第三十六章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

1、第三十六章 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素P398一、概論1、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素：指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素。2、臨床常用的藥物： 青霉素類(lèi)： 基本結(jié)構(gòu)為 6-氨基青霉烷酸 頭孢菌素類(lèi)：基本結(jié)構(gòu)為 7-氨基頭孢烷酸 其他類(lèi)2、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性1、化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：青霉素類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸；頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。 6-氨基青酶烷酸 7-氨基頭孢烷酸2、有交叉過(guò)敏反應(yīng)半合成青霉素3. 抗菌機(jī)理相同（1） 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分

2、涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。特點(diǎn)：繁殖期殺菌劑對(duì)G+菌的作用強(qiáng)于G-；對(duì)人和動(dòng)物的毒性小。（3） 作用機(jī)理4. 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同 （1）產(chǎn)生水解酶 （最常見(jiàn)的機(jī)制） 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠膿桿菌 （ - 內(nèi)酰胺酶） 頭孢菌素（2）酶與藥物牢固結(jié)合 （牽制機(jī)制）廣譜青霉素（2-3代頭孢菌素）+ - 內(nèi)酰胺酶 形成屏障作用 藥物滯留膜外 不能與PBPs結(jié)合（3） 靶位結(jié)構(gòu)改變 PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌PBP2，高度耐藥。 PBP的量：增加，與抗生素的親和力下降，低、中度耐藥。（4） 胞壁外膜通透性改變 - 內(nèi)酰胺類(lèi) Omp

3、F外膜孔道蛋白 進(jìn)入菌體 大腸桿菌 OmpF丟失 耐藥 （5） 增強(qiáng)藥物的外排（6）自溶酶缺少 有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥。三、青霉素類(lèi)抗生素1、青霉素類(lèi)抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物。母核中的 -內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需。2、分類(lèi)：天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中 以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。 3、 天然青霉素P399（1） 青霉素 G：第一個(gè)用于臨床的抗生素。（2） 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青

4、霉素 （3） 性質(zhì)：不穩(wěn)定 水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； 易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 （4） 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜（5） 體內(nèi)過(guò)程 吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液中可達(dá)有效濃度； 消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長(zhǎng)作用時(shí)間。 （6）抗菌作用 青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。 G+球菌：鏈球菌、

5、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等 G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 放線菌 但對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無(wú)效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的 - 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。（7）臨床應(yīng)用首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過(guò)敏。 溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎； 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎； G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和

6、外毒素； G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋?。?鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 放線菌?。?）不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng) （主要不良反應(yīng)） 表現(xiàn)： 藥疹、血清病、過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）等 防治：詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史； 皮試； 專(zhuān)用注射器，藥物新鮮配制； 避免饑餓時(shí)注射或局部用藥； 作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素 皮試注意事項(xiàng)：a. 第一次用藥需作皮試； b. 更換批號(hào)需重作皮試； c. 停藥3天以上重作皮試； d. 皮試陽(yáng)性者禁用青霉素 赫氏反應(yīng)：用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象。 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等 機(jī)理：a. 螺旋體抗原與抗體形成免疫復(fù)合物 免疫

7、反應(yīng) b. 短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解，釋放致熱原 預(yù)防：初次小劑量給藥 其他：局部刺激、高血鉀、高血鈉等4、半合成青霉素P402（1） 耐酸青霉素類(lèi)苯氧青霉素類(lèi) 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點(diǎn)： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染（2） 耐酶青霉素類(lèi)異唑類(lèi)青霉素 雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特點(diǎn)： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過(guò)血腦屏障 雙氯西林作用最強(qiáng)， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染

8、 （3） 廣譜青霉素類(lèi) 藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 特點(diǎn)： 耐酸可口服 k 不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效； l 對(duì)G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 （4） 抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素 羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類(lèi)青霉素。 特點(diǎn)： 不耐酸不耐酶口服無(wú)效，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效； k 對(duì)大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染； l 對(duì)銅綠假單孢

9、菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單孢菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染 （5） 主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 對(duì)G-菌產(chǎn)生的b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 k 主要用于G-桿菌所致的尿路感染 （5）各種青霉素類(lèi)對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素類(lèi)：耐酸不耐酶 耐酶青霉素類(lèi)：耐酸耐酶 廣譜青霉素類(lèi)：耐酸不耐酶 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶四、頭孢菌素類(lèi)抗生素P406 1、頭孢菌素類(lèi)抗生素是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類(lèi)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是

10、均有一個(gè) - 內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)： 抗菌譜廣，作用強(qiáng)。 對(duì) - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。2、體內(nèi)過(guò)程 吸收： 一般口服吸收差，需注射給藥；但某些頭孢菌素如頭孢氨芐可口服。 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過(guò)血腦屏障。 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄。3、抗菌作用 抗菌譜： 第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)，對(duì)G-菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無(wú)效； 第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作用弱 作用原理：與青霉素類(lèi)抗生素相同 （-） 與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合 粘肽的形成 阻礙細(xì)胞壁合成 殺菌藥 4、臨床應(yīng)用P411

11、 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染。 第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥。 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染。 5、不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，與青霉素有交叉過(guò)敏 腎毒性：第一代多見(jiàn) 注意：避免與腎毒性的藥物合用，如：氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、高效利尿藥等。 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：Vit K。 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽。 其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等。6、各代頭孢菌素的抗菌特點(diǎn)P411（1）第一代頭孢菌素 體內(nèi)過(guò)程：組織穿透力差，腦

12、脊液濃度低； 抗菌譜：對(duì)G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) > 2-4代頭孢菌素； 對(duì)G-菌作用弱； 對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效。 酶穩(wěn)定性： 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì) - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 < 2-4代頭孢。 不良反應(yīng)： 有腎毒性。 （2） 第二代頭孢菌素 抗菌譜：G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌： 比第一代強(qiáng)； 銅綠假單胞菌：無(wú)效； 厭氧菌：部分藥物有效。 對(duì)多種 - 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 腎毒性較第一代降低。 （3）第三代頭孢菌素 分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；半衰期延長(zhǎng)。 G+菌：作用不及第一代和第二代； G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代； 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用。

13、對(duì)多種 - 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 對(duì)腎臟基本無(wú)毒性 （4）第四代頭孢菌素 對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)。 對(duì) - 內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定。 無(wú)腎臟毒性。 7、各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 大 銅綠假單胞菌 b -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無(wú)效 第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 G-桿菌感染； 降低 無(wú)效，部分對(duì) 敏感G+菌感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥 基本無(wú)毒 銅綠假單胞菌 G-桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強(qiáng) 更穩(wěn)定 同上 無(wú)毒 五、

14、其他 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素P412 1、化學(xué)結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán) 2、藥物分類(lèi)： 頭霉素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 氧頭孢烯類(lèi) 單環(huán) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 3、頭霉素類(lèi) 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole） （1）抗菌譜廣，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏， 對(duì)耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效； （2）用于G-菌和厭氧菌所致的感染。 4、碳青霉烯類(lèi) 亞胺培南（Imipenem)（1）抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效，對(duì)厭氧菌是 -內(nèi)酰胺類(lèi)中作用最強(qiáng)者。（2）不僅對(duì) -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用。 （3）易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑

15、制劑西司他丁合用。 （4）臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。5、氧頭孢烯類(lèi) 拉氧頭孢（Latamoxef）（1）抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌素相似。 （2）對(duì)厭氧菌尤其脆弱類(lèi)桿菌作用強(qiáng)。 6、單環(huán) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 氨曲南（Azthreonam） （1）對(duì)G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑。 （2）對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 （3）用于G-需氧菌所致感染。7、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）（1）本身無(wú)或有微弱的抗菌活性，但能抑制 -內(nèi)酰胺酶，保護(hù)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素免受水解； （2）對(duì)質(zhì)粒編碼的 -內(nèi)酰胺酶敏感，對(duì)染色體介導(dǎo)的 -內(nèi)酰胺酶作用弱； （3）與 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染。七、小結(jié)1、