心血管藥物進(jìn)展

1、心血管藥理新進(jìn)展Roberta L.Hines1 引言心血管藥理傳統(tǒng)重點(diǎn)一直在增加心臟功能的藥物選擇。心臟表現(xiàn)的改善可以通過增加心肌收縮力（如心輸出量），改善后負(fù)荷（肺循環(huán)或體循環(huán)），和控制心率和節(jié)律。曾經(jīng)認(rèn)為正性肌力藥物作為主要增加心臟收縮力和整體效果的藥物?！袄硐氲摹睆?qiáng)心藥物已經(jīng)爭論了幾十年。通常特效強(qiáng)心藥物的給予建立在具體的臨床表現(xiàn)而不是特異的血流動(dòng)力學(xué)和/或藥理學(xué)指證。早先研究的關(guān)注焦點(diǎn)在心臟手術(shù)，尋找術(shù)前和術(shù)后需要強(qiáng)心藥物支持的指證。然而近期的一篇研究提出了常規(guī)給予正性肌力藥物相關(guān)危險(xiǎn)/收益的問題，如沒有一個(gè)確定或特異性的血流動(dòng)力學(xué)指證。另外，基因研究已經(jīng)證實(shí)在CABG手術(shù)中患者特殊

2、的基因多態(tài)性會(huì)影響特定的正性肌力藥物。正是由于這些研究報(bào)道，對于臨床醫(yī)生來說依據(jù)特異的病理生理學(xué)/疾病階段選擇藥理學(xué)干預(yù)，而不是常規(guī)處理，是相當(dāng)重要的。本章還需討論更新圍術(shù)期心臟功能不全的藥物選擇（正在研究中的藥物）。這類藥物包括：鈉尿肽（natriuretic peptide， BNP），作為肺動(dòng)脈擴(kuò)張劑（吸入和口服途徑），其既是診斷性也是治療性藥物。血管加壓素臨床實(shí)踐的適合的血流動(dòng)力學(xué)指證。另外還包括吸入性肺血管擴(kuò)張藥物和新型選擇性口服藥物。還有兩種新型心臟強(qiáng)心藥Levosimedan，和托波力農(nóng)（Toborinone）。2 鈉尿肽最近B型鈉尿肽（也稱為BNP和腦鈉肽，因?yàn)樗紫葟呢i腦中分

3、離出來）在心功能不全患者的治療中受到關(guān)注。內(nèi)源性BNP主要在心臟合成，大部分在心室。BNP的釋放是對心室容量增多和/或室壁張力增加的反應(yīng)（如CHF或缺血性心臟?。?. 1 作用機(jī)制BNP生物學(xué)作用的確切機(jī)制尚未完全明了，但似乎由環(huán)磷鳥苷（cGMP）的活性來介導(dǎo)。然而有些作用可能通過其他途徑介導(dǎo)，包括腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的抑制，增加血管內(nèi)皮的通透性和/或抑制外周血管的交感神經(jīng)傳導(dǎo)。2. 2 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)室和臨床研究證實(shí)輸注BNP后的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括血管擴(kuò)張（降低右心和左心的充盈壓）、降低體血管阻力（SVR）和增加心臟指數(shù)（CI）。心臟指數(shù)增加是后負(fù)荷降低的結(jié)果。BNP沒有直接正性肌

4、力作用。2. 3 腎臟效應(yīng)BNP通過抑制集合管鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)和增加腎小球?yàn)V過率顯示出顯著的利尿和排鈉的作用。另外，由于降低了致密斑腎素的釋放、抑制球狀帶醛固酮釋放和抑制了ACE的活性導(dǎo)致腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的抑制。BNP通過抑制集合管水的轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗血管加壓素的活性。2. 4 BNP（Nisiritide）的臨床應(yīng)用Nesiritide最初經(jīng)核準(zhǔn)用于治療失代償心力衰竭（NYHA 級）的患者。許多臨床研究證實(shí)了與安慰劑相比它能迅速改善這類患者的血流動(dòng)力學(xué)和臨床表現(xiàn)。對照實(shí)驗(yàn)，包括VAMC（治療急性充血性心力衰竭時(shí)的血管擴(kuò)張）和PRECEDENT（多巴酚丁胺或Nesiritide治療后前瞻性、隨機(jī)性心臟

5、生態(tài)評估）試驗(yàn)，提示Nesiritide的作用至少與硝酸甘油或多巴酚丁胺一樣，也許更好，而且其副作用較少。在這些研究中，靜脈注射Nesiritide能迅速有效地降低肺毛細(xì)血管嵌壓、平均肺動(dòng)脈壓、右房壓和體循環(huán)阻力。后負(fù)荷的降低使心臟指數(shù)增加。尿量的增加是由于心輸出量改善增加了腎血流量，同時(shí)BNP還有增加鈉排出的功效。Nesiritide所致的血流動(dòng)力學(xué)改善沒有致心律失常的作用（房性和/或室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)），而多巴酚丁胺和/或米力農(nóng)常與這一作用有關(guān)。Nesiritide改善血流動(dòng)力學(xué)的效果優(yōu)于硝酸甘油（如降低右心充盈壓更明顯），且頭痛和腹痛的發(fā)生較少。該藥不引起快速耐藥。Nesiritide不加

6、重心肌缺血，沒有與硝普鈉類似的毒性作用。作為一種血管擴(kuò)張藥，Nesiritide治療最常見的副作用是與劑量有關(guān)的低血壓。2.5BNP:臨床預(yù)測價(jià)值最近的心血管研究表明在CHF相關(guān)診斷中BNP濃度具有診斷和預(yù)測價(jià)值。BNP在心力衰竭和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者有預(yù)測價(jià)值。近期的研究表明BNP水平在經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈介入治療中預(yù)測顯著冠狀動(dòng)脈事件和死亡事件意義非常大。近期一項(xiàng)Kerbaul等進(jìn)行的研究（在不停跳血管旁路移植術(shù)患者）表明術(shù)前BNP水平是術(shù)后結(jié)果非常好的預(yù)測值。但是在感染性休克患者中并不提示BNP與預(yù)后相關(guān)。2. 6 劑量Nesiritide推薦使用的劑量方案包括：1）推注負(fù)荷量2g/kg

7、，注射時(shí)間超過1min，隨后在0.01g/kg/min的固定速率下持續(xù)滴注維持。更快的輸注速度并不能使血流動(dòng)力學(xué)有進(jìn)一步的改善，而可能增加低血壓的發(fā)生率。腎功能不全的患者不必調(diào)整劑量。其清除率并不顯著受以下因素的影響，如：年齡、性別、人種/種族或內(nèi)源性BNP的水平或原有心力衰竭的嚴(yán)重程度。2. 7 藥代動(dòng)力學(xué)特性慢性心力衰竭患者靜脈推注負(fù)荷量后再滴注Nesiritide呈雙室模型，分布半衰期約為2min。血漿Nesiritide水平與輸注劑量呈正比，并在90min內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。藥物的最終消除半衰期約為18h。3 治療肺動(dòng)脈高壓的新療法：吸入性肺動(dòng)脈擴(kuò)張藥3. 1 圍手術(shù)期肺動(dòng)脈高壓傳統(tǒng)上根據(jù)病因

8、將圍手術(shù)期肺動(dòng)脈高壓分為毛細(xì)血管前或毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓。右向左心內(nèi)分流是術(shù)后毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓的主要原因，肺靜脈引流受損導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓持續(xù)增高。最常見的毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓形式包括：1）左心室衰竭；2）殘留二尖瓣狹窄；3）左房血栓；4）三房心；5）肺靜脈系統(tǒng)梗阻性疾病。在這些病理狀態(tài)下，肺靜脈壓的慢性升高直接導(dǎo)致了肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致右心室肥厚、擴(kuò)張和衰竭。其他致病形式包括缺血性心臟病、感染性或特發(fā)性心肌病和心臟瓣膜疾病也可導(dǎo)致左室舒張末壓升高進(jìn)而升高肺靜脈壓，引發(fā)肺動(dòng)脈高壓。這些疾病通過增加右心室的后負(fù)荷影響了右心室的功能。因?yàn)橛倚氖覍筘?fù)荷增加的敏感度為左心室的兩倍所以后負(fù)荷的增加更為有

9、害。3. 2 治療策略3. 2. 1肺動(dòng)脈高壓的藥物療法肺動(dòng)脈高壓的藥物療法集中于特異性擴(kuò)張肺血管藥物的應(yīng)用（即肺循環(huán)與體循環(huán)的血管擴(kuò)張比）。這種藥物最大的優(yōu)勢在于能盡可能地對肺血管床發(fā)揮作用，而對體循環(huán)血管的影響最小。因此，理想的治療是既能維持體循環(huán)動(dòng)脈壓又能降低右心室后負(fù)荷。為了避免室間隔向左側(cè)移位，必需減輕右心室擴(kuò)張和降低右心室舒張末壓。傳統(tǒng)上采用靜脈用藥達(dá)到肺血管擴(kuò)張目的，這些藥物其中一個(gè)主要的局限在于對肺內(nèi)分流和體循環(huán)（如血壓）的影響。所有靜脈藥物在降低肺循環(huán)阻力的同時(shí)增加了肺內(nèi)分流，因此加重了已經(jīng)存在的缺氧狀態(tài)。通過吸入途徑使用的新藥的優(yōu)點(diǎn)在于使通氣和灌注更匹配，而對體循環(huán)血管阻力

10、的影響很小或沒有影響。3. 2. 2 吸入一氧化氮（NO，第一個(gè)吸入藥物）肺動(dòng)脈高壓患者臨床應(yīng)用NO最早始于上世紀(jì)90年代。NO已由一種儲(chǔ)存于鋼瓶中污染和有毒的物質(zhì)提煉為一種有多種生理機(jī)制的重要藥物。目前已知NO控制著血管的基本張力，構(gòu)成硝酸鹽類血管擴(kuò)張藥作用的共同途徑，與低氧性肺血管收縮相互作用，抑制血小板的激活和聚集，并在膿毒血癥誘發(fā)的心肌功能不全和血管擴(kuò)張中發(fā)揮作用。通過自主吸入上呼吸道產(chǎn)生的NO，可以選擇性地?cái)U(kuò)張通氣肺泡的血管，改善肺的通氣血流匹配。NO也是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。NO是通過分子氧和L精氨酸的胍氮合成的。一系列的家族酶包括一氧化氮合成酶（NOS）和神經(jīng)元NOS催化

11、了這一反應(yīng)。作為外源性氣體給予NO時(shí)，它可以擴(kuò)散進(jìn)入附近的血管平滑肌激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致能使平滑肌松弛的cGMP的增加。NO擴(kuò)散進(jìn)入血管后，迅速與血紅蛋白結(jié)合形成亞硝酰血紅蛋白，然后被迅速氧化成高鐵血紅蛋白，再經(jīng)腎臟排出。由于所有吸入性一氧化氮（iNO）均在肺循環(huán)滅活，體循環(huán)效應(yīng)（如體循環(huán)血管擴(kuò)張和隨后發(fā)生的低血壓）可減至最低。按照這一理論，肺疾患使用iNO臨床概念的基礎(chǔ)在于NO可被血紅蛋白快速滅活。因此，iNO可從肺泡擴(kuò)散到肺血管平滑肌發(fā)揮肺血管擴(kuò)張作用而不產(chǎn)生體循環(huán)效應(yīng)，因?yàn)檫M(jìn)入血液的NO是沒有活性的。正是這一向無活性形式的快速轉(zhuǎn)化體現(xiàn)了NO的特異性。給予iNO的潛在問題在于出血時(shí)間延長

12、、負(fù)性肌力作用和可能產(chǎn)生有毒的最終產(chǎn)物（如二氧化氮、高鐵血紅蛋白和過氧化亞硝酸鹽）。廣泛應(yīng)用NO治療肺動(dòng)脈高壓受到費(fèi)用以及安全傳輸氣體裝置需求的限制。可行性替代iNO的方案是尋找可以釋放NO的藥物。3. 2. 3 吸入硝普鈉迄今為止，吸入硝普鈉的評估主要是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的。霧化硝普鈉選擇性降低了綿羊的肺動(dòng)脈高壓。吸入低濃度（10-2M）硝普鈉選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)，使肺血管阻力降低達(dá)42%而體循環(huán)阻力沒有明顯下降（-5%），但大劑量時(shí)（10-2M）非選擇性地?cái)U(kuò)張?bào)w循環(huán)。3. 2. 4 吸入硝酸甘油應(yīng)用吸入硝酸甘油的報(bào)道有限。在血栓素誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓犬模型中，吸入硝酸甘油可降低31%的肺血管壓力，而

13、不影響體循環(huán)壓力。在另外一項(xiàng)評估幾家NO供應(yīng)商的研究中，硝酸甘油使離體兔肺產(chǎn)生了劑量依賴性的肺血管擴(kuò)張，但與試驗(yàn)的其他藥物相比效果相當(dāng)差，包括硝普鈉。在一項(xiàng)用狗作模型的小型研究中，Bando及其同伴比較了靜脈注射硝酸甘油和吸入硝酸甘油對肺血管擴(kuò)張的效應(yīng)，他們的結(jié)論認(rèn)為吸入硝酸甘油比滴注硝酸甘油對肺循環(huán)的作用更多，后者對體循環(huán)的作用更多。因而吸入硝酸甘油的作用可能與吸入NO的效果相當(dāng)。3. 2. 5 吸入磷酸二酯酶（PDE）抑制劑已有學(xué)者研究了吸入磷酸二酯酶抑制劑的肺血管效應(yīng)。磷酸二酯酶抑制劑通過阻斷cGMP的水解發(fā)揮作用。cGMP具有NO的生物學(xué)特性，使用磷酸二酯酶抑制劑后細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升

14、高。研究證實(shí)磷酸二酯酶抑制劑不僅可增強(qiáng)結(jié)合使用的iNO的效應(yīng)，而且單獨(dú)使用也產(chǎn)生選擇性的肺血管擴(kuò)張作用。目前已對型（米力農(nóng)和氨力農(nóng)）和型（扎普司特、西地那非和潘生?。┝姿岫ッ敢种苿┳髁搜芯俊?jù)報(bào)道單獨(dú)口服西地那非或聯(lián)合應(yīng)用iNO能有效擴(kuò)張肺動(dòng)脈高壓患者的肺循環(huán)和體循環(huán)血管并進(jìn)而改善心排血量。西地那非通過兩個(gè)獨(dú)立的作用機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)：增加cGMP濃度和開放鉀通道。對動(dòng)物的研究闡明單獨(dú)霧化吸入昔多芬和扎普司特能選擇性擴(kuò)張肺血管，與iNO合用時(shí)能增強(qiáng)其效應(yīng)，有趣的是大劑量扎普司特會(huì)部分喪失其肺血管選擇作用。因?yàn)槲鞯啬欠鞘俏ㄒ坏腜DE型具有口服劑型的藥物，因此它提供了獨(dú)特的治療選擇。這種藥物已經(jīng)在臨床

15、應(yīng)用于大量的慢性病患者包括妊娠并發(fā)癥PIH。3. 2. 6 前列腺素吸入前列腺素E1（PGE1）評估吸入PGE1對血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的研究很少。Putensen及其同伴在患有ARDS的10例患者中比較了iNO和霧化吸入PGE1的效果。研究證明與靜脈使用的劑量相比ARDS患者短期吸入PGE1產(chǎn)生的反應(yīng)與iNO相同。來自肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型的資料證明PGE1的肺血管擴(kuò)張作用比那些受體激動(dòng)劑更具特異性（異丙腎上腺素、腎上腺素、肼苯噠嗪、前列環(huán)素或硝苯吡啶）。4 精氨酸血管加壓素（Arginine vasopressin，AVP）AVP是一個(gè)只在下丘腦合成并由垂體后葉分泌的內(nèi)源性肽。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為血管容量和血

16、管時(shí)間的變化刺激AVP的分泌。血管加壓素與兩種不同類型的受體相結(jié)合：腎臟的（V2）和血管運(yùn)動(dòng)性的（V1）。盡管正常情況下AVP作用有限，只在于維持血壓，但最近的研究證明AVP有助于處理某些頑固性血管擴(kuò)張狀態(tài)。在已知的“心內(nèi)直視手術(shù)后血管擴(kuò)張性休克”綜合征（特點(diǎn)為兒茶酚胺拮抗，SVR650達(dá)因，血壓65mmHg）中，需要左心室輔助裝置的患者使用AVP能最佳地改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。在這些患者中，輸注AVP顯著改善了血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并減少了去甲腎上腺素的輸注量。血管加壓素已被用于糖尿病起始治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。新型“血管擴(kuò)張性”休克綜合征為血管加壓素的應(yīng)用提供了用武之地。這一綜合征在以下患者中有報(bào)道：體外循環(huán)后、伴有膿毒血癥或需要植入心室輔助裝置的患者。這一“血管擴(kuò)張性休克”狀態(tài)的共同特性為循環(huán)中的內(nèi)源性血管加壓素水平相對較低。然而，目前許多醫(yī)生并不區(qū)別病因在低血壓狀態(tài)給予AVP。在低心排高阻力的低血壓患者給予強(qiáng)力血管藥物如血管加壓素肯定會(huì)惡化病