共刺激分子PPT精品文檔

1、1共刺激分子共刺激分子（B7/CD28家族成員）2共刺激分子共刺激分子n共刺激分子共刺激分子提供第二信號使提供第二信號使T細胞活化細胞活化uB淋巴細胞激活抗原（B7，B7/CD28）u細胞間黏附分子（ICAMs，IFA-1/ICAM-1、ICAM-2）u淋巴細胞功能相關抗原（LFA-3，CD2/LFA-3）u血管內皮黏附分子(VCAM-1)u熱穩(wěn)定抗原（HSA）uCD137(4-1BB，4-1BB/4-1BBL)注：注：T細胞活化需要雙信號系統(tǒng)的參與，除MHC/抗原肽-TCR提供第一信號，還必需共刺激分子提供第二信號才能使T細胞活化。目前研究較多的是B7/CD28。3 CD28(活化受體) I

2、COS (活化受體) CTLA-4 (抑制性受體) B7-1和B7-2 （CD-28家族配體分子） PD-1 (抑制性受體)共刺激分子共刺激分子B7/CD28家族成員家族成員注：在信號轉導機制方面， CD28 和CTLA-4研究較多。4（一）（一） CD281、分子結構、分子結構 l CD28分子是一種由鏈間二硫鍵相連的、以同源二聚體形式存在于T細胞表面的糖蛋白，有202個氨基酸殘基。分子質量：44000胞外區(qū)：具有單個V樣區(qū)（配體結合必需）跨膜區(qū)胞漿區(qū)：含供SH2和SH3結合區(qū)域（信號轉導必需）l 成熟CD28l CD28表達于95%的CD4+T細胞和50%的CD8+T細胞表面，為組成性表達

3、。存在于人、猿、小鼠、大鼠及禽類淋巴細胞表面。52、CD28的生物學作用的生物學作用nCD28與B7結合后產生共刺激效應：促進T細胞的活化、增殖與分化。誘導T細胞表面IL-2受體上調，增加IL-2mRNA轉錄，促進細胞因子分泌。CD28能調節(jié)并維持適量的、有功能的T細胞存活，保證特異的免疫應答。CD28能調節(jié)Fas/ FasL介導的激活T細胞凋亡途徑。CD28通過參與負調控因子CTLA-4的表達和功能來調控T細胞的激活。6n根據(jù)根據(jù)CD28是否表達，將是否表達，將CD8+T細胞分為：細胞分為：3、CD28與腫瘤免疫與腫瘤免疫細胞毒T細胞（ CD8+ CD28+ T ，CTL）：與腫瘤細胞直接接

4、觸，通過排粒作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒物質，溶解靶細胞，同時可釋放一些細胞因子誘導靶細胞的凋亡。抑制性T細胞（ CD8+ CD28- T ，TS）n研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：胃癌患者T細胞低表達CD28分子，胃癌細胞低表達B7分子，會影響B(tài)7/CD28共刺激通路，使T細胞不能有效清除腫瘤。慢性B淋巴細胞白血病患者中，CD28異常表達可干擾免疫穩(wěn)態(tài)并增加其危險性。覃漢軍研究發(fā)現(xiàn)，抗CD28同時誘導CD4+T細胞和CD8+T細胞的活化?？笴D28單抗可抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖。74、問題與展望、問題與展望u問題：CD28分子與淋巴細胞亞群、細胞因子的相互作用機制及在腫瘤發(fā)病中的作用扔需進一步研究。

5、u展望：該分子研究為免疫調節(jié)和免疫干預提供了新思路，有助于闡明疾病的發(fā)生機制，為開展相關疾病的診斷、治療及療效考核提供一個客觀指標。8（二）（二） ICOS1、分子結構、分子結構 l ICOS為同源二聚體結構，為免疫球蛋白超家族成員，屬于I型跨膜糖蛋白，單體由199個氨基酸組成，半胱氨酸殘基形成ICOS同源二聚體鏈間的二硫鍵。l 分子質量：5560kDa胞外Ig-V樣結構域跨膜區(qū)（23個氨基酸組成）胞漿尾（35個氨基酸組成） ）l ICOS單體l ICOS缺少一個保守基序MYPPPY，所以不能與不能與B7-1/2結合結合92、ICOS的生物學作用的生物學作用（1）ICOS對T淋巴細胞的作用。I

6、COS僅在活化的T細胞上表達，是活化后促進T細胞分化并發(fā)揮效應的主要共刺激分子，主要在再次免疫應答及免疫記憶中發(fā)揮重要作用。記憶T細胞表達ICOS，激活后ICOS的表達進一步上調，ICOS-L能提供記憶T細胞活化和生存的刺激信號。ICOS能保護記憶T細胞免于凋亡，能有效的促進T細胞增殖及細胞因子的分泌。（2）ICOS能增強T細胞對B細胞的輔助功能，促進體液免疫應答。（3）ICOS提供的協(xié)同刺激信號能增強NK細胞的殺傷活性。（4）ICOS對免疫系統(tǒng)的負調作用：研究表面，在一定的微環(huán)境下， ICOS可以下調T細胞的應答。10（1）增強抗腫瘤免疫效應 在缺乏CD4+T情況下， ICOS/ ICOS-

7、L仍能加強CD8+T的抗腫瘤應答（通過 促進CD8+T 增生及IL-2IFN-等細胞因 子的產生實現(xiàn)的）。3、ICOS與腫瘤免疫與腫瘤免疫FOXP3+ICOS+ Treg細胞：通過IL-10、TGF-抑制CD4+T 細胞增殖FOXP3+ICOS- Treg細胞：僅通過TGF-發(fā)揮功能 ICOS/ ICOS-L在免疫過程中有著雙重作用 ，既可調節(jié)Th1、 Th2的免疫應答，促進B細胞增殖、分化，進而形成效應細胞，同時也增強CTL和NK的殺傷作用。但它還有免疫抑制作用，特別是在腫瘤微環(huán)境中，高表達ICOS 的Treg細胞具有更強的免疫作用。（2）抑制抗腫瘤免疫 Treg是體內免疫抑制性細胞，根據(jù)I

8、COS分子的表達，可將Treg分為 以下兩組細胞：11（三）（三） CTLA-41、分子結構、分子結構 l 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（ CTLA-4 ）是B7/CD28家族成員，它與CD28具有結構上的相似性，兩者在氨基酸水平有31%的同源性，它短暫的表達在活化的T細胞上。l 完整CTLA-4 在T細胞表面主要以二聚體形式存在，部分以單體形式存在。二聚體CTLA-4 與2分子B7高親和力結合，結合力較CD28大150倍，較單體CTLA-4 高3090倍。122、 CTLA-4的生物學作用的生物學作用uB7與T細胞上的CD28結合產生陽性信號，增強免疫應答uB7與CTLA-4結合產生陰性信

9、號，封閉了CD28以來的T細胞激活，下調免疫反應u CTLA-4可能的作用機制：（1）介導T細胞凋亡。（2）抑制IL-2的分泌，抑制IL-2R基因的表達，控制細胞周期的發(fā) 展，使細胞周期停滯在G0/G1期，不向S期發(fā)展。（3）在T細胞活化早期競爭性地搶先和B7結合，阻止CD28 與B7的 結合，從而阻止CD28傳導共刺激信號啟動T細胞活化級聯(lián)反應。133 、 CTLA-4與腫瘤免疫治療與腫瘤免疫治療nCTLA-4被認為是抑制機體抗腫瘤免疫因子。 CTLA-4mAb或CTLA-4的配體可以阻止CTLA-4與其天然配體結合，從而封閉CTLA-4對T細胞負性調節(jié)信號的傳導，增強T細胞對各種抗原的反應

10、性。n臨床治療中降低機體CTLA-4的表達量及含量能增強T細胞的反應性， CTLA-4 抗體及抗CTLA-4表達的核酶有可能成為臨床抗腫瘤的有效治療藥。14（四）（四）B7家族家族nB7-1（CD80）CD28天然配體。由288個氨基酸組成、分子量 為 55kDa的跨膜糖蛋白。nB7-2（CD86） CTLA-4天然配體。由329個氨基酸組成、分 子量 為70kDa的跨膜糖蛋白1、B7家族的分子結構家族的分子結構 B7-1和 B7-2均屬于免疫球蛋白超家族成員，包含IgV樣區(qū)和IgC2樣區(qū)。兩者均以單鏈形式表達于細胞表面。B7分子通過IgV樣區(qū)與CD28 和CTLA-4結合。152、B7分子的

11、生物學作用分子的生物學作用nB7與細胞（主要是T細胞）的受體結合，作為第二信號發(fā)揮作用。nB7提供共刺激信號方式：（1）反式共刺激，腫瘤細胞表面多肽-MHC復合物與T細胞的TCR相互作用提供信號1，抗原遞呈細胞（APC）表面的B7分子與T細胞的CD28相互作用提供信號2。（2）順式共刺激，腫瘤細胞表面多肽-MHC復合物與T細胞的TCR相互作用提供信號1，同時腫瘤細胞表面的B7分子與T細胞的CD28相互作用提供信號2（最有效方式；但除少數(shù)B細胞淋巴瘤外，腫瘤細胞不表達B7分子）。（3）轉移的順式共刺激，腫瘤細胞釋放的可溶性抗原被APC攝取，加工遞呈給MHC形成多肽-MHC復合物，與TCR相互作用

12、提供信號，APC表面的B7分子與CD28相互作用提供信號2。缺乏共刺激信號使腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視的重要原因之一163、B7分子與腫瘤免疫治療分子與腫瘤免疫治療n共刺激分子B7家族對激活和抑制T細胞免疫非常關鍵。大多數(shù)腫瘤細胞表面不表達共刺激分子B7，或表達水平很低，不能使T細胞活化，從而使腫瘤細胞能逃逸機體免疫的監(jiān)視（1） B7基因導入腫瘤細胞基因導入腫瘤細胞：利用轉基因技術，將共刺激因子B7-1基因導入腫瘤細胞后，可促進腫瘤細胞表面B7 的表達，明顯增強腫瘤細胞的免疫原性，使之作為抗原提呈細胞更有效的激活T淋巴細胞以增強抗腫瘤免疫應答（2）B7分子與細胞因子的聯(lián)合治療分子與細胞因子的聯(lián)合

13、治療：多基因聯(lián)合導入或與其他細胞因子協(xié)同作用的方式增強腫瘤細胞（弱/無免疫腫瘤）的免疫原性（3）B7-1免疫毒素免疫毒素：將抗B7-1單克隆抗體和毒素Saporin融合形成抗B7-1免疫毒素治療霍杰金淋巴瘤，可去除體內R-S細胞。全身應用抗B7-1免疫毒素暫時破壞活活的APC，但不影響機體的原發(fā)性免疫房源和對微生物的防御（4）可溶性重組可溶性重組B7-IgG：B7與IgG-2a可重組成B7-IgG2a融合蛋白，結合化療可引起腫瘤縮小，最終可致治愈性的免疫反應（5）B7聯(lián)合抗血管生成藥聯(lián)合抗血管生成藥：兩者合用可刺激腫瘤特異性的抗腫瘤免疫以去除大腫瘤174、問題與展望、問題與展望n（1）腫瘤微環(huán)

14、境中APC不表達B7分子n（2）轉B7基因的瘤細胞可能誘導IL-10的分泌，從而抑制免疫反應n（3）轉B7基因動物對某些腫瘤模型B7基因治療的療效有限 目前，對B7家族的分類、功能和作用機制以及在腫瘤免疫逃逸中的作用尚未完全清楚18（五）程序死亡受體（五）程序死亡受體-11、程序死亡受體、程序死亡受體-1及其配體的分子結構與分布及其配體的分子結構與分布（1）程序死亡受體-1（PD-1），也稱CD279，是一個屬CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族的免疫抑制受體。其結構類似于CTLA-4。PD-1和CTLA-4提供的信號抑制T細胞活化，下調免疫反應，在維持T細胞問題方面起關鍵性作用。PD-1有

15、兩個配體：PD-1L（又稱B7-H1）、PD-2L（又稱B7-DC）。（2）PD-1廣泛表達于衍生自造血組織的細胞，組成性表達于一些CD4-CE8+胸腺細胞、不成熟B細胞核一些外周T細胞，活化后表達于T細胞、NK/ T細胞、B細胞、單核細胞和髓樣細胞表面，主要受TCR或BCR信號的誘導表達。（3） PD-1L（又稱B7-H1）廣泛表達于多種正常細胞和腫瘤細胞。 PD-2L（又稱B7-DC）僅表達于DC。 PD-1L與PD-1R結合后能抑制T細胞、B細胞功能，從而介導腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長。192、 PD-1/PD-1L的生物學作用的生物學作用n在眾多的共刺激信號中PD-1與其PD-1L結合

16、后通過PD-1胞質的2個酪氨酸殘基、免疫受體酪氨酸交換模體與下游的信號分子作用而發(fā)揮對T細胞功能負性調控。nPD-1/PD-1L信號途徑的負調控作用針對效應性T細胞，發(fā)生在效應性T細胞活化的起始和主要效應階段。n目前研究表明，PD-1L在正常組織中調節(jié)器官特異性耐受，在腫瘤組織中導致腫瘤細胞的免疫逃避203、PD-1L與腫瘤免疫逃逸與腫瘤免疫逃逸 PD-1L的表達上調能增加抗原特異性T細胞的凋亡，導致體內免 疫原性腫瘤的生長。其在腫瘤免疫逃逸中具體機制目前尚未清楚， 可能因素如下：（1）促進T細胞的凋亡： PD-1/PD-1L途徑能促進腫瘤細胞表達FasL，進而促進T細胞凋亡。（2）阻滯細胞增殖周期： PD-1L與其受體PD-1結合，啟動了G0/G1檢查點，使大多數(shù)細胞被阻滯在細胞增殖周期時相，限制了進入細胞周期的細胞數(shù)。（3）抑制細胞因子的分泌： PD-1/PD-1L途徑在抑制T細胞增殖的同時也影響很多細胞因子的分泌，這在一定程度上下調了機體免疫應答。214、 PD-1/PD