AML的治療進(jìn)展PPT課件

1、 AML的治療 孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所第1頁/共62頁AML 盡管初診AML患者 “37”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但多項(xiàng)國際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中5年OS僅4045%。 AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后 誘導(dǎo)治療進(jìn)展 靶向治療 造血干細(xì)胞移植第2頁/共62頁AML危險(xiǎn)分層第3頁/共62頁 Dhner et al. International AML Recommendations (ELN) Blood.2010;115(3):453-74第4頁/共62頁AML現(xiàn)狀 Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2015, 579-

2、583.較2015版新增內(nèi)容第5頁/共62頁2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案： FLAG-Ida Optimization of Chemotherapy for Younger Patients WithAcute Myeloid Leukemia: Results of the Medical ResearchCouncil AML15 TrialA、no OS benefit(44%v 37%; P:0.2)B、RFS was significantly better with FLAG-Ida (45% v 34%;P：0.01) Burnett A K, J Clin Onco

3、l 2013, 31(27):3360-3368. 第6頁/共62頁C、FLAGIda significantly reduced relapse (38% v 55%: :0 .001)D、there was an excess of deaths in remission in the recipients of FLAG-Ida(17%v11%; P ：0.02). FLAG-Ida 誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AML NCCN中為2B類推薦級別。第7頁/共62頁老年AML患者誘導(dǎo)方案 SAL60+研究提示對于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益

4、隨機(jī)對比中等劑量阿糖胞苷+米托蒽醌（IMA） vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100 mg/m2）+柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案 治療60歲AML患者，首要終點(diǎn)為CR。 研究入組485例患者，中位年齡69歲，CR率分別為（IMA vs. DA）：55% vs. 39%(OR 1.89, p=0.001)。(Abstract 222) 2015 ASH Abstract 222第8頁/共62頁靶向治療 隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測序的發(fā)展，我們對分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識(shí)有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險(xiǎn)分層更為細(xì)化，從而使針對突變基因的靶向治療成為可能。第9頁/共62頁 Grimwade

5、D Blood, 2016;127(1):29-41AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記第10頁/共62頁Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41Progress in defining the molecular landscape of AML第11頁/共62頁AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2 第12頁/共62頁FLT-3 Fms樣酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。 目前所知的FLT3 基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD ) 突變和酪氨

6、酸激酶結(jié)構(gòu)域 (TK D ) 點(diǎn)突變。第13頁/共62頁FLT3-internal tandem duplications (ITD) Mark R. Litzow Blood. 2005;106:3331-3332第14頁/共62頁 1、 FLT3-ITD見于約25%成年AML，28-34%正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。 2、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后， FLT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點(diǎn)， 但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是否能夠帶來OS的獲益。 針對FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的Lest

7、artinib和Midostaurin，目前臨床試驗(yàn)主要圍繞Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。第15頁/共62頁Incidence and progrosic impact of FLT3/ITD mutations in AML subgroups Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013, 220-226.第16頁/共62頁索拉非尼聯(lián)合37療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受性 該項(xiàng)隨機(jī)性、雙盲、對照2期試驗(yàn)共納入276名AML患者，年齡1860歲，新診斷為AML且未接受過治療。Rllig C, Ser

8、ve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699. 第17頁/共62頁安慰劑組的中位無事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月安慰劑組3年無事件生存率是22%，索拉非尼組為40%（p=0.013）。 Rllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699.第18頁/共62頁 該試驗(yàn)表明，對于年齡60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時(shí)毒性增加。 這些研究結(jié)果證實(shí)了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長期隨訪其

9、總生存率及探究降低毒性的方法。第19頁/共62頁 另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個(gè)二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62% vs 30%, p0.0001。ASH 2015 Abstract 319; Blood 2015 26:319 第20頁/共62頁Midostaurin Midostaurin是個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變） 該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)共納入717名新診斷為FLT3 突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）+ midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)

10、和鞏固治療，并維持治療1年。治療期間可給予移植治療（57%的患者接受了移植），中位隨訪期為57個(gè)月。 Starr P. ASH 2015Am Health Drug Benefits. 2016 Feb;9(Spec Issue):1-21. 第21頁/共62頁CR率為59%（M）vs. 54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生存期分別為74.7個(gè)月 vs 25.6個(gè)月（P =0.0076）5年生存率分別為50.9% vs 43.9%，無事件生存期分別為8個(gè)月vs 3.6個(gè)月。此研究有超過研究本身的重要臨床價(jià)值，不僅說明FLT3是治療靶點(diǎn)，同時(shí)說明靶向治療在AML中可能是正確的

11、。第22頁/共62頁FLT3抑制劑 Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個(gè)療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。 Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天為1個(gè)療程，CR率為23%。 ASP2215對FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個(gè)病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制

12、劑聯(lián)合化療，可提高AML的長期無病生存。第23頁/共62頁IDH1和IDH2 除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶點(diǎn)也正成為研究熱點(diǎn)。1015的成人AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)30的IDH2突變患者在診斷時(shí)有異常核型。第24頁/共62頁 IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（Abstract 323），研究入組198例AML患者（181可評估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)AML（128/181=71%），單藥治療的客觀反應(yīng)率（CR, PR, CRp, CRi, mCR）在RR-AML（52/128）和總體人

13、群（74/181）中均為41%（52/128）。 2015 ASH Abstract 323第25頁/共62頁 除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。 除此之外，又報(bào)道幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點(diǎn)，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物； CSF3R突變是在兒童AML患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點(diǎn)（Abstract 174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。第26頁/共62頁靶向治療的挑戰(zhàn)第27頁/共62頁第28頁/共62頁 從基因水平識(shí)別AML

14、的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。 AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract 223）： 原始細(xì)胞群， 少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitating Cells, LIC） 前白血病干細(xì)胞（Pre L-HSCs） 在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”是可預(yù)測的并且診斷時(shí)已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的單抗是無效的。 2015 ASH Abstract 223第29頁/共62頁 原發(fā)AML（pAML）和

15、繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。 更多的pAML具有正常染色體核型（58% vs. 37%, P=0.002），更多的sAML有中等危險(xiǎn)度和復(fù)雜核型（P0.001, 0.009）。 繼發(fā)AML中更常見ASXL1 (p.001), JAK2 (p=.014), CBL (p=.05), BCOR(p=.02), STAG2 (p =.003), SF3B1 (p=.04), SRSF2 (p=.001 )和U2AF1 (p=.03)。 原發(fā)AML中更常見NPM1 (p.001 ), FLT3 (p .00

16、1), DNMT3A(p.001)和IDH2 (p=.02)。 2015 ASH Abstract86第30頁/共62頁 對于原發(fā)難治AML，對化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC） 對比分析難治AML和獲得長期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract 685）。 2015 ASH （Abstract 685）第31頁/共62頁第32頁/共62頁 AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評估 除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級以外，微

17、小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視 Hourigan, C. S. & Karp, J. E. Nat. Rev. Clin. oncol. 2013;10(8), 460471. 第33頁/共62頁預(yù)后評估 流式細(xì)胞學(xué)檢測MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險(xiǎn)分組患者中的關(guān)系低危組P=0.05中危組P0.001高危組：P=0.007Monique J Clin Oncol 2013, 31(31):3889-97. 第34頁/共62頁AMLAML患者治療后的參數(shù)，包括MRDMRD以及獲得緩解的水平為AMLAML患者獨(dú)立預(yù)后因素注：complete r

18、emission (CR); CR with incomplete platelet recovery (CRp); CR with incomplete blood count recovery (CRi) Chen X, Xie H, Wood B L, et al., J Clin Oncol 2015, 33(11). 第35頁/共62頁緩解后的治療選擇：化療or移植 Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-96. NRMOSRFSCRI第36頁/共62頁 Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-96異

19、基因SCT是AML最有效的緩解后治療手段；45至59歲和/或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益第37頁/共62頁治療選擇 入組760例患者;異基因移植 n = 337;化療n = 271;自體移植 n = 152 ;年齡 4060 歲;疾病狀態(tài) AML in CR1autoHSCT VS chemotherapy (54 3% versus 40 3% at 5 years, P = 0.02 Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517525. 第38頁/共62頁治療選擇中危組Allo及Auto VS CT P0.05 Cornelissen J J, L

20、eukemia, 2014, 29(5):517525.第39頁/共62頁治療選擇alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩氖走x治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。 Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517525. 第40頁/共62頁治療選擇Cornelissen J J, Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(10):579-90. 第41頁/共62頁MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇第42頁/共62頁復(fù)發(fā)/難治AML第43頁/共62頁復(fù)發(fā)/難治AML Felic

21、itas Thol,Blood.2015;126(3):319-327第44頁/共62頁 如何優(yōu)化AML異基因移植治療？第45頁/共62頁移植預(yù)處理方案：移植預(yù)處理方案：RIC vs. MACEBMT的研究的研究(1997-2001) N=836, MAC （n=621） RIC （n=215） 3-y OS: MAC 45% vs RIC 41%Blood, 2006;108:836-846.EBMT的回顧性研究（的回顧性研究（1995-2005） N=1333，MAC (n=500)；RIC(n=833)4-y OS: MAC 30% vs RIC 32%RIC與與MAC兩組患者的兩組患者

22、的OS無明顯差異，但無明顯差異，但RIC組組NRM明顯降低，明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加JClin Oncol 2010;28:405-411.第46頁/共62頁預(yù)處理方案：RIC vs. MAC 2015 ASH 2015 ASH 最新研究專場（late-breaking abstractslate-breaking abstracts，LBALBA），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDSMDS和AMLAML的多中心隨機(jī)期臨床研究。LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8 第47頁/共62頁預(yù)

23、處理方案：RIC vs. MAC處于緩解期的AML和MDS患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（RIC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但MAC組有無復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選擇MAC。 盡管RIC移植后患者的生活質(zhì)量更高，但MAC組患者相對于RIC組患者的總體獲益最終使該試驗(yàn)提前終止。 LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8 第48頁/共62頁供體的選擇 Haploidentical transplant with Posttransplant,cyclophosphamide vsmatche

24、d unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia Stefan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040MAC組P=0.14RIC組P=0.001MAC組P=0.37RIC組P=0.001NRMNRMRIRI第49頁/共62頁供體的選擇MAC組 P=0.38RIC組 P=0.71OSOS Stefan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040半相合移植與無關(guān)供體移植組無論MAC或RIC，OS均無顯著差異。第50頁/共62頁 供體的選擇Haploidentical

25、- versus identical-sibling transplant for AML in remission: a multi-centre,prospective study Yu Wang.Blood 2015DFS P=0.34OS P=0.36NRM P=0.13CIR P=0.98同胞全相合與單倍體移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均無顯著差異第51頁/共62頁供體的選擇粒系植入時(shí)間 P=0.004巨核系植入時(shí)間 P0.001II-IVGVHD P0.001cGVHD P0.001雖然兩組OS無顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性GVHD發(fā)生率均顯著低于半相合組，故同

26、胞全相合供者仍作為首選第52頁/共62頁analyzed in 161 haploidentical hematopoietic transplants121 for acute myeloid leukemia (AML) 40 for acute lymphoblastic leukemia (ALL)performed between 1993 and 2012. 69 patients received transplants from NK alloreactive donors 92 patients from non-NK alloreactive donors. iKIR-HL

27、A錯(cuò)配和aKIR活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用 Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82. 第53頁/共62頁KIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面包括抑制型受體(iKIR ) 和激活型受體(aKIR ) ,調(diào)節(jié)N K 細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。人的KIR基 因多態(tài)性十分豐富,AA和BX 兩種單體型。 Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82. 第54頁/共62頁EFSRINRM感染死亡率iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR活化在半相合造血干細(xì)胞移植中能顯著降低NRM(AML), Tel-B/X 單體型（

28、KIR2DS1和或KIR3DS1 ）與Tel-A/A單體型在EFS、NRM以及感染相關(guān)死亡率方面均有顯著差異。 Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82. 第55頁/共62頁 供者年齡The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancyP50歲選擇成人無關(guān)供者時(shí)，供者的年齡和供受體HLA匹配是非常重要的。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相關(guān)。 Kollman C, Blood, 2016;127(2)