北京醫(yī)療機構(gòu)制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo) 原則一、概述穩(wěn)定性研究是醫(yī)療機構(gòu)制劑（以下簡稱“制劑小研究的重 要內(nèi)容之一，通過穩(wěn)定性試驗，考察制劑在一定條件 （溫度、 濕度、光照、包裝等）下的質(zhì)量特性的變化規(guī)律，預(yù)測其穩(wěn) 定趨勢，為制劑的配制、包裝、貯存條件及有效期的確定提 供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗是在劇烈（溫度、濕度、光線）條件下， 研究影響制劑穩(wěn)定性的因素和制劑的變化情況。為制劑處方 設(shè)計、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、質(zhì)量控制 等提供依據(jù)，并為加速試驗和長期試驗采用的考察條件提供 參蒼O加速試驗是在規(guī)定條件下進行的穩(wěn)定性試驗，其目的是 通過

2、加速制劑的化學(xué)或物理變化速度來考察制劑穩(wěn)定性，為 制劑處方設(shè)計、劑型、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的 確定、質(zhì)量控制等提供依據(jù)，并初步預(yù)測制劑的穩(wěn)定性。長期試驗是在接近制劑實際包裝、貯存條件下進行的穩(wěn) 定性試驗，為制定制劑的有效期提供依據(jù)。二、基本內(nèi)容穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)制劑的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的 目的（如確定處方工藝、包裝材料和容器、貯存條件和制定有效期） ，結(jié)合處方組成的理化性質(zhì)、劑型特點和具體工藝進行設(shè)計和試驗。（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗一般可采用1 批小試規(guī)模樣品；加速試驗和長期試驗一般應(yīng)采用不少于3 批中試規(guī)模樣品。（二）樣品包裝及放置條件加速試驗和長期試驗用樣品的包裝應(yīng)

3、與配制制劑擬用包裝一致。穩(wěn)定性試驗要求在一定溫度、濕度、 光照等條件下進行，放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮制劑的特性、貯存及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。穩(wěn)定性試驗所用儀器設(shè)施應(yīng)能對試驗條件進行控制和監(jiān)測，滿足以下精度要求：如溫度±2，相對濕度±5%，照度± 500lx 等，并應(yīng)對實際溫度、濕度與照度進行監(jiān)測記錄。（三）考察項目穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)根據(jù)制劑的特點和質(zhì)量控制的要求設(shè)置，選擇在制劑保存期易于變化，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標準的相關(guān)指標為考察項目，主要包括性狀、崩解時限、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定、

4、無菌及微生物限度等，必要時可根據(jù)需要增加相應(yīng)的考察指標。中藥制劑的穩(wěn)定性試驗應(yīng)按照質(zhì)量標準在各時間點進行全檢。（四）考察時間點考察時間點的設(shè)置是在對制劑理化性質(zhì)的充分了解以及對制劑穩(wěn)定性變化趨勢的預(yù)測基礎(chǔ)上設(shè)立的。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。長期試驗的考察時間點應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置應(yīng)考慮制 劑的穩(wěn)定特性和劑型特點。（五）試驗方法1. 影響因素試驗制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方、配制工藝及包裝條件的合理性。影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗。（ 1 ）高溫試驗供試品除去外包裝，置適宜的開口容器中，在60 條件下放置 10 天，于第5 天和第

5、10 天取樣檢測。與0 天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40 下同法進行試驗。（ 2）高濕試驗供試品除去外包裝，置恒濕密閉容器中，于25 、相對濕度 90± 5條件下放置10 天，在第5 天和第 10 天取樣檢測。檢測項目還應(yīng)包括吸濕增重項，與0 天比較，若吸濕增重在5% 以上，則應(yīng)在25 、相對濕度75± 5條件下同法進行試驗。恒濕條件可以采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)，根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（相對濕度 75%±1%、15.560 C）或KNO3 飽和溶液（相對濕度92.5、25）。水性介質(zhì)的液體制劑，可不進行此項試驗

6、。（ 3）強光照射試驗供試品除去外包裝，置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx ± 500lx 條件下放置10 天，在第 5 天和第 10 天取樣檢測。試驗溫度應(yīng)與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時應(yīng)設(shè)計其他試驗，探討pH 值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。2. 加速試驗此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、貯存提供必要的資料。加速試驗一般應(yīng)在溫度40± 2、相對濕度75%±5%條件下進行6 個月試

7、驗。在試驗期間的第0、 1 、 2、 3、 6 個月末取樣檢測。如在6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30± 2、相對濕度 65%±5%同法進行6 個月試驗。對采用不可透過性包裝的液體制劑，如玻璃瓶裝的口服溶液劑、乳劑等，穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度；對采用半通透性容器包裝的液體制劑，如塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應(yīng)在40± 2 、相對濕度20± 5的條件下進行。對乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用溫度30± 2、相對濕度65± 5的條件進行試驗。

8、對溫度敏感制劑（需在4-8 冷藏保存）的加速試驗可在溫度25± 2、相對濕度60± 10條件下進行。需要冷凍保存的制劑可不進行加速試驗。3. 長期試驗長期試驗一般在溫度25± 2、 相對濕度60%±10% 條件下進行，也可在常溫條件下進行，分別于第0、 3、 6、 9、12 、 18 、 24 個月末取樣檢測。對溫度特別敏感制劑的長期試驗可在溫度6± 2 條件下進行，對采用半通透性容器包裝的制劑，長期試驗應(yīng)在25± 2、 相對濕度40%±10% 條件下進行，取樣時間點同上。化學(xué)制劑的微生物限度可選擇適宜的時間點進行考察，時間

9、點至少應(yīng)涵蓋0 月、中間點及制訂的有效期時間點。根據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果，制定制劑的有效期。（六）試驗要求與結(jié)果評價1. 穩(wěn)定性研究要求（ 1 ）申報臨床前研究或直接申請配制時，原則上應(yīng)提供 6 個月的加速試驗和不少于6 個月的長期試驗資料；申請配制時原則上應(yīng)提供不少于12 個月的長期試驗資料。（ 2 ）化學(xué)制劑和含中藥有效成分的中藥制劑應(yīng)進行影響因素試驗。（ 3 ）變更制劑的配制工藝、輔料、規(guī)格、有效期、直接接觸制劑的包裝材料或容器等補充申請，一般應(yīng)提供6 個月的加速試驗和不少于6 個月的長期試驗資料，必要時提供變更前后穩(wěn)定性研究的對比資料，以評價變更的合理性。2. 穩(wěn)定性研究結(jié)果評價制劑穩(wěn)定

10、性評價是對穩(wěn)定性研究的各項試驗得到的信息進行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。（ 1 ）貯存條件的確定制劑的貯存條件應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。（ 2）直接接觸制劑的包裝材料和容器的確定根據(jù)影響因素試驗或加速試驗的結(jié)果，初步選擇直接接觸制劑的包裝材料或容器，結(jié)合長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果進一步驗證并確定采用直接接觸制劑的包裝材料和容器的合理性。（ 3）有效期的確定制劑的最終有效期一般以長期試驗的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗中與0 月檢測數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點確定為有效期。有效期一般以“XX 個月”表述； 醫(yī)療機構(gòu)制劑的有效期一般不超過24 個月。（七）試驗資料的撰寫穩(wěn)定性試驗資料一般由概述、試驗方法、檢測數(shù)據(jù)、分析結(jié)論和文獻資料等組成。1. 概述一般包括穩(wěn)定性試驗的目的、方法依據(jù)、制劑名稱、規(guī)格、批號、包裝、配制單位、配制時間等。2. 試驗方法一般包括試驗條件、考察指標、標準依據(jù)、考察時間點和具體日期等。3. 檢測數(shù)據(jù)一般以表格的方式表示，應(yīng)列出每一考察項目、標準規(guī)定、各個取樣點的檢測結(jié)果。考察項目依質(zhì)量標準項目順序分述；檢測結(jié)果應(yīng)為具體的數(shù)據(jù)或文字描述，不宜簡述為“符合要求、合格、同左”等。檢測結(jié)果表應(yīng)記錄檢