的動態(tài)變化的動態(tài)變化Ln(PC35sGaw) PC3

33、5sGaw是比氣道傳導率下降35%的乙酰甲膽堿濃度，代表氣道反應性。PC35sGaw8g/L為氣道反應性增高。控制率哮喘臨床指標達到完全控制的時間早于氣道反應性達到理想水平的時間，單純依據臨床指標調整治療方案，有可能降級或停藥時間過早，導致哮喘復發(fā)l目的：比較以減少嗜酸粒細胞炎癥為目標的治療策略與標準治療在減少急性發(fā)作方面的差異。l方法：74例患者，隨機接受標準治療（按照 BTS指南）或在癥狀控制基礎上使誘導痰嗜酸粒細胞降低至正常。Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlle

34、d trial. Lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;. l結果：12月誘導痰組急性發(fā)作次數顯著少于BTS組 (35比 109) ，住院病人分別為 1例和6例（ p=0.047）。每日ICS量無顯著差別。l結論：以嗜酸粒細胞正?；癁槟繕说牟呗阅軌蚋行У販p少哮喘急性發(fā)作。嚴重急性發(fā)作120100806040200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12時間（月） 誘導痰治療組BTS治療組Managing asthma in pregnancy (MAP) study FeNO策略管理孕婦哮喘患者的雙盲、隨機、對照研究 Powell et al.

35、 Lancet. 2011;378(9795):983-990.FeNO16-29ppbICS1 step29ppbNo changeNo changeICS1 stepICS1 step ACQ1.5 1.5ACQ 1.5ACQ ACQ1.5 ICS劑量劑量調整調整No change LABA 1 stepLABA 1 stepNo changeLABA劑劑量調整量調整No changeACQNAFeNO策略組調整方案 -依據FeNO和ACQ評分ACQ評分評分1.5Dose changes based on clinical assessment for the clinical algor

36、ithm(control)7550150Time, weeksExacerbations, nPowell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.Control group (n=109)FeNO group0510152025900800700600500VisitMean ICS dose, g/dControl group (n=109)FeNO group (n=111)123456P=0.043FeNO組急性發(fā)作率為組急性發(fā)作率為25%，對照組急性加重率為，對照組急性加重率為 41% (P=0.011) NNT=6; 每6個基于FeNO策略治療的

37、患者，有1名哮喘未急性發(fā)作與對照組(17%)相比，新生兒住院時間顯著減少(8%; P=0.046)更少的更少的激素激素吸入量吸入量減少減少急急性加重性加重FeNO策略管理妊娠哮喘患者更有效降低急性發(fā)作率減少吸入激素用量 FeNO StrategyControl StrategyStudyExacerbation RateTotal No. PatientsExacerbation RateTotal No. PatientsWeightRelative Rate (95% CI)Shaw 20070.33520.425122.1%0.79 (0.43, 1.44)Smith 20050.49460.9488.1%0.54 (0.20, 1.46)Powell 20110.2881110.6151