藥物毒理學總論ppt課件PPT學習教案

1、會計學1參考書：參考書：周立國主編周立國主編藥物毒理學藥物毒理學第二版，中國醫(yī)藥科技出版社第二版，中國醫(yī)藥科技出版社第1頁/共76頁3 2021年12月16日第2頁/共76頁4 2021年12月16日本章學習要點本章學習要點掌握藥物毒理學基本概念掌握藥物毒理學基本概念熟悉藥物毒理學研究的內容熟悉藥物毒理學研究的內容了解藥物毒理學研究的目的、任務及藥了解藥物毒理學研究的目的、任務及藥物物 毒性作用機制毒性作用機制第3頁/共76頁52021年12月16日正確理解藥物和毒物的辯證關系正確理解藥物和毒物的辯證關系 毒理學實驗研究的奠基人毒理學實驗研究的奠基人 Paracelsus （14931541年

2、）曾說：所有物質都是毒物，劑量年）曾說：所有物質都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物。將它們區(qū)分為毒物和藥物。 老百姓常說：老百姓常說：“是藥三分毒是藥三分毒”。第4頁/共76頁有些毒物在低于中毒的劑量時，可用作藥物有些毒物在低于中毒的劑量時，可用作藥物很多藥物應用過量時也能中毒很多藥物應用過量時也能中毒如山道年、阿托品、可待因等如山道年、阿托品、可待因等一般視為無毒的物質如食一般視為無毒的物質如食鹽鹽，當當一次服用一次服用 1560g 時時有有益益于健康于健康；而；而一次用至一次用至 200250g 時時可因電解質嚴重紊亂而引起死亡。可因電解質嚴重紊亂而引起死亡。 在短時間內輸在短時間內輸液

3、液過多過快，可因血循環(huán)動力學障礙所致肺水腫過多過快，可因血循環(huán)動力學障礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即所謂和腦水腫引起死亡，即所謂“水中毒水中毒”。如毗霜、箭毒、蛇毒等如毗霜、箭毒、蛇毒等；第5頁/共76頁7安全合理用藥安全合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物是一把雙刃劍藥物毒理學藥物毒理學治病治病致病致病藥藥 理理 學學正確理解藥物和毒物的辯證關系正確理解藥物和毒物的辯證關系第6頁/共76頁8 2021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器并對藥物毒性作用進行定性、定量評

4、價以及對靶器官毒性作用機理研究的一門科學。官毒性作用機理研究的一門科學。第7頁/共76頁9 2021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 研究藥物在一定條件下對生物體的研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用損害作用，并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器官官毒性作用機理毒性作用機理研究的一門科學。研究的一門科學。第8頁/共76頁102021年12月16日-1655年年一、一、藥物毒理學藥物毒理學 第9頁/共76頁112021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 藥物毒理學藥物毒理學研究藥物的毒性，探討藥物對人的危害研究藥物的毒性，探

5、討藥物對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。及防止發(fā)生危害的安全劑量。藥理學藥理學研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揮其在預防、治療或診斷疾病中的效能揮其在預防、治療或診斷疾病中的效能。第10頁/共76頁122021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 藥物毒理學藥物毒理學Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病致病”藥藥 理理 學學Pharmacology，“治病治病”第11頁/共76頁132021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組

6、織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、劑量六、劑量- -效應關系、量反應、質反應效應關系、量反應、質反應七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十一、局部毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、全身毒性作用八、半數(shù)致死量八、半數(shù)致死量第12頁/共76頁142021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒（二、有毒（toxictoxic）三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反應、質反應（劑量

7、六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 指物質具有產生一種未預料到或（并）有指物質具有產生一種未預料到或（并）有害于健康作用的特性。害于健康作用的特性。第13頁/共76頁152021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性(toxicity)(toxicity)四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五

8、、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 指物質對機體產生的任何有毒（有害）作指物質對機體產生的任何有毒（有害）作用。用。第14頁/共76頁162021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官 （target sit

9、e/tissue/organ of toxicitytarget site/tissue/organ of toxicity）六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 藥物進入機體分布于全身，通常僅對其中藥物進入機體分布于全身，通常僅對其中某些部位造成損害，只有被藥物造成損害的部某些部位造成損害，只有被藥物造成損害的部位，才是藥

10、物毒理作用的位，才是藥物毒理作用的靶部位靶部位，被損傷的組，被損傷的組織器官稱為織器官稱為毒性靶組織毒性靶組織或或毒性靶器官毒性靶器官。第15頁/共76頁172021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素（五、毒物、毒素（toxicanttoxicant，toxintoxin）六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效

11、應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 毒物毒物通常指人工制造的毒性物質，廣義上可通常指人工制造的毒性物質，廣義上可涉及合成或生物類藥物。涉及合成或生物類藥物。 毒素毒素一般指天然存在的毒性物質（如蛇毒、一般指天然存在的毒性物質（如蛇毒、箭毒、砒霜等）。箭毒、砒霜等）。 毒素毒素的分類的分類植物性：毒草、毒芹植物性：毒草、毒芹動物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒動物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒礦物性：砷、鉛礦物性：砷、鉛第16頁/共76頁182021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位

12、、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、劑量六、劑量- -效應關系（效應關系（dose-effect relationshipdose-effect relationship）、量反）、量反應應(graded response)(graded response)、質反應、質反應(quantal response)(quantal response)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 藥物的毒性效應與劑量在一定的

13、范圍內成比藥物的毒性效應與劑量在一定的范圍內成比例，稱為例，稱為劑量劑量-效應關系效應關系。 其中毒性效應強弱呈連續(xù)增減的其中毒性效應強弱呈連續(xù)增減的量量變，稱為變，稱為量反應量反應。有些毒性效應只能用。有些毒性效應只能用全或無全或無、陰性或陽陰性或陽性性等表示，稱為等表示，稱為質反應質反應。第17頁/共76頁192021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、劑量六、劑量- -效應關系、量反應、質反應效應關系、量反應、質反應七、治療指數(shù)（七、治療指數(shù)（therapeutic

14、 index, TI therapeutic index, TI ）八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應 通常將實驗動物的半數(shù)致死量（通常將實驗動物的半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)）和半數(shù)有效量（有效量（ED50）的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥）的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥物的安全性。物的安全性。 治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安全。全。第18頁/共76頁202021年12

15、月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、劑量六、劑量- -效應關系、量反應、質反應效應關系、量反應、質反應七、治療指數(shù)（七、治療指數(shù)（therapeutic index, TI therapeutic index, TI ）八、半數(shù)致死量八、半數(shù)致死量(median lethal dose, LD(median lethal dose, LD5050) )九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、

16、不可逆性毒性效應 指藥物能引起一群實驗動物指藥物能引起一群實驗動物50%死亡死亡所需的劑量。所需的劑量。第19頁/共76頁212021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用（九、速發(fā)型毒性作用（immediate toxicityimmediate toxicity）、）、 遲發(fā)型毒性作用遲發(fā)型毒性作用(delayed toxicity)(delayed toxi

17、city)十一、局部毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、全身毒性作用 毒性反應在治療過程中給藥不久出現(xiàn)的毒性反應在治療過程中給藥不久出現(xiàn)的，稱為，稱為速發(fā)型毒性作用速發(fā)型毒性作用，有的毒性作用卻可在，有的毒性作用卻可在給藥后很久才出現(xiàn)，稱為給藥后很久才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型毒性作用遲發(fā)型毒性作用。第20頁/共76頁222021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用

18、、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應(reversible toxic effects)(reversible toxic effects)、 不可逆性毒性效應不可逆性毒性效應(irreversible toxic effects)(irreversible toxic effects) 有些藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐有些藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐漸減輕或消失，稱為漸減輕或消失，稱為可逆性毒性效應可逆性毒性效應。而有的。而有的毒性作用一旦出現(xiàn)，就不可逆轉，稱為毒性作用一旦出現(xiàn)，就不可逆轉，稱為不可逆不可逆毒性效應毒性效應。十一、局部

19、毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、全身毒性作用第21頁/共76頁232021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反應、質反應（劑量六、量反應、質反應（劑量- -效應關系）效應關系）七、治療指數(shù)七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十一、局部毒性作用（十一、局部毒性作用（local toxicitylocal toxicity）、）、 全身毒性作用全身

20、毒性作用(systemic toxicity)(systemic toxicity) 藥物僅在直接接觸的局部產生毒性效應藥物僅在直接接觸的局部產生毒性效應，稱為藥物的，稱為藥物的局部毒性作用局部毒性作用，而藥物被吸收，而藥物被吸收進入循環(huán)分布于全身產生效應，則稱為進入循環(huán)分布于全身產生效應，則稱為全身全身毒性作用毒性作用。第22頁/共76頁242021年12月16日1 1. 劑量劑量2 2. 中毒中毒3 3. 閾值閾值 4 4. 絕對致死量絕對致死量5 5. 最小致死量最小致死量6 6. 最大耐受量最大耐受量7. 7. 最小有作用劑量（最小中毒量）最小有作用劑量（最小中毒量）附附第23頁/共7

21、6頁252021年12月16日1. 1. 劑量劑量(dose)(dose)二、中毒二、中毒三、閾值三、閾值四、半數(shù)致死量四、半數(shù)致死量五、絕對致死量五、絕對致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附附劑量劑量 泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸的量。泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸的量。第24頁/共76頁262021年12月16日1. 1. 劑量劑量(dose)

22、(dose)二、中毒二、中毒三、閾值三、閾值四、半數(shù)致死量四、半數(shù)致死量五、絕對致死量五、絕對致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附附 外劑量外劑量以每單位體重給予藥物的重量來表示以每單位體重給予藥物的重量來表示。 如如 g/kgg/kg體重體重,mg/kg,mg/kg體重體重, ml/kg, ml/kg體重。體重。 劑量劑量 泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸

23、的量。泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸的量。第25頁/共76頁272021年12月16日1. 1. 劑量劑量2 2. 中毒中毒(poisoning)(poisoning)三、閾值三、閾值四、半數(shù)致死量四、半數(shù)致死量五、絕對致死量五、絕對致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附附機體與藥物接觸后引起的疾病叫機體與藥物接觸后引起的疾病叫中毒中毒。 按表現(xiàn)出現(xiàn)時間長短

24、，有急性中毒和慢按表現(xiàn)出現(xiàn)時間長短，有急性中毒和慢性中毒之分；性中毒之分； 按作用部位，有局部作用和全身作用之分。按作用部位，有局部作用和全身作用之分。第26頁/共76頁282021年12月16日1 1. 劑量劑量2 2. 中毒中毒3 3. 閾值（閾值（doorsill valuedoorsill value） 四、半數(shù)致死量四、半數(shù)致死量五、絕對致死量五、絕對致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十

25、、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附附 藥物使機體（人或實驗動物）剛開始發(fā)生藥物使機體（人或實驗動物）剛開始發(fā)生效應的劑量或濃度。當劑量或濃度稍低于閾值效應的劑量或濃度。當劑量或濃度稍低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生。發(fā)生。 一種藥物對每種效應都可有一個閾值，因一種藥物對每種效應都可有一個閾值，因此，一種藥物有多個閾值。此，一種藥物有多個閾值。第27頁/共76頁292021年12月16日1. 1. 劑量劑量2 2. 中毒中毒3. 3. 閾值閾值 4. 4. 絕對致死量（絕對致死量（LDLD100100）五、最小致死量五、最小致死量六、

26、最大耐受量六、最大耐受量七、最小有作用劑量（最小中毒量）七、最小有作用劑量（最小中毒量）附附指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量。指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量。第28頁/共76頁302021年12月16日1. 1. 劑量劑量2. 2. 中毒中毒3. 3. 閾值閾值4. 4. 半數(shù)致死量半數(shù)致死量5. 5. 最小致死量（最小致死量（MLDMLD或或LDLD0101）七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不

27、可逆性毒性效應附附 指藥物在最低劑量組的一群實驗動物中指藥物在最低劑量組的一群實驗動物中僅引起個別動物死亡的劑量。僅引起個別動物死亡的劑量。第29頁/共76頁312021年12月16日1. 1. 劑量劑量2. 2. 中毒中毒3. 3. 閾值閾值4. 4. 半數(shù)致死量半數(shù)致死量5. 5. 絕對致死量絕對致死量6. 6. 最大耐受量（最大耐受量（MTDMTD）八、最小有作用劑量（最小中毒量）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附附 指藥物在動物實驗中不引起實驗

28、動物死亡指藥物在動物實驗中不引起實驗動物死亡的最大劑量。的最大劑量。第30頁/共76頁322021年12月16日1. 1. 劑量劑量2. 2. 中毒中毒3. 3. 閾值閾值4. 4. 半數(shù)致死量半數(shù)致死量5. 5. 絕對致死量絕對致死量6. 6. 最小致死量最小致死量7. 7. 最小有作用劑量（最小中毒量）最小有作用劑量（最小中毒量）附附 是能使機體在某項觀察指標發(fā)生異常變化是能使機體在某項觀察指標發(fā)生異常變化所需的最小劑量，即能使機體開始出現(xiàn)毒性反所需的最小劑量，即能使機體開始出現(xiàn)毒性反應的最低劑量。應的最低劑量。第31頁/共76頁332021年12月16日第32頁/共76頁342021年1

29、2月16日一、一、藥物對靶器官毒性作用藥物對靶器官毒性作用（機理機理）的研究的研究皮膚皮膚眼眼第33頁/共76頁352021年12月16日一、一、藥物對靶器官毒性作用藥物對靶器官毒性作用（機理機理）的研究的研究皮膚皮膚眼眼第三章第三章 第十二章第十二章第34頁/共76頁2021年12月16日36 二、二、藥物藥物一般一般毒性毒性試驗試驗的研究的研究 急性毒性試驗急性毒性試驗 長期毒性試驗長期毒性試驗 局部毒性試驗局部毒性試驗第35頁/共76頁2021年12月16日37 二、二、藥物藥物一般一般毒性毒性試驗試驗的研究的研究 急性毒性試驗急性毒性試驗 長期毒性試驗長期毒性試驗 局部毒性試驗局部毒性

30、試驗第二十章第二十章 全身用藥的毒理研究全身用藥的毒理研究第二十二章第二十二章 局部用藥的毒理研局部用藥的毒理研究究第36頁/共76頁2021年12月16日38 三、三、藥物特殊毒性試驗的研究藥物特殊毒性試驗的研究藥物藥物致癌致癌作用（作用（試驗試驗）藥物的藥物的生殖生殖和發(fā)育毒性（試驗）和發(fā)育毒性（試驗）藥物遺傳毒性（藥物遺傳毒性（致突變試驗致突變試驗）藥物成癮和依賴性藥物成癮和依賴性試驗試驗生物、基因類藥物安全性評價生物、基因類藥物安全性評價藥用納米材料的安全性藥用納米材料的安全性第十三章第十三章 第十五章第十五章第二十三章第二十三章第十六章第十六章 第十八章第十八章第37頁/共76頁20

31、21年12月16日39第38頁/共76頁2021年12月16日40 新藥新藥臨床前臨床前毒理學研究也稱毒理學研究也稱非臨床非臨床安全性評價。安全性評價?，F(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性，其原因在于現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性，其原因在于：1. 1. 由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；第39頁/共76頁以臨床試驗的人體反應為平衡標以臨床試驗的人體反應為平衡標準準真陰性真陰性 動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果相一相一致致假陽假陽性性 動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果不一致不一致假陰假陰性性動物實驗

32、結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果不一致不一致種屬相似性種屬相似性種屬差異性種屬差異性動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果相一致相一致真陽真陽性性 第40頁/共76頁假陽假陽性性 在動物中出現(xiàn)的毒性反在動物中出現(xiàn)的毒性反應在人并不存在應在人并不存在種屬差異性種屬差異性以臨床試驗的人體反應為平衡標以臨床試驗的人體反應為平衡標準準第41頁/共76頁假陰假陰性性在動物中未出現(xiàn)的毒性在動物中未出現(xiàn)的毒性反應，卻在人體中產生反應，卻在人體中產生種屬差異性種屬差異性以臨床試驗的人體反應為平衡標以臨床試驗的人體反應為平衡標準準第42頁/共76頁真陰性真陰性 動物實驗結果與動物實

33、驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果相一相一致致假陽假陽性性 動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果不一致不一致假陰假陰性性動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果不一致不一致種屬相似性種屬相似性種屬差異性種屬差異性動物實驗結果與動物實驗結果與 臨床試驗結果臨床試驗結果相一致相一致真陽真陽性性 不能將不能將從動物從動物得到的得到的研究結研究結果完全果完全搬到另搬到另一種動一種動物或人物或人身上，身上，或直接或直接指導臨指導臨床使用床使用結結 論論以臨床試驗的人體反應為平衡標以臨床試驗的人體反應為平衡標準準第43頁/共76頁2021年12月16日45 新藥臨床前毒理學

34、研究也稱非臨床安全性評價。新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價?，F(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：1. 1. 由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；2. 2. 毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)；在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)； 從概率論的角度，要確定發(fā)生率為從概率論的角度，要確定發(fā)生率為5%5%的反應（的反應（P=0.05P=0.05）, ,至少需要至少需要5858只動物；發(fā)生率為只動物；發(fā)生率為1%1%或或0.1%0.1

35、%的的反應反應, ,則至少分別需要則至少分別需要299299或或29952995只動物。只動物。第44頁/共76頁2021年12月16日46 新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價。新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價?，F(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：1. 1. 由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；由于進化而產生遺傳背景不同的種屬差異；2. 2. 毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)；在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)；3. 3. 常規(guī)毒理實驗用動物多為實驗室培

36、育的健康動物常規(guī)毒理實驗用動物多為實驗室培育的健康動物品種，年齡及其他生理狀態(tài)較一致，而臨床用藥對象品種，年齡及其他生理狀態(tài)較一致，而臨床用藥對象通常為病人，處于不同的病理生理狀態(tài)，可對藥物的通常為病人，處于不同的病理生理狀態(tài)，可對藥物的敏感性不同，因而對藥物的反應也可能相差很大；敏感性不同，因而對藥物的反應也可能相差很大；4. 4. 現(xiàn)有的毒理學評價指標及研究方法尚不能滿足新現(xiàn)有的毒理學評價指標及研究方法尚不能滿足新藥安全性評價的需要。藥安全性評價的需要。第45頁/共76頁2021年12月16日47臨床臨床期期期期期期期期 非臨床階段非臨床階段新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)過程 臨床階段臨床階段-第4

37、6頁/共76頁藥物毒理學研究在新藥藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段臨床試驗階段的任務的任務I I期臨床研究期臨床研究II II期臨床研究期臨床研究IIIIII期臨床研究期臨床研究不良反應監(jiān)測不良反應監(jiān)測探索安全的人用劑量探索安全的人用劑量安全性安全性 大范圍的社會考察大范圍的社會考察提高療效，提高療效，降低不良反應降低不良反應療效（有效性）療效（有效性）不良反應（安全性）不良反應（安全性）第47頁/共76頁藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務I I期臨床研究期臨床研究II II期臨床研究期臨床研究IIIIII期臨床研究期臨床研究不良反應監(jiān)測不良反應監(jiān)測探

38、索安全的人用劑量探索安全的人用劑量安全性安全性 大范圍的社會考察大范圍的社會考察療效（有效性）療效（有效性）不良反應（安全性）不良反應（安全性）I I期臨床研究期臨床研究自主進行的應用研究階段自主進行的應用研究階段提高療效，提高療效，降低不良反應降低不良反應第48頁/共76頁病人病人 動動 物物 在在DNA中積累并引起線粒體障中積累并引起線粒體障礙礙 遲發(fā)性肝毒性遲發(fā)性肝毒性 非阿尿苷（非阿尿苷（FlAu）第49頁/共76頁2021年12月16日51 不是！這取決于這種藥品獲益與風險的綜合衡量。不是！這取決于這種藥品獲益與風險的綜合衡量。 因此，非阿尿苷被停止試驗。這一案例說明有些新藥雖然因此

39、，非阿尿苷被停止試驗。這一案例說明有些新藥雖然在臨床試驗前已經進行了大量動物實驗，但在臨床試驗中仍可能在臨床試驗前已經進行了大量動物實驗，但在臨床試驗中仍可能出現(xiàn)不良反應。出現(xiàn)不良反應。第50頁/共76頁522021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學研究的目的研究的目的 1 1了解藥物的毒性反應了解藥物的毒性反應2 2確定毒性作用的劑量范圍確定毒性作用的劑量范圍3 3了解藥物的毒性作用是否具有可了解藥物的毒性作用是否具有可逆逆性性4 4研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施5 5通過對實驗動物的重復給藥，為闡明藥物的毒性通過對實驗動物的重復給藥，為闡明藥物的毒

40、性 作用及療效機制提供線索作用及療效機制提供線索6 6為生命科學提供資料為生命科學提供資料7 7開發(fā)新藥開發(fā)新藥第51頁/共76頁532021年12月16日一、一、藥物毒理學藥物毒理學研究的目的研究的目的 二、二、藥物毒理學藥物毒理學研究的任務研究的任務 藥物。隨著藥物毒理學這門科藥物。隨著藥物毒理學這門科學的完善，才能避免以往出現(xiàn)學的完善，才能避免以往出現(xiàn)的藥害事件。的藥害事件。第52頁/共76頁藥害事件藥害事件 1沙利度胺與海豹肢畸形沙利度胺與海豹肢畸形藥物藥物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反應停；，又名反應停；時間時間1953作為抗

41、生素合成的，作為抗生素合成的，1957年上市；年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用作用第53頁/共76頁552021年12月16日第54頁/共76頁562021年12月16日藥害事件藥害事件 1沙利度胺與海豹肢畸形沙利度胺與海豹肢畸形藥物藥物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反應停；，又名反應停；時間時間1953作為抗生素合成的，作為抗生素合成的，1957年上市；年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用作用國家國家危害危害嬰兒海豹肢畸形嬰兒海豹肢畸形12000余例；余例；德國等西歐國家；德國等西歐國

42、家；第55頁/共76頁572021年12月16日海豹肢畸海豹肢畸形形第56頁/共76頁582021年12月16日第57頁/共76頁592021年12月16日藥害事件藥害事件 1沙利度胺與海豹肢畸形沙利度胺與海豹肢畸形藥物藥物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反應停；，又名反應停；時間時間1953作為抗生素合成的，作為抗生素合成的，1957年上市；年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用作用國家國家危害危害嬰兒海豹肢畸形嬰兒海豹肢畸形12000余例；余例；德國等西歐國家；德國等西歐國家；原因原因軟骨發(fā)育不全，長骨生長受阻。軟

43、骨發(fā)育不全，長骨生長受阻。第58頁/共76頁602021年12月16日第59頁/共76頁612021年12月16日第60頁/共76頁622021年12月16日止瀉藥；止瀉藥；藥害事件藥害事件 2喹碘方與喹碘方與SMON藥物藥物作用作用國家國家危害危害喹碘方喹碘方近近1萬例；表現(xiàn)為下半身感覺和運動障礙，重癥者萬例；表現(xiàn)為下半身感覺和運動障礙，重癥者上肢無力，視力減退，甚至失明。上肢無力，視力減退，甚至失明。日本；日本；時間時間19501970年間；年間；1970年年9月日本厚生省停止其出售；月日本厚生省停止其出售；病理病理脊髓中長的上行傳導束脊髓中長的上行傳導束(薄束、楔束薄束、楔束)、錐體束和

44、、錐體束和末梢神經脫髓鞘改變，視神經變性。末梢神經脫髓鞘改變，視神經變性。第61頁/共76頁乙烯雌酚乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚乙底酚,人造求偶素；人造求偶素；藥害事件藥害事件 3 3乙烯雌酚與少女陰道癌乙烯雌酚與少女陰道癌藥物藥物時間時間國家國家危害危害1966-1972年；年；作用作用保胎；保胎；美國；美國；少女陰道癌少女陰道癌(8-25歲歲,91 例例)(遲發(fā)性毒作用遲發(fā)性毒作用);“乙烯雌酚乙烯雌酚”女兒較其他人患陰道癌的危險性女兒較其他人患陰道癌的危險性高高132倍。倍。第62頁/共76頁磺胺酏劑；磺胺酏劑；藥害事件藥害事件4磺胺酏劑與腎臟損害磺胺酏劑與腎臟損害藥物藥物國

45、家國家危害危害治療感染性疾病；治療感染性疾??；作用作用美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經批準，美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經批準，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精；采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精；腎功能衰竭腎功能衰竭358人，死亡人，死亡107人。人。1937年；年；時間時間原因原因二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致腎損害；二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致腎損害；第63頁/共76頁西立伐他汀鈉片，拜斯停；西立伐他汀鈉片，拜斯停；藥害事件藥害事件 5拜斯停與橫紋肌溶解癥拜斯停與橫紋肌溶解癥藥物藥物時間時間廠家廠家危害危害1997年上市；我國年上市；我國1999年進口；年進口； FDA于于2001年年8月月8日，

46、我國于日，我國于2001年年8月月9日，禁止使用拜斯停日，禁止使用拜斯停。單用或與吉非羅齊合用治療高脂單用或與吉非羅齊合用治療高脂/膽固醇血癥；膽固醇血癥；作用作用德國拜爾公司；德國拜爾公司；橫紋肌溶解癥，腎損害（全球橫紋肌溶解癥，腎損害（全球52例）。例）。第64頁/共76頁藥害事件藥害事件 6鹽酸苯丙醇胺與腦卒中鹽酸苯丙醇胺與腦卒中鹽酸苯丙醇胺（鹽酸苯丙醇胺（PPA）;含于多種感冒藥（當時含于多種感冒藥（當時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）及減肥藥中；的康泰克、康得、感冒靈膠囊）及減肥藥中；藥物藥物時間時間藥廠藥廠危害危害作用作用治療鼻塞；治療鼻塞；FDA于于 2000 年年 11 月月 6 日，我國于日，我國于 2000 年年 11月月14日撤銷一切含日撤銷一