藥物化學(xué)3132擬膽堿藥和抗膽堿藥PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)12運動神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥物的影響達到增強或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果。 化學(xué)遞質(zhì)-乙酰膽堿（ACh）生物合成及代謝第1頁/共33頁3擬膽堿藥（Cholinergic Drugs ） 擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物。 根據(jù)作用機制不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為作用于膽堿受體的膽堿受體激動劑（如毛果蕓

2、香堿）和作用于膽堿酯酶的膽堿酯酶抑制劑 （如毒扁豆堿、新斯的明等） 。膽堿受體激動劑是直接作用于膽堿受體，使膽堿受體興奮，而乙酰膽堿作用于膽堿受體以后，產(chǎn)生作用以后，膽堿酯酶會使乙酰膽堿水解，活性消失，如果我們抑制了膽堿酯酶，相當(dāng)于說就增強了他對受體的活性，所以對膽堿酯酶的抑制劑，也是屬于擬膽堿藥。第2頁/共33頁4 用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病和因為膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。如心率減慢、瞳孔縮小、血管擴張、胃腸蠕動及分泌增加，因而臨床上用于青光眼、腸麻痹、血管痙攣性疾病等.擬膽堿藥臨床用途第3頁/共33頁5膽堿受體主要分為兩類：一類稱為毒蕈堿受體（M受體）；一類稱為煙

3、堿受體（N受體）。膽堿受體激動劑第4頁/共33頁6由三個部分組成，一個是乙酰氧基的部分，一個是亞乙基橋部分，一個是三甲銨基陽離子部分。乙酰膽堿結(jié)構(gòu)第5頁/共33頁71. 三甲銨基的陽離子，是活性所必須的基團，如 果把這一部分的三甲胺基的基團加大(把甲基的位阻加大)，活性就會明顯的減弱，即這個三甲基是必須的，加大了他的結(jié)構(gòu)，活性就會減弱。2.乙酰氧基部分，延長變成丙?；蚨□；?，活性也會下降；把乙基上的H用苯環(huán)來代替或用較大分子量的基團來代替，會由擬膽堿活性變成抗膽堿活性；把甲基變成胺基（變成胺甲?；驶挠H電性下降，不容易被膽堿酯酶水解，成為一類作用時間比較長的化合物。乙酰膽堿構(gòu)效關(guān)系第6

4、頁/共33頁83. 中間的亞基橋部分是2個C原子，且只有2個C原子時，活性最好，如果延長，隨道C原子數(shù)的增加，它的活性下降；靠近酯基這邊用一個甲基進行取代，會增加他的位阻減少酯酶對乙酰膽堿的水解，可使作用延長，如甲基取代在右邊，使他M樣的作用減小，而N樣作用能夠保留，如在左邊除阻止酯酶的水解以外，N樣作用大大減弱，而M樣作用大大增強，可以看出，在左邊取代是M活性，在右邊取代是N活性。乙酰膽堿構(gòu)效關(guān)系第7頁/共33頁9結(jié)構(gòu)特點：1. 五個稠雜環(huán)組成的剛性分子.2.B/C環(huán)順式拼合;C/D環(huán)反式拼合;C/E環(huán)順式拼 合;B環(huán)就是夾在A環(huán)和C環(huán)之間.3.有5個手性C原子：C5-R構(gòu)型，C6-S構(gòu)型，

5、C9-R 構(gòu)型,C 13-S構(gòu)型, C 14-R構(gòu)型.天然嗎啡為左旋體.理化性質(zhì):1.酸堿兩性:酚羥基呈酸性,叔胺呈堿性.第8頁/共33頁10卡巴膽堿 (Carbachol)氯貝膽堿 (Bethanechol Chloride)氯醋甲膽堿(Methaoline Chloride)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到的激動劑第9頁/共33頁11卡巴膽堿 由氨基取代了乙酰膽堿的甲基，使得羧基的親核性減弱，所以難以被膽堿酯水解，他在體內(nèi)有比較長的作用時間，臨床應(yīng)用中間，可以口服，主要是作用于M受體，對M受體和N受體都有作用，毒性比較大，只能用于親光眼的治療。第10頁/共33頁12氯醋甲膽堿 是在酯基的左邊引入1個甲

6、基，他的阻止酯酶對乙?；乃庾饔?，活性可以延長。我們剛剛也提到在這個位置上（左邊）引入甲基以后，他是以M樣作用為主，N樣作用就會減弱，他是選擇性的M受體激動劑，由于這邊引入了1個手性C原子，S構(gòu)型比R構(gòu)型要強240倍。第11頁/共33頁13氯貝膽堿 結(jié)合了卡巴膽堿和氯醋甲膽堿的特點：氨基代替了乙?；械募谆?，同時在酯基旁引入一個甲基，他對酯酶的水解更加穩(wěn)定，有很好的M樣作用，他也和氯醋甲膽堿一樣有手性中心，他的R構(gòu)型與S構(gòu)型之間的作用差別比較大。第12頁/共33頁14天然產(chǎn)物中的擬膽堿藥毛果云香堿（pilocarpine） 有1個咪唑環(huán)，內(nèi)酯環(huán)。內(nèi)酯環(huán)是一個丁內(nèi)酯，他又是一個呋喃環(huán)，四氫呋喃

7、環(huán)，所以這是呋喃酮，用二氫呋喃酮作為它的母體，然后有兩個手性中心，具有旋光性（臨床上用右旋體），3位是S，4位是R，3位有個乙基，4位是一個1-甲基咪唑基-5甲基二氫呋喃酮。 化學(xué)名：（3R，4S）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氫呋喃酮。又名匹魯卡品.第13頁/共33頁15毛果云香堿水解 （1）它有一個呋喃酮，很容易被水解，在堿性條件下，酯基被水解，生成毛果云香酸鈉，水解以后，他的活性消失。（2）在3位和4位有2個手性中心，加熱情況下會發(fā)生差向異構(gòu)化，生成異毛果云香堿，它沒有生物活性。第14頁/共33頁16差向異構(gòu)化 當(dāng)有多個手性中心時，其中只有1個手性中心產(chǎn)生了構(gòu)型的翻

8、轉(zhuǎn)，這就叫差向異構(gòu)，在這有2個手性中心，只有1個3位的手性中心發(fā)生了變化。第15頁/共33頁17膽堿酯酶的抑制劑 乙酰膽堿在體內(nèi)作用于受體以后，他很快地被乙酰膽堿酯酶所水解，乙酰膽堿中的陽離子（三甲基銨的陽離子）和乙酰膽堿酯酶中的羧基（谷氨酸類羧基）的陰離子通過離子鍵而結(jié)合，乙酰膽堿中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氫鍵，乙酰膽堿酯酶中的絲氨酸上的羥基就可以對乙酰膽堿酶進攻，引起膽堿酯酶的水解，水解以后，生成沒有活性的膽堿和乙酸，這兩個都沒有活性。第16頁/共33頁18膽堿酯酶的抑制劑1.可逆性的膽堿酯酶抑制劑 毒扁豆堿（Physostigmine） 從西非生產(chǎn)的毒扁豆中提取，最早用于臨床，其擬

9、膽堿作用比乙酰膽堿要大300倍，臨床上也是用于治療青光眼，含有一個酯基（氨基甲酸酯），所以他的水溶性不太穩(wěn)定，他的來源受到限制（天然產(chǎn)物），合成也比較困難，在對他的結(jié)構(gòu)改造過程中發(fā)現(xiàn)這個三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是活性所必須。第17頁/共33頁19經(jīng)改造得到的膽堿酯的抑制劑 溴新斯的明（Neostigmine Bromide）溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）芾吡溴銨 （Benzpyrinium Bromide）第18頁/共33頁20溴新斯的明 是一個氨基甲酸酯，一個苯環(huán)，上面連有1個季胺鹽，當(dāng)這個氨基甲酸酯的氨基用二個甲基取代以后，使得氨基甲酸酯更加穩(wěn)定，而不容易水解，所以溴新斯的

10、明的活性對膽堿酯酶比較好 ?；瘜W(xué)名：N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯銨。用于治療重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹和尿滯留。第19頁/共33頁21天然產(chǎn)物：加蘭他敏 從石蒜科的植物中提取，常用他的氫溴酸鹽，稱為氫溴酸加蘭他敏，主要用于治療小兒麻痹癥的后遺癥等，因它易通過血腦屏障，能明顯地抑制大腦皮層中的膽堿酯酶，所以能提高大腦中乙酰膽堿的濃度，可以用于治療老年癡呆，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆病的患者由于他的大腦中乙酰膽堿很快的被水解，濃度不夠，導(dǎo)致記憶力喪失或減退。開發(fā)膽堿酯酶的抑制劑，尋找抗衰老的藥物，是一個研究的方向 。第20頁/共33頁22毒扁豆堿 它是一個吡咯并吲哚的結(jié)構(gòu)，它1、3a和8和

11、有三個甲基，從吡咯在前，吲哚在后，這是2，3-b?；瘜W(xué)名：（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1，3a,8-三甲基吡咯并2，3-b吲哚-5-醇氨基甲酸酯，又名依色林。它有2個手性中心，有旋光性，臨床上是用它的左旋，而且用水楊酸鹽，在他的結(jié)構(gòu)中間有1個氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu) ，它不穩(wěn)定，在堿性條件下，容易被水解和氧化，水解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物都沒有活性。主要用于治療青光眼。第21頁/共33頁23溴新斯的明 化學(xué)名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰基苯銨。它有一個二甲氨基甲?；?，它對膽堿酯酶活性比較穩(wěn)定。第22頁/共33頁24溴新斯的明的水解 在NaOH的條件下，容易被水解，生

12、成二甲氨基酚鈉，由于這個水解產(chǎn)物上面有1個酚羥基，所以它能和重氮鹽偶合，生成紅色的偶氮化合物，可以利用這個性質(zhì)對他進行鑒定，首先把它水解，水解成一個間位的二甲氨基酚鈉和一個磺酸類的重氮鹽偶合，生成一個紅色的偶氮化合物。NaOH紅色第23頁/共33頁25抗膽堿藥 抗膽堿主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，作用于膽堿受體的拮抗劑，根據(jù)它的作用部位不同，抗膽堿藥對稱為M受體的拮抗劑和N受體的拮抗劑，M受體與N受體拮抗劑的用途不一樣，M受體拮抗劑在臨床上主要用于解痙止痛，N受體拮抗劑可用于肌肉松馳。 M受體拮抗劑，他在結(jié)構(gòu)上主要由癲痂類的生物堿和合成類的M膽堿受體拮抗劑。第24頁/共33頁261.

13、 癲痂類的生物堿阿托品(Atropine)東莨菪堿(Scopolamine)山莨菪堿(Anisodamine)樟柳堿(Anisodine)第25頁/共33頁27阿托品和山莨菪堿 阿托品上有個托哌環(huán)，上面有一個醇羥基，形成一個酯；山莨菪堿結(jié)構(gòu)與阿托品基本相似，不同的是在這個7位有1個堿基。阿托品山莨菪堿第26頁/共33頁28東莨菪堿和山莨菪堿東莨菪堿山莨菪堿東莨菪堿和山莨菪堿在托哌環(huán)上與阿托品不同的是有個氧橋，阿托品這個托哌環(huán)上沒有任何取代基。東莨菪堿和山莨菪堿的區(qū)別是一個是氧橋，一個是羥基。第27頁/共33頁29東莨菪堿和樟柳堿 東莨菪堿和樟柳堿的區(qū)別是在他的羧酸部分，樟柳堿有2個羥基，東莨菪

14、堿有1個羥基，這是它們的主要區(qū)別.東莨菪堿樟柳堿 第28頁/共33頁30M受體拮抗劑對中樞作用大小順序 分子上有氧橋的化合物，它的親脂性比較強，它的中樞作用比較強，而托哌環(huán)上有羥基的化合物，由于他的極性增大了，他的中樞作用減弱了。 東莨菪堿分子中間有氧橋，他的中樞作用最強，樟柳堿雖然有氧橋，但他的莨菪酸的位有一個羥基，所以他的中樞作用比東莨菪堿要弱，加上綜合的影響，它的中樞作用比阿托品還要弱一點，山莨菪堿由于多了1個羥基，所以他的中樞作用最弱。 對中樞作用大小順序：東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿。第29頁/共33頁31 剛才我們學(xué)習(xí)了擬膽堿藥和部分的抗膽堿藥，擬膽堿藥作用于膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿作用和膽堿酯酶的抑制劑，延長乙酰膽堿的作用，抗膽堿藥中間，我們介紹了M受體的拮抗劑中間莨菪堿、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿的結(jié)構(gòu)差異和中樞作用大小順序。第30頁/共33頁32硫酸阿托品(Atropine Sulphate) 兩部分組成：莨菪醇，莨菪酸，有2個手性C原子，但光學(xué)活性容易被外消旋化，成為外消旋體，在這結(jié)構(gòu)中是由8個原子組成的一個雙環(huán)化合物?；瘜W(xué)名：（）-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜