基于“中藥溶液環(huán)境”的膜分離理論、技術與應用創(chuàng)新

1、基于基于“中藥溶液環(huán)境中藥溶液環(huán)境”的的膜分離理論、技術與應用創(chuàng)新膜分離理論、技術與應用創(chuàng)新郭立瑋郭立瑋 南京中醫(yī)藥大學南京中醫(yī)藥大學 20162016年年8 8月月2626日，上海日，上海l 中國高等中醫(yī)藥教育搖籃中國高等中醫(yī)藥教育搖籃l 中藥學國家級重點學科中藥學國家級重點學科通過通過下述下述項目項目資助資助項目名稱資助號國家科技部“十五”科技攻關計劃有機高分子膜分離在中藥生產(chǎn)中應用的標準化研究2004BA721A42國家科技部“十一五”科技支撐計劃國家科技部“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項基于膜集成技術的中藥揮發(fā)油高效收集成套技術研究動物藥提取分離關鍵技術2006BAI09B07-032011

2、ZX09401-308國家自然科學基金無機陶瓷膜精制中藥的膜污染機理與防治研究30572374國家自然科學基金陶瓷膜精制中藥的機理研究30171161國家自然科學基金面向陶瓷膜過程的中藥水提液溶液環(huán)境優(yōu)化機理與方法研究30873449國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學技術研究專項中藥無機陶瓷膜分離技術中的膜污染與防治02-03ZP33部省級以上課題共16項研究目的研究目的采用膜技術從中藥水提液中獲取藥效物質(zhì)面臨問題面臨問題為什么選擇中藥水提液？為什么選擇膜技術？古老的中藥水提液如何與現(xiàn)代膜科技接軌？一、如何從水提液中科學、經(jīng)濟地獲取藥效物質(zhì)，是中藥制藥行業(yè)一、如何從水提液中科學、經(jīng)濟地獲取藥效物質(zhì)，是

3、中藥制藥行業(yè)亟待亟待解決的關解決的關鍵技術鍵技術中藥本身是人類臨床實踐的積累，以煎服的湯劑為主的中藥劑型，顯示了從中藥水提液中獲取藥效物質(zhì)最能體現(xiàn)安全性與有效性安全性與有效性。目前國內(nèi)絕大多數(shù)中藥廠家以水煎煮為基本提取工藝。中藥水提液應是現(xiàn)代中藥創(chuàng)制的主要途徑之一。01020304050607080901001-9冊（1995年前編寫）10-19冊（1995年后編寫）采用熱水提取中藥所占比率分冊0200400600800100012001990版1995版2000版2005版2010版收錄數(shù)量中國藥典收錄收錄中成藥數(shù)采用熱水提取工藝數(shù)衛(wèi)生部藥品標準（中藥成方制劑）收錄項項目目研研究究背背景景二

4、、二、膜技術對中藥制藥工業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型升級的重要作用膜技術對中藥制藥工業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型升級的重要作用膜技術以先進分離材料為載體，因具有節(jié)能、環(huán)保、高效節(jié)能、環(huán)保、高效等特點，是國際公認的本世紀最有發(fā)展前途、具戰(zhàn)略意義具戰(zhàn)略意義，也是我國中藥制藥工業(yè)亟需推廣的高新技術。 （1）研發(fā)創(chuàng)新中藥 （2）改造傳統(tǒng)工藝 （3）降低能耗 （4）保障產(chǎn)品安全 （5）污水處理 項項目目研研究究背背景景中藥藥效物質(zhì)的整體、多元性對中藥藥效物質(zhì)的整體、多元性對傳統(tǒng)傳統(tǒng)制藥分離技術的挑戰(zhàn)制藥分離技術的挑戰(zhàn) 中藥藥效物質(zhì)化學組成多元化化學組成多元化，而又具有多靶點作用多靶點作用機理，是一個具有大量非線性、多變量、變量相關數(shù)據(jù)特征

5、的高度復雜“天然組合化學庫天然組合化學庫”（Natureal Combinnatorial Chemical Libraries，NCCL）。 其整合調(diào)節(jié)作用在整體、器官、組織、細胞等多個層次多個層次發(fā)生，至少就目前而言，用藥理模型來篩選可代表中藥復方整體作用中藥復方整體作用的化學成分幾乎不可能。中藥復雜系統(tǒng)的組效關系示意圖中藥復雜系統(tǒng)的組效關系示意圖項項目目研研究究背背景景中藥成分的分子量分布與膜的篩分原理成分相對分子質(zhì)量/道爾頓成分相對分子質(zhì)量/道爾頓淀粉50,000 500,000烏頭堿646多糖5,000500,000麥芽堿165樹脂、果膠15,000300,000喜樹堿348蛋白質(zhì)5

6、,000500,000苦參堿248葡萄糖198咖啡堿194麥芽糖360可可豆堿180蔗糖342茶堿180蘆丁64麻黃堿165胡蘿卜苷577鞣酸170大黃素270大葉菜酸156大黃酚254熊果酸457川芎嗪136膽酸409天麻素286大黃酸284丹參酮276甘草酸413822梓醇362阿魏酸194補骨脂素186氨基酸75211青蒿素282白果酸346柴胡皂苷780 基于膜的篩分機理，可在基本保持水提取傳統(tǒng)工藝的基礎上，依據(jù)中藥有效成分的分子量分布特征，將藥效物質(zhì)作為一組特殊的化學藥物整體進行集群篩選一組特殊的化學藥物整體進行集群篩選。3003504004505005506006507007508

7、0013579 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45膜通量（L.m-2.h-1)時間(min)項項目目研研究究背背景景三、中藥制藥分離工程科學面臨的困惑三、中藥制藥分離工程科學面臨的困惑 對中藥水提液體系認知的滯后對中藥水提液體系認知的滯后 “溶液環(huán)境溶液環(huán)境”：溶液體系的粘度、pH、離子強度等特征性質(zhì)對膜表面性質(zhì)有直接影響，還會改變物料中待分離微?；虼蠓肿尤苜|(zhì)的性質(zhì)，從而影響膜的分離性能。膜過程與溶液環(huán)境密切相關。膜過程與溶液環(huán)境密切相關。 膜傳質(zhì)機理和傳質(zhì)模型是膜應用的基礎、科學家們建立了各種數(shù)學模型針對膜通量和膜污染進

8、行闡述。關于中藥水提液的膜傳質(zhì)機理與數(shù)學模型國內(nèi)外未見文獻報道關于中藥水提液的膜傳質(zhì)機理與數(shù)學模型國內(nèi)外未見文獻報道。膜通量衰減圖 宏觀認識：中藥水提液由混懸液、乳濁液與真溶液混合而成的復雜體系復雜體系。 化 學 組 成 熱力學性質(zhì) 對分離過程產(chǎn)生何種影響 ？ 電化學性質(zhì) 缺乏基本的中藥物性數(shù)據(jù)（如密度、粘度、表面張力、導熱系數(shù)、擴散系數(shù)等），憑經(jīng)驗、采用經(jīng)驗方式估算，或用相近物質(zhì)的物性代替。 導致工藝技術選擇或設計的“失真”甚至失敗，使中藥生產(chǎn)的規(guī)范化、現(xiàn)代化難以付諸現(xiàn)實。 中藥生產(chǎn)的基本物料中藥水提液組成復雜，因無法以常規(guī)傳質(zhì)模型預報、無法以常規(guī)傳質(zhì)模型預報、監(jiān)控待分離組分在監(jiān)控待分離組分

9、在膜膜過程過程中中的運行狀態(tài)，極易造成膜污染和堵塞，的運行狀態(tài)，極易造成膜污染和堵塞，成為膜技術及其產(chǎn)業(yè)化瓶頸。項項目目研研究究背背景景一、一、理論理論與與方法方法創(chuàng)新創(chuàng)新理論方法創(chuàng)新理論方法創(chuàng)新一一：提出“中藥溶液環(huán)境”科學假說，構(gòu)建基于分離性能的中藥物料評價系統(tǒng)任何中藥單、復方提液體系都具有特定的“中藥溶液環(huán)境”?！爸兴幦芤涵h(huán)境”的宏觀性質(zhì)，可用粘度、pH、離子強度等物理化學參數(shù)描述。此類表征參數(shù)，既來源于體系中各種物質(zhì)的化學組成，又是其中各種物質(zhì)不同理化性質(zhì)的綜合反饋，必定與體系中影響膜過程的因素密切相關。面向先進制藥技術工程化需求，提出“中藥溶液環(huán)境中藥溶液環(huán)境”學術思想學術思想，創(chuàng)新

10、中藥膜分離過程研究模式通過揭示“理化參數(shù)理化參數(shù)-高分子組成高分子組成-膜工藝參數(shù)膜工藝參數(shù)”復雜關系，可以精確、易測的“中藥溶液環(huán)境中藥溶液環(huán)境”指標動態(tài)評判膜過指標動態(tài)評判膜過程，解決中藥物料建立傳質(zhì)模型行業(yè)難題。中藥水提液中藥水提液作為一種作為一種 “高分子稀溶液高分子稀溶液” 類似體系類似體系理化參數(shù)：濁度、粘度、pH、導電率、粒徑分布等分離過程特征參數(shù)：膜通量、阻力分布等各數(shù)據(jù)集之間雖然存在大量的非線性非線性、高噪聲、多、高噪聲、多因子因子復雜關系。但運用人工智能人工智能技術，可從大量已知數(shù)據(jù)和實驗事實中挖掘規(guī)律性規(guī)律性。中藥水提液中藥水提液溶液環(huán)境溶液環(huán)境與分離過程的相關性研究模式

11、與分離過程的相關性研究模式化學組成：纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、果膠、鞣質(zhì)等郭立瑋編著.中藥分離原理與技術，p74-75 借助理論化學理論化學對簡單物質(zhì)的研究成果，從中抽提出若干參數(shù)參數(shù)和概念和概念通過“速度差速度差”與“場場-流流”分離科學理論開展數(shù)學推導數(shù)學推導：建立中藥建立中藥“溶液環(huán)境溶液環(huán)境”表征技術表征技術系統(tǒng)系統(tǒng) 提出可科學表征中藥水提液體系分離性質(zhì)的物理化學參數(shù)物理化學參數(shù)集合集合 結(jié)合來自218218種中藥體系1000010000余個膜過程數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)的的篩選篩選W變量化學組成X變量理化參數(shù)Y變量膜過程參數(shù)W1固含含量X1PH值Y1膜自身阻力W2果膠含量X2電導率Y2表面沉積阻力W3淀

12、粉含量X3濁度Y3膜堵塞阻力W4蛋白含量X4粘度20Y4 濃差極化阻力W5鞣質(zhì)含量X5密度X6粒經(jīng)0.1X7粒經(jīng)0.5X8粒經(jīng)0.9支持向量網(wǎng)絡預報未知樣本類別屬性的示意圖填補中藥水提液微觀世界微觀世界的認知空白；為中藥膜技術應用系統(tǒng)優(yōu)化設計與在線檢測奠定基礎。 建立中藥水提液可與現(xiàn)代分離科學、信息科學接軌的“體征檢查表（系統(tǒng)）”，據(jù)此可“對癥下藥”，進行分離工藝設計。 Particle Size Distribution 0.010.11101001000 3000ParticleSize( m )00.511.522.533.54Volume(%)daqingye_yuanye,22Oct

13、200211:51:14大青葉水提液（原液）粒徑分布圖 Particle Size Distribution 0.010.11101001000 3000Particle Size ( m)00.511.522.533.54Volume(%)SD-0#,28Feb200211:13:59生地水提液（原液）粒徑分布圖 Particle Size Distribution 0.010.11101001000 3000ParticleSize( m )01234567Volume(%)cp-yuanye#,15Oct200210:40:13陳皮水提液（原液）粒徑分布圖單味藥水提液四種共性高分子物質(zhì)含

14、量單味藥水提液四種共性高分子物質(zhì)含量（g/100mL）中藥名稱淀粉 蛋白質(zhì) 果膠 鞣質(zhì)金銀花0.041 0.0338 0.2207 0.360 板藍根0.330 0.0107 0.0264 0.220 連翹0.126 0.0101 0.0470 0.238 紅花0.171 0.0250 0.0654 0.355 黃芩1.303 0.0332 0.2709 0.844 九節(jié)茶0.009 0.0283 0.0279 0.210 大青葉0.092 0.0262 0.0301 0.222 柴胡根0.158 0.0145 0.0313 0.143 麥冬0.040 0.0031 0.0053 0.100

15、桔梗0.395 0.0057 0.0598 0.151 玄參0.856 0.0295 0.0175 0.117 海金沙0.236 0.0036 0.0076 0.074 川芎0.203 0.0090 0.0400 0.226 紫花地丁0.158 0.0268 0.0265 0.281 白花蛇舌草0.020 0.0101 0.0070 0.124 制大黃0.605 0.0240 0.0130 0.413 淫羊霍0.079 0.0167 0.0144 0.170 半邊蓮0.272 0.0041 0.0167 0.110 蒲公英0.079 0.0433 0.0115 0.161 銀杏葉0.114 0

16、.0136 0.0405 0.128 赤芍0.109 0.0261 0.0186 0.269 黃連0.181 0.0130 0.0107 0.087 龍膽草1.100 0.0076 0.0403 0.111 野菊花0.285 0.0413 0.2282 0.334 甘草0.217 0.0559 0.0163 0.482 丹參0.825 0.0502 0.0271 0.410 制何首烏0.437 0.0403 0.0142 0.390 百部0.795 0.0100 0.0230 0.292 茯苓0.017 0.0010 0.0023 0.038 陳皮0.032 0.0042 0.3955 0.1

17、81 牛膝0.348 0.0056 0.0576 0.213 黨參0.459 0.0031 0.0374 0.259 麻黃0.111 0.0174 0.0592 0.142 白芍0.251 0.0111 0.0235 0.152 苦杏仁0.159 0.0332 0.0187 0.046 白術1.023 0.0079 0.0255 0.069 雞血藤0.081 0.0544 0.0275 0.290 當歸0.915 0.0053 0.3296 0.281 補骨脂0.191 0.0320 0.0402 0.163 車前子0.284 0.0247 0.0204 0.199 黃柏0.205 0.022

18、3 0.0078 0.157 五味子0.296 0.0065 0.1564 0.202 續(xù)斷0.009 0.0145 0.0219 0.182 山藥1.026 0.0073 0.0360 0.356 梔子0.190 0.0226 0.2213 0.263 葛根0.235 0.0132 0.0209 0.301 萊菔子0.002 0.0155 0.0047 0.012 延胡索0.246 0.0075 0.0149 0.095 桃仁0.065 0.0111 0.0037 0.081 紫蘇葉0.003 0.0348 0.0153 0.249 女貞子0.009 0.0302 0.0208 0.114

19、槐花0.188 0.0890 0.0101 0.168 菟絲子0.220 0.0342 0.0155 0.201 荊芥0.015 0.0461 0.0122 0.146 枳實0.606 0.0640 0.0152 0.452 郁金0.174 0.0020 0.0011 0.325 川楝子0.030 0.0059 0.3114 0.326 防風0.008 0.0122 0.0178 0.159 菊花0.007 0.0378 0.0577 0.313 莪術0.032 0.0059 0.0062 0.014 薄荷0.006 0.0382 0.0091 0.174 木香0.209 0.0134 0.0

20、090 0.251 天花粉0.068 0.0038 0.0006 0.259 知母0.352 0.0283 0.0417 0.224 決明子0.227 0.0301 0.0382 0.205 中藥名稱淀粉蛋白質(zhì)果膠鞣質(zhì)復方水提液四種共性高分子物質(zhì)含量復方水提液四種共性高分子物質(zhì)含量（g/100mL）復方名稱淀粉蛋白質(zhì)果膠鞣質(zhì)七寶美髯顆粒1.034 0.0240 0.1013 0.352 小兒百部止咳糖漿0.436 0.0115 0.1052 0.325 小兒清熱口服液0.347 0.0024 0.0300 0.247 小兒肺咳喘口服液0.328 0.0115 0.0330 0.213 石淋通片

21、0.343 0.0247 0.0400 0.196 加味生氏顆粒0.234 0.0184 0.0453 0.171 玄麥柑橘顆粒0.839 0.0303 0.0418 0.213 抗感顆粒1.859 0.0223 0.0417 0.684 樂脈顆粒0.436 0.0368 0.0245 0.244 安神膏0.520 0.0115 0.0253 0.095 感冒退熱顆粒0.277 0.0325 0.1016 0.183 益腎靈顆粒0.192 0.0121 0.0645 0.176 清熱解毒口服液0.204 0.0154 0.0201 0.172 清淋顆粒0.318 0.0339 0.0793 0

22、.297 精制冠心顆粒0.620 0.0643 0.0351 0.229 夏枯草膏0.128 0.0606 0.0579 0.255 枇杷葉膏0.130 0.0166 0.0187 0.254 胃舒寧顆粒0.130 0.0215 0.0326 0.114 幸芩顆粒0.456 0.0285 0.0341 0.356 根痛平顆粒0.339 0.0196 0.0414 0.207 益母草顆粒0.258 0.0198 0.3749 0.168 老鸛草軟膏0.185 0.0241 0.0351 0.197 二丁顆粒0.097 0.0249 0.0379 0.197 二冬膏0.541 0.0021 0.0

23、431 0.220 一清顆粒0.606 0.0420 1.8707 0.643 舒胸片0.535 0.0222 0.0675 0.252 腦得生片0.292 0.0130 0.1156 0.300 山楂降壓片0.436 0.0218 0.1131 0.279 止咳定喘口服液0.294 0.0234 0.0257 0.194 四逆湯0.424 0.0316 0.0336 0.242 小柴胡顆粒0.244 0.0316 0.0531 0.336 心寧片0.408 0.0711 0.0283 0.280 乳塊消片0.126 0.0612 0.0837 0.256 八正合劑0.176 0.0192 0

24、.0580 0.232 祛風止痛片0.240 0.0289 0.0292 0.223 千柏鼻炎片0.133 0.0179 0.0309 0.184 芩連片0.815 0.0211 0.0717 0.371 固本咳喘片0.142 0.0093 0.0891 0.224 六味地黃顆粒0.166 0.0166 0.0353 0.248 清水梔麥片0.160 0.0398 0.0066 0.181 復方魚腥草0.143 0.0267 0.1054 0.319 小兒肝炎顆粒0.008 0.0144 0.0369 0.173 安神膠囊0.439 0.0519 0.0897 0.240 寶咳寧顆粒0.289

25、 0.0239 0.1524 0.308 健胃消食片0.270 0.0246 0.1621 0.281 利膽排石片0.028 0.0063 0.0392 0.264 膽樂膠囊0.228 0.0205 0.0968 0.200 抗骨增生膠囊0.216 0.0301 0.0527 0.281 牛黃解毒片0.349 0.0268 0.0991 0.329 止痛化癥膠囊0.273 0.0352 0.1023 0.243 通竅鼻炎片0.344 0.0121 0.0229 0.333復方名稱 淀粉 蛋白質(zhì) 果膠 鞣質(zhì)中藥水提液中的高分子物質(zhì)組成大青葉陳皮黃芪生地厚樸枳實原液滲透液00.20.40.60.8

26、1百分含量原液滲透液大青葉陳皮黃芪生地厚樸枳實原液滲透液00.020.040.060.080.10.120.14百分含量原液滲透液大青葉陳皮黃芪生地厚樸枳實原液滲透液00.020.040.060.080.10.120.140.160.18百分含量鞣質(zhì)原液滲透液高分子物質(zhì)組成鞣質(zhì)高分子物質(zhì)組成蛋白質(zhì)高分子物質(zhì)組成果膠大青葉陳皮黃芪生地厚樸枳實原液滲透液00.511.522.53百分含量原液滲透液高分子物質(zhì)組成淀粉u理論方法創(chuàng)新理論方法創(chuàng)新二：二：引入引入“計算機化學計算機化學”現(xiàn)代信息技術，現(xiàn)代信息技術，建立探索建立探索中藥膜過程中藥膜過程復雜規(guī)律的復雜規(guī)律的研究模式研究模式 建立數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫，

27、并針對中藥膜過程所具有的復雜數(shù)據(jù)特征，形成一整形成一整套信息處理流程套信息處理流程，為破解中藥膜過程“黑閘”提供新方法。 樣本可靠性評估最佳變量組合優(yōu)選定性和定量數(shù)學建模面向中藥復雜體系的陶瓷膜污染機理研究方法技術路線面向中藥復雜體系的陶瓷膜污染機理研究方法技術路線 綜合應用20多種算法有效解決中藥體系膜過程復雜數(shù)據(jù)特征問題。 輔以采用分子模擬手段構(gòu)建的中藥膜分離過程傳質(zhì)模型和靜態(tài)吸附模型，開展基于“中藥溶液環(huán)境”的“理化參數(shù)-高分子組成-膜過程特征”相關性研究。 主菜單系統(tǒng)主菜單系統(tǒng) 主成份分析圖主成份分析圖陶瓷膜精制中藥的膜污染預報與防治系統(tǒng)V1.0.含油水體膜過程數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)V

28、1.0.研發(fā)軟件研發(fā)軟件針對針對不同中藥體系實現(xiàn)不同中藥體系實現(xiàn)“表征參數(shù)檢測表征參數(shù)檢測-膜污染預報膜污染預報-提供優(yōu)化治理方案提供優(yōu)化治理方案”的的個體化個體化膜污染控制模式膜污染控制模式。確認：淀粉、果膠、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)4種物質(zhì)是中藥膜過程的主要污染物質(zhì)A.中藥“溶液環(huán)境”表征技術B.膜傳質(zhì)特性和動力學行為C.傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜A.高分子物質(zhì)B.物理化學參數(shù)C.膜過程參數(shù)膜污染度主要影響因素是表面沉積阻力、膜堵塞阻力、粘度；粘度與表面沉積阻力相關系數(shù)達到0.906；果膠含量與粘度最相關。中藥成分分子量膜分子截留量?A.原子力顯微鏡B.電鏡掃描C.分子動力學仿真A.中藥成分分子結(jié)構(gòu)B.膜微結(jié)

29、構(gòu)中藥膜污染研究取得突破性進展，對膜污染的防治與再生有重要指導意義理論方法創(chuàng)新理論方法創(chuàng)新三三：引入引入定量構(gòu)效定量構(gòu)效關系模型關系模型，闡明中藥膜分離機理闡明中藥膜分離機理，開辟中藥多元成分，開辟中藥多元成分“溶液溶液結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)”新研究領域新研究領域（1 1）針對中藥成分分子量與膜孔徑不兼容問題針對中藥成分分子量與膜孔徑不兼容問題，以定量構(gòu)效關系模型以定量構(gòu)效關系模型優(yōu)選超濾膜孔徑優(yōu)選超濾膜孔徑多變元QSAR/QSPR方法化合物MWVMCMRAreaROGSXYSYZSXZSXY,fSYZ,fSXZ,fLXLYLZS小檗堿336.37292.249.42322.983.3570.1347.68

30、65.620.60810.64870.602513.078.828.331.57巴馬汀352.41315.6010.06366.513.9388.2150.7669.720.61430.57120.572014.0310.238.681.62藥根堿338.38302.779.59349.203.5178.8346.2258.410.74030.64870.655211.549.237.721.49黃連堿320.32267.878.77322.354.3094.5234.6958.590.65710.68070.660815.829.095.602.82梔子苷404.37342.119.0442

31、9.463.9190.2560.1370.480.60870.65670.611713.6610.868.441.62京尼平苷388.37330.708.89383.853.8178.9154.8477.220.57780.65490.629614.149.668.671.63梓醇362.33301.337.76366.353.7081.6845.5965.850.62260.70590.709713.739.566.762.03馬錢子苷388.37334.628.89423.024.31100.4151.1673.000.62410.70780.689415.3510.486.902.23青

32、藤堿343.42316.229.48350.863.4471.8854.0570.110.64550.72750.674212.498.928.331.50超濾膜回歸模型建模方法相關系數(shù)CA-1Ky=4.849856CMR-3.882136 LUMO+11.424632SVM0.933PES-1Ky=61.740-5.217LUMOPLS0.989PS-1Ky=-40.606-22.670AlogP-19.804LUMO-87.665K&H2+131.533K&H3PLS0.996PES-3Ky=127.633-5.118ROG-1.334LXPLS0.984PS-3Ky=10

33、3.634-0.917AlogP-0.316SYZPLS0.980五種超濾膜的構(gòu)效關系模型九種化合物的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)（2）以分子模擬方法探索中藥體系大小分子的動態(tài)表現(xiàn)及其對膜過程的以分子模擬方法探索中藥體系大小分子的動態(tài)表現(xiàn)及其對膜過程的影響影響將分子模擬技術引入中藥制藥工程領域，以原子水平的分子模型來模擬中藥分子的結(jié)構(gòu)與行為、分子體系的各種物理化學性質(zhì)。采用探索多尺度復雜現(xiàn)象的有效方法，借助原子力顯微鏡等手段發(fā)現(xiàn)中藥復方及其模擬體系中多種成分具不同的三維結(jié)構(gòu)與粒徑分布三維結(jié)構(gòu)與粒徑分布；并對果膠、淀粉等高分子與小檗堿的聚集體進行了分子模擬。黃連解毒湯水提液的粒徑分布在 02000nm，雖然范圍

34、較大，但92.61%顆顆粒粒物質(zhì)粒徑分布物質(zhì)粒徑分布在在 0410nm，這與綜合模擬體系粒徑分布范圍基本一致。黃連解毒湯水提液的粒徑分布黃連解毒湯水提液的粒徑分布 揭示中藥膜過程的化學工程科學問題揭示中藥膜過程的化學工程科學問題 小分子物質(zhì)在膜過程中的透過競爭 高分子物質(zhì)對小分子物質(zhì)的吸附、包裹 中藥成分的空間結(jié)構(gòu)與膜孔徑的位阻作用 中藥成分分子結(jié)構(gòu)特征分子結(jié)構(gòu)特征與膜孔徑（微結(jié)構(gòu)）膜孔徑（微結(jié)構(gòu)）的的相關性 開辟中藥溶液結(jié)構(gòu)溶液結(jié)構(gòu)研究領域科學本質(zhì)國內(nèi)外知名學者引用、評價國內(nèi)外知名學者引用、評價二、技術創(chuàng)新二、技術創(chuàng)新針對中藥膜技術工程化應用瓶頸，構(gòu)建面向“中藥溶液環(huán)境”的“中藥膜過程優(yōu)化中

35、藥膜過程優(yōu)化”技術集成 中藥水提液含有大量微細藥渣和淀粉、多糖、膠體等高分子物質(zhì)，在分離操作時，膜極易被污染和堵塞，造成膜通量銳減，以致不能正常運行。 針對“中藥溶液環(huán)境”的上述復雜特征，通過料液預處理、膜組件結(jié)構(gòu)改進、操作條件優(yōu)化、專用膜清洗方法等多項技術創(chuàng)新與集成，從膜過程前、中、后三環(huán)節(jié)入手，有效解決中藥膜領域普遍存在的“膜污染”共性關鍵問題，實現(xiàn)了高滲透通量和高分離因子的統(tǒng)一，為膜分離技術用于中藥工業(yè)化生產(chǎn)提供了可靠保障。技術創(chuàng)新一技術創(chuàng)新一：基于基于“中藥中藥溶液環(huán)境溶液環(huán)境”優(yōu)化機理優(yōu)化機理，建立，建立物料物料預處理預處理技術技術 離心 絮凝 調(diào)節(jié)pH 調(diào)節(jié)離子強度針對溶液環(huán)境中共

36、性高分子物質(zhì)和小分子物質(zhì)在膜過程的遷移，建立傳遞數(shù)學模型100200300400500600159131721膜通量(Lm-2h-1)t(min)未預處理pH=6.5pH=9調(diào)離子強度減壓抽濾絮凝不同預處理的中藥復方（黃連解毒湯）的時間不同預處理的中藥復方（黃連解毒湯）的時間- -通量曲線通量曲線 不同預處理技術對黃連解毒湯中高分子物質(zhì)截留率與小分子成分透過率（%）形成了可調(diào)控調(diào)控中藥水提液中不同共性高分子物質(zhì)的多種預處理技術多種預處理技術組合組合預處理提高膜通量的主要作用：降低降低膜堵塞阻力和濃差極化阻力據(jù)此所提出的中藥浸膏得率調(diào)控方法中藥浸膏得率調(diào)控方法，已用于中藥提取物與新藥研發(fā)獲授權專

37、利4項，新藥臨床批件2項樣品淀粉截留率果膠截留率 蛋白質(zhì)截留率 鞣質(zhì)截留率 小檗堿透過率梔子苷透過率未預處理55.0887.6754.2581.0786.2181.57pH=6.572.5693.9447.2147.5687.7686.07pH=976.2891.145.9498.2894.7486.44調(diào)離子強度38.3397.9574.2170.525.286.65減壓抽濾51.5885.177079.9783.5990.94絮凝47.886.7681.8280.5594.8196.8預處理技術預處理技術對于中藥水提液中高分子成分具有對于中藥水提液中高分子成分具有選擇性選擇性授權專利授權專

38、利 假奓包葉提取物及其制備方法和用途. 朱華旭, 段金廒, 張啟春, 唐于平, 閔知大. ZL201010572131.9. 夜香牛的黃酮類活性部位及其制備方法和應用. 朱華旭, 潘林梅, 唐于平, 段金廒. ZL200910025080.5. 一種治療冠心病心絞痛的中藥復方巴布劑及其制備方法. 朱華旭, 潘林梅, 郭立瑋, 付廷明. ZL200610088005.X. 一種治療慢性支氣管炎的中藥組合物及其制備方法. 郭立瑋, 張龍, 卞慧敏, 文紅梅, 潘林梅, 陳峰, 袁鑄人, 沈強. ZL200510095432.6. 臨床批件臨床批件 止咳平喘軟膠囊，中藥第六類，臨床批件號: 2007

39、L05129. 止咳巴布貼膏， 中藥第六類，臨床批件號: 2007L05128.技術創(chuàng)新二技術創(chuàng)新二：基于外加場強化原理，：基于外加場強化原理，建立超聲建立超聲（微波微波）- 膜分離耦合膜分離耦合技術技術 將超聲波、微波作用引入中藥膜過程 通過改善膜面水力學條件改善膜面水力學條件 強化膜傳質(zhì)強化膜傳質(zhì)和延緩膜污染 大幅提高膜效率（1）提高陶瓷膜微濾通量30%以上（2）有效降低膜污染總阻力控制膜表面污染效果更為顯著授權專利授權專利中藥液體制劑的陶瓷膜分離在線耦合超聲方法中藥液體制劑的陶瓷膜分離在線耦合超聲方法. . 潘林梅潘林梅, , 郭立瑋郭立瑋, , 黃敏燕黃敏燕, , 朱華旭朱華旭, ,

40、倪荷芳倪荷芳. . ZL200910033101.8.內(nèi)置超聲器的陶瓷膜分離設備內(nèi)置超聲器的陶瓷膜分離設備. . 潘林梅潘林梅, , 郭立瑋郭立瑋, , 黃敏燕黃敏燕, , 朱華旭朱華旭, , 倪荷芳倪荷芳. . ZL200920255525.4.一種用于中藥提純的一體化微波萃取一種用于中藥提純的一體化微波萃取- -超濾膜分離器超濾膜分離器. . 樊文玲樊文玲, , 李磊李磊, , 郭峰郭峰, , 郭立瑋郭立瑋. . ZL200920233721.技術創(chuàng)新三技術創(chuàng)新三：針對中藥膜動力學過程及膜污染物理針對中藥膜動力學過程及膜污染物理化學化學特征，建立專門中藥膜污染防治技術特征，建立專門中藥膜污

41、染防治技術 通過中藥膜過程臨界通量臨界通量測定，精確監(jiān)控膜污染形成，預報最佳膜清洗時間點。 通過中藥膜專用清洗流程專用清洗流程、高效清洗劑獨特配方高效清洗劑獨特配方（含有阻垢劑、殺菌劑等）的研發(fā)，建立針對中藥物料的特種膜清洗方法。三、應用創(chuàng)新三、應用創(chuàng)新構(gòu)筑以膜技術為核心的中藥“清潔生產(chǎn)”應用流程，實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)升級 常規(guī)中藥生產(chǎn)“水醇法”工藝能耗高，乙醇消耗大，生產(chǎn)周期長，質(zhì)量不穩(wěn)定- 與常用中藥提取分離工藝比較，膜工藝技術：（1）以水為基本溶劑，保留了中醫(yī)傳統(tǒng)用藥特色；（2）無有機溶媒污染，產(chǎn)品后續(xù)成型性好；（3）裝置設備和工藝操作簡單，易放大，可實現(xiàn)連續(xù)和自動化操作；（4）普遍適用于中藥及

42、天然藥物。應用創(chuàng)新一應用創(chuàng)新一：建立建立以以膜膜分離為核心的新型分離為核心的新型中藥精制技術中藥精制技術，對傳統(tǒng)對傳統(tǒng) “水醇法水醇法”形成突破形成突破 根據(jù)不同物料“中藥溶液環(huán)境”所具有的分子量分布特征，可選擇一定選擇一定孔徑的微濾孔徑的微濾/超濾膜，替代水提醇沉工藝除去大分子雜質(zhì)以對中藥進行超濾膜，替代水提醇沉工藝除去大分子雜質(zhì)以對中藥進行精制精制，并系統(tǒng)開展了膜適用性、膜設備選型、膜工藝過程優(yōu)化等產(chǎn)業(yè)化關鍵環(huán)節(jié)的研究 按照按照國家國家CFDA的的中藥新藥注冊要求中藥新藥注冊要求，開展膜技術對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的評估，形成安全、有效、穩(wěn)定、可控的中藥生產(chǎn)新安全、有效、穩(wěn)定、可控的中藥

43、生產(chǎn)新技術技術。 “銀香顆粒”、“糖渴清”分獲新藥證書新藥證書和臨床批件臨床批件。S1S2S3S4S5S6對照指紋圖譜S11.0000.9990.9980.9920.9930.9750.995S20.9991.0000.9990.9960.9970.9820.998S30.9980.9991.0000.9970.9970.9840.999S40.9920.9960.9971.0001.0000.9920.999S50.9930.9970.9971.0001.0000.9931.000S60.9750.9820.9840.9920.9931.0000.991對照指紋圖譜0.9950.9980.9

44、990.9991.0000.9911.000各樣品的特征圖譜圖各樣品的特征圖譜圖各樣各樣品的相似度比較品的相似度比較膜分離技術對新藥制備工藝有效成分轉(zhuǎn)移率有效成分轉(zhuǎn)移率的考察銀香顆粒超濾工藝數(shù)據(jù)（膜截留分子量10000，藥材投料量70Kg） 制劑批號000402000403000404膜分離操作單元待濾液（l）1050970990綠原酸含量(g/ml)151.8150.9149.6滲透液（l）972899915綠原酸含量(g/ml)150.4149.5148.7截留液（l）665963綠原酸含量(g/ml)152151.2150.5綠原酸轉(zhuǎn)移率(%)91.791.891.9中試產(chǎn)品綠原酸轉(zhuǎn)移率

45、(%)41.242.440.3大黃酸轉(zhuǎn)移率(%)35.234.935.7制劑批號原藥材含量（%）制劑含量（）轉(zhuǎn)移率（%）平均值（%）梓醇小檗堿梓醇小檗堿梓醇小檗堿梓醇小檗堿9904080.6144.442.0312.9251.241.254.241.49904090.3133.961.0492.8651.943.09904100.3324.641.2773.1159.539.9糖渴清片工藝數(shù)據(jù)（投料藥材：生地336g、黃連84g等，制成1000片，制劑500g）臨床觀察臨床觀察期期期期病例數(shù)病例數(shù)232例例437例例治療組治療組115例、對照組例、對照組117例例治療組治療組327例、對照組例

46、、對照組110例例不良反應發(fā)生率不良反應發(fā)生率對照組對照組1.71%，治療組，治療組3.50%，兩組，兩組相比較無統(tǒng)計學意義（相比較無統(tǒng)計學意義（P0.05）對照組對照組0.96%，治療組，治療組1.87%，兩組相比，兩組相比較無統(tǒng)計學意義（較無統(tǒng)計學意義（P0.05）膜分離技術對中藥復方藥理、臨床療效的影響 銀香顆粒臨床安全性與有效性臨床安全性與有效性評價（二、三期）（二、三期） 隨機雙盲 陽性藥 平行對照 多中心臨床研究總結(jié) 膜膜與其他分離過程集成精制中藥與其他分離過程集成精制中藥技術技術 根據(jù)膜分離及其他分離技術優(yōu)缺點與中藥處方藥效成分的組成特征，將膜技術與吸附樹脂或其他分離方法集成膜技

47、術與吸附樹脂或其他分離方法集成，形成中藥精制的基本方法。國外未見有關陶瓷膜分離技術精制中藥的研究報道應用創(chuàng)新二應用創(chuàng)新二：以一體化膜技術集成一體化膜技術集成改造中藥行業(yè)“固液分離、純化、濃縮”多種設備混雜的通用生產(chǎn)流程，實現(xiàn)中藥生產(chǎn)的高效、高效、環(huán)保、穩(wěn)定與智能控制環(huán)保、穩(wěn)定與智能控制。膜分離技術在中藥生產(chǎn)工藝流程中的應用膜分離技術在中藥生產(chǎn)工藝流程中的應用典型案例勁牌生物醫(yī)藥公司 國內(nèi)外首條以膜集成技術為膜集成技術為核心核心的中藥提取-精制-濃縮生產(chǎn)線， 采用中藥物料“溶液環(huán)境溶液環(huán)境”主要物理化學參數(shù)在線檢測主要物理化學參數(shù)在線檢測控制技術控制技術，通過密度傳感器、溫度傳感器、pH傳感器等，利用數(shù)字化控制和信息化管理實施自動化操作。陶瓷膜澄清工段陶瓷膜澄清工段超濾膜分離工段超濾膜分離工段基于溶液環(huán)境表征技術的分離過程控制系統(tǒng)基于溶