臨床試驗數(shù)據核查指導原則

1、附件 3仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據核查指導原則為貫徹落實國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見 （國 辦發(fā)20168 號），進一步規(guī)范仿制藥質量和療效一致性評價 （以下簡稱一致性評價） 臨床試驗數(shù)據核查要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原則。一、目的一致性評價臨床試驗數(shù)據核查的主要目的是對生物等效性試驗和臨床有效性試 驗等臨床研究數(shù)據開展核查，確認其真實性、規(guī)范性和完整性。二、組織（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責全國一致性評價臨床試驗數(shù)據核查的統(tǒng)籌 和監(jiān)督管理。（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心） 負責指導全國一致性評價臨床試驗數(shù)據

2、核查工作， 負責組織對國內仿制藥品的臨床試 驗數(shù)據進行抽查；負責組織對進口仿制藥品的國內臨床試驗數(shù)據進行核查；負責組織 對進口仿制藥品的國外臨床試驗數(shù)據進行抽查；負責對一致性評價辦公室、國家食品 藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在技術評審過程中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗數(shù)據問題開展有 因核查。（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織對所受理的國內仿制藥品的臨床試驗 數(shù)據進行核查。三、程序（一）國內仿制藥品1. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受 理和形式審查。一般在形式審查后 30 日內組織臨床試驗數(shù)據核查。2. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門結合申請人提交的一致性評價申報資料、 仿制

3、藥 質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據核查申報表 （附 1）制定核查方案， 選派核查組。 核查組一般由24名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成仿制藥 質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題 （附 2）、仿制藥質量和療效 一致性評價臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查報告 （附 3）。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據 現(xiàn)場核查報告進行審核。4. 核查中心依據各省一致性評價臨床試驗現(xiàn)場核查進展情況，定期制定抽查計 劃，開展監(jiān)督檢查工作。（二）進口仿制藥品1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心對一致性評價 資料和補充申請資料進行接收、受

4、理和形式審查，形式審查后將資料送核查中心。2. 對申請人提交的進口仿制藥品的國內臨床研究數(shù)據，核查中心一般在收到資 料后 30 日內組織核查。核查中心結合申請人提交的一致性評價申報資料、 仿制藥質量和療效一致性評 價臨床試驗數(shù)據核查申報表制定現(xiàn)場核查方案，選派核查組。核查組一般由2 4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成仿制藥質量和療效一致性評 價臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題 仿制藥質量和療效臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查報 告。3. 對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床試驗數(shù)據， 核查中心依據申報情況， 定期制定抽查計劃，開展境外現(xiàn)場核查工作。4. 現(xiàn)場核查結束后，核查中心將核查結果轉交一

5、致性評價辦公室。四、基本要求 （一）確保受試者的安全與權益得到保護 所有的試驗方案及其修改均應經倫理委員會進行倫理審核后方可實施， 而且必須 在得到受試者候選人或其合法代表人簽署的知情同意書后才能開始試驗。（二）確保評價產品的一致性 用于生物等效性試驗和臨床有效性試驗的一致性評價的產品應與擬供應市場的 產品具有一致的生產條件、生產批量、生產工藝處方、原輔料來源和生產設備。涉及 變更的，應當與變更后的保持一致。（三）確保數(shù)據的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規(guī)性1. 真實性開展一致性評價工作應當堅持誠實守信， 確保申報資料與原始記錄的真實性， 禁 止任何虛假行為。2. 可靠性應確保申報資料與原始

6、數(shù)據一致。 應當規(guī)范一致性評價過程中的記錄與數(shù)據的管 理，保證數(shù)據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、 完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據完整性。3. 合規(guī)性一致性評價中涉及的臨床試驗過程應當符合 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 （ GCP） 及相關指導原則的要求。五、核查要點（一） 人體生物等效性 （BE）/ 人體藥代動力學 （PK） 試驗、臨床有效性試驗通 用內容1. 臨床試驗條件與合規(guī)性（含各方在臨床試驗項目中職責落實）1.1 臨床試驗單位承擔藥物臨床試驗的條件與合規(guī)性1.1.1 臨床試驗須在具有資質的醫(yī)院內進行，落實臨床試驗條件是否支持試驗項 目實際的實施過程。1

7、.1.2 具有合法的備案證明或藥物臨床試驗批件 。1.1.3 核對項目開始實施時間與國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案證明或藥物臨 床試驗批件時間相符性。1.2 倫理審查批件及記錄的原始性及完整性1.2.1 有出席倫理審查會議的簽到表和委員討論的原始記錄。1.2.2 委員表決票及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。1.3 臨床試驗合同經費必須覆蓋臨床試驗所有開支（含檢測、受試者營養(yǎng) / 交 通費補貼、研究者觀察費等） 。1.4 申辦者/合同研究組織（CRO按照藥物臨床試驗質量管理規(guī)范原則、 方案及合同承擔相應職責的文件和記錄 （如合同或方案中規(guī)定的項目質量管理責任及 監(jiān)查、稽查相關記錄等） 。2.

8、臨床試驗部分（以研究數(shù)據的真實完整性為關注點）2.1 受試者的篩選 / 入組相關數(shù)據鏈的完整性2.1.1 申報資料的總結報告中篩選、 入選和完成臨床試驗的例數(shù)與分中心小結表 及實際臨床試驗例數(shù)一致，若不一致須追查例數(shù)修改的環(huán)節(jié)。2.1.2 方案執(zhí)行的入選、排除標準符合技術規(guī)范（如實記錄體檢、血尿常規(guī)、血 生化、心電圖等詳細內容） 。2.1.3 受試者代碼鑒認表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如 姓名、住院號 / 門診就診號、身份證號、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式等） ，由此核查參加臨床 試驗受試者的真實性。2.1.4 對受試者的相關醫(yī)學判斷和處理必須由本機構具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員執(zhí) 行并記

9、錄，核查醫(yī)護人員執(zhí)業(yè)許可證及其參與臨床試驗的實際情況。2.1.5 受試者在方案規(guī)定的時間內不得重復參加臨床試驗。2.2 知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性2.2.1 已簽署的知情同意書數(shù)量與總結報告中的篩選和入選病例數(shù)一致。2.2.2 所有知情同意書簽署的內容完整、 規(guī)范（含研究者電話號碼， 簽署日期等）。2.2.3 知情同意簽署時間不得早于倫理批準時間，記錄違規(guī)例數(shù)。2.2.4 知情同意書按規(guī)定由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時，多方核實 受試者參加該項試驗的實際情況） 。2.3 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據的溯源臨床試驗的原始記錄，如執(zhí)行方案、病例報告表（CRF、采血記錄

10、、接種 記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整；核查任何一項不完整、不真實的數(shù)據。核查CRF記錄的臨床試驗過程（如訪視點、接種時間、采血點、觀察時間 等、與執(zhí)行方案的一致性；核查任何一項不一致、不真實的數(shù)據。核查CRF中的檢查數(shù)據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室（LIS、PACS 等信息系統(tǒng)、 / 等檢查數(shù)據一致；核實任何一項不一致 / 不能溯源的數(shù)據。核查CRF中的數(shù)據和信息與住院病歷（HIS）中入組、知情同意、用藥醫(yī)囑、 訪視、病情記錄等關聯(lián)性記錄；核實完全不能關聯(lián)的受試者臨床試驗的實際過程。核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究 病歷）的關聯(lián)性（必要時，可通

11、過醫(yī)院 HIS系統(tǒng)核查門診就診信息）。2.3.6 受試者用藥應有原始記錄， 如受試者日記卡或醫(yī)囑或原始病歷 （住院 / 門診/ 研究病歷）等；核查記錄的完整性（用藥時間、用藥量等）及其原始性。237 CRF研究病歷中的臨床檢查數(shù)據與總結報告一致（233款繼續(xù)核查）；落 實任何一項不一致數(shù)據發(fā)生的原由。核查CRF的不良事件（AE）的記錄及判斷與原始病歷/總結報告一致，核實并 記錄漏填的AE例數(shù)。2.4 CRF中違背方案和嚴重不良事件（SAE例數(shù)等關鍵數(shù)據241核查CRF中合并用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實并記錄漏填 的合并用藥例數(shù)；若一致則核實其與總結報告是否一致。核查CRF中違背方

12、案的合并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致， 核實并記錄漏填合并方案禁用藥的例數(shù)；若一致則核實其與總結報告是否一致。2.4.3 CRF 中偏離和 /或違背方案相關記錄和處理與實際發(fā)生例數(shù)（門診 /住院病 歷）及總結報告一致；核實并記錄漏填的例數(shù)。244 CRF中發(fā)生的SAE處理和報告記錄，與原始病歷（住院病歷、門診/研究病 歷）、總結報告一致；核實并記錄瞞填的例數(shù)。2.5 試驗用藥品的管理過程與記錄2.5.1 試驗用藥品的來源和藥檢具有合法性。2.5.2 試驗用藥品的接收、保存、發(fā)放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實原 始記錄各環(huán)節(jié)的完整性和原始性。2.5.3 試驗用藥品接收、保存、發(fā)放

13、、使用、留樣和回收原始記錄的數(shù)量一致， 核實并記錄各環(huán)節(jié)數(shù)量的誤差。2.5.4 試驗用藥品運輸和儲存條件應符合試驗方案的要求。2.5.5 試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料一致。2.6 臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄2.6.1 生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的各環(huán)節(jié)均有原始記錄；追溯各 環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。2.6.2 血樣采集時間與計劃時間的變化與總結報告一致。2.6.3 根據化學藥品性質需進行特殊處理的生物樣本采集、預處理應在方案中有 規(guī)定，且原始記錄與方案要求一致。3. 數(shù)據庫部分（以原始數(shù)據、統(tǒng)計分析和總結報告與鎖定的數(shù)據庫一致性為關注點）3.1 數(shù)據庫鎖

14、定后是否有修改及修改說明；核實和記錄無說明擅自修改的數(shù)據。3.2 鎖定數(shù)據庫的入組、完成例數(shù)與實際發(fā)生的入組、完成例數(shù)對應一致；核實 和記錄不一致的例數(shù)。3.3核查鎖定數(shù)據庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標及安全性指標一致性 （如有修改需進一步核查疑問表的修改記錄 ）；記錄檢查例數(shù)和擅自修改的數(shù)據。3.4 核對統(tǒng)計報告例數(shù)與鎖定數(shù)據庫的一致性。3.5 核對總結報告例數(shù)與鎖定數(shù)據庫的一致性。4. 委托研究 其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料 反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的 報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對被

15、委托機構進行現(xiàn)場核查，以確證其研究 條件和研究情況。5. 出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避核查5.1 拖延、限制、拒絕核查人員進入被核查場所或者區(qū)域的，或者限制核查時間 的；5.2 無正當理由不提供或者規(guī)定時間內未提供與核查相關的文件、記錄、票據、 憑證、電子數(shù)據等材料的；5.3 以聲稱相關人員不在 , 故意停止經營等方式欺騙、誤導、逃避核查的；5.4 拒絕或者限制拍攝、復印、抽樣等取證工作的；5.5 其他不配合核查的情形。（二）人體生物等效性 （BE）/ 人體藥代動力學 （PK） 試驗專有內容6. BE、PK生物樣本檢測部分（檢測數(shù)據的真實完整性為重點）6.1 具備與試驗項目相適應實驗室檢測設備

16、與條件6.1.1 分析測試的關鍵實驗設備、儀器應有相關維護記錄。6.1.2 遵循藥物 I 期臨床試驗管理指導原則 （試行）, 2011 年 12月2日以后 的試驗項目須開啟源計算機（采集原始數(shù)據的計算機）和工作站的稽查系統(tǒng)。6.2 生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性6.2.1 生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄（包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等）；核實記錄的完整和原始性。6.2.2 生物樣本分析方法學確證的原始數(shù)據與總結報告一致。6.2.3 核查血藥濃度數(shù)據與對應標準曲線計算的一致性； 現(xiàn)場重新計算用以核實 試驗數(shù)據的真實性。6.3 生物樣本的管理軌跡可溯源6.3.1 生物樣本有接

17、收、入庫、存放的原始記錄，且記錄完整（含樣本標識、數(shù) 量、來源、轉運方式和條件、到達日期和到達時樣本狀態(tài)等信息）6.3.2 貯存的生物樣本有領取、存入的原始記錄。6.3.3 在規(guī)定期限內，該項目保存的生物樣本留樣及其原始記錄；核查留存生物 樣本的實際數(shù)量及記錄的原始性。6.4 分析測試圖譜的可溯源性6.4.1 圖譜上的文件編碼 / 測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應關系能夠 追溯；核實和記錄不可追溯的環(huán)節(jié)。6.4.2 所有紙質圖譜包含完整的信息（進樣時間、峰高 / 峰面積等）；核實和記錄 不完整的信息。643核查未知樣本、方法學驗證樣本及隨行標準曲線、QC樣本的圖譜，并在源 計算機溯源，核

18、對其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數(shù)量以及不一致和不可溯 源的數(shù)量。644核查未知樣本、隨行標曲、QC樣本圖譜其進樣/采集時間與文件編碼順序、 試驗時間順序的對應一致性；追蹤和記錄所有不一致的數(shù)據。6.4.5 紙質圖譜數(shù)據與總結報告一致性，記錄不一致數(shù)量。6.5核查并記錄影響Cmax AUC等 BE評價數(shù)據手動積分。6.6 復測生物樣本應有復測數(shù)量、復測原因、采用數(shù)據的說明。6.7 血藥濃度 / 藥代動力學 /生物等效性的分析計算數(shù)據及結果在相應的軟件上 可重現(xiàn)，且與總結報告一致。六、判定原則（一） 對臨床研究過程中原始記錄、數(shù)據進行現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)以下情形之一的， 核查結論判定為“不通過”

19、 ：1. 發(fā)現(xiàn)真實性問題；2. 拒絕、不配合核查，導致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場核查。（二） 現(xiàn)場核查存在的問題，建議結合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響。附： 1. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據核查申報表2. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題3. 仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據現(xiàn)場核查報告仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據核查申報表（適用于生物等效性試驗）藥品名稱接收號/受理號齊型規(guī) 格試驗名稱備案號/臨床批件號總支付費用（萬兀）申請人組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼申請人地址聯(lián)系方式聯(lián)系人手機郵箱申請機構監(jiān)查員CRO（如有）CRO監(jiān)杳員

20、姓名CRC組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼CRC地址CRC項目負責人電話臨床部分臨床試驗機構組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼臨床試驗機構地址項目實施科室名稱主要研究者藥物臨床試驗項目臨 床部分起止時間臨床部分合同金額（萬兀）倫理審查批件號知情冋意書簽署人數(shù)試驗計劃例數(shù)篩選例數(shù)入選例數(shù)完成例數(shù)試驗用藥物保存原始 記錄是否符合 項目要求是否留樣試驗藥物批號參比藥物批號填寫用量最小單位試驗藥物接收量使用量剩余量返還量參比藥物接收量使用量剩余量返還量生物樣本米集是否有 原始記錄有無樣本預處理記錄有無樣本保存/轉運記錄有無項目的監(jiān)查記錄有無項目的稽查記錄有無分析測試部分分析測試實驗室組織機構代碼/ 統(tǒng)一

21、社會信用代碼主要研究者分析測試實驗室地址藥物臨床試驗項目分 析測試起止時間分析測試部分合同金額（萬兀）樣本保存/轉運記錄有無生物樣本留存/銷毀記錄有無樣本處理/ 測試實驗原始記錄有無測試儀器稽查軌跡是否應用有無方法學確證、QC羊 本、隨行曲線、測試 樣本圖譜可溯源口不可溯源總結報告、紙質圖譜 與電子圖譜是否一致是否項目的監(jiān)查記錄有無項目的稽查記錄有無仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數(shù)據核查申報表（適用于臨床有效性性試驗）藥品名稱接收號/受理號齊型規(guī)格試驗名稱備案號/臨床批件號總支付費用（萬元）申請人組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼申請人地址聯(lián)系方式;聯(lián)系人手機郵箱申請機構監(jiān)查員CRO（如有）CRC監(jiān)查員姓名CRC組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼CRC地址CRO項目負責人電話手機郵箱統(tǒng)計分析單位注冊地址統(tǒng)計負責人姓名電話手機郵箱臨床中心實驗室（如有）地址組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼組長單位機構名稱參加單位的數(shù)目試驗計劃總例數(shù)篩選例數(shù)入選例數(shù)完成例數(shù)項目承擔機構臨床試驗機構1組織機構代碼/ 統(tǒng)一社會信用代碼臨床試驗機構地址擔承目才項目實施科室名稱主要研究者機項目承擔機構費用金 額（萬元）平均單例費用（萬元）藥物臨床試驗項目臨 床部分起