環(huán)境敏感型納米抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)的研究

1、環(huán)境敏感型納米抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)的研究專業(yè)：藥物化學(xué) 姓名： 學(xué)號：201622267摘要：目的；綜述環(huán)境敏感型納米抗腫瘤藥物傳輸系統(tǒng)的研究進(jìn)展。方法；參考近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對環(huán)境敏感型納米抗腫瘤藥物傳輸系統(tǒng)分類以及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果；基于聚合物的納米給藥系統(tǒng)具有可多功能化的特點(diǎn)，增加了化療藥物的給藥方式，其分子質(zhì)量大小可調(diào)，延長了藥物在腫瘤部位的停留時間等。結(jié)論 ；環(huán)境敏感型藥物傳輸系統(tǒng)在未來的抗腫瘤領(lǐng)域具有巨大潛在的應(yīng)用價值。關(guān)鍵詞：納米粒子；環(huán)境敏感；抗腫瘤藥物；藥物傳遞系統(tǒng) 針對臨床腫瘤治療的迫切需要，以生物材料為基礎(chǔ)的藥物可控釋放系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，可望克服臨床小分子藥物的毒副作用

2、大、抗腫瘤效率低以及多療程使用導(dǎo)致多藥耐藥性(multiple drug resistance，MDR)等不足。隨著近幾十年來納米技術(shù)的飛速發(fā)展，納米技術(shù)已被廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤藥物載體的研究1。納米藥物控釋系統(tǒng)具有被動靶向的特點(diǎn)，能有效改善化療藥物給藥途徑，提高抗腫瘤效率。前期研究表明，納米藥物傳遞系統(tǒng)一般在5250 nm，適中的尺寸有效幫助克服體內(nèi)多種生物學(xué)屏障，能明顯提高藥物的吸收和利用度。此外，納米粒子高度分散，大大延長了藥物在體內(nèi)循環(huán)時間，提高抗腫瘤藥物在腫瘤細(xì)胞/ 組織的高富集，增加了治療效果，降低藥物的毒副作用2。迄今為止，在眾多的納米給藥系統(tǒng)中，基于聚合物的納米給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出了可

3、觀的應(yīng)用前景。聚合物具有可多功能化的特點(diǎn)，增加了化療藥物的給藥方式，其分子質(zhì)量大小可調(diào)，延長了藥物在腫瘤部位的停留時間。藥物可以通過物理包埋或化學(xué)鍵合兩種方式結(jié)合或鍵合到聚合物納米粒子中。載有藥物的聚合物納米粒子到達(dá)腫瘤部位后，藥物能通過擴(kuò)散、聚合物自身的降解或從聚合物上的斷裂來達(dá)到緩釋的效果。盡管聚合物納米粒子為腫瘤的藥物治療開辟了新的方法和途徑，人們依然在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給藥系統(tǒng)中負(fù)載的藥物面臨著缺乏理想的可控性，缺乏足夠的腫瘤部位藥物累積等問題。前期研究表明，大多數(shù)聚合物納米粒子給藥系統(tǒng)被注射進(jìn)入體內(nèi)后，大部分藥物在到達(dá)腫瘤部位之前就已經(jīng)在體內(nèi)循環(huán)的過程中釋放，只有少部分藥物通過給藥系統(tǒng)

4、的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeabilityand retention effect，EPR)在腫瘤部位富集。整個釋放過程不可控，對體內(nèi)正常組織和器官造成毒副作用，對小分子抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)行為影響不大，極大地限制了此類給藥系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用。因此，長期以來，人們渴望能夠?qū)⒖鼓[瘤藥物在體內(nèi)有選擇性地傳遞到腫瘤部位并快速釋放，從而最大程度地提高治療可能性和降低毒副作用。在一個理想的給藥系統(tǒng)中，給藥系統(tǒng)能對外界環(huán)境的細(xì)微刺激做出響應(yīng)，并產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的變化來達(dá)到控釋目的3。環(huán)境敏感型聚合物納米粒子給藥系統(tǒng)正具有這種在特定的環(huán)境刺激下，在特定的部位釋放的特點(diǎn)。一

5、般情況下，環(huán)境敏感型聚合物納米粒子負(fù)載的藥物在血液等循環(huán)系統(tǒng)中處于穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)感受到癌癥信號后，其因載體的結(jié)構(gòu)或性能發(fā)生變化而被控制釋放出來，確保了藥物在腫瘤部位或胞內(nèi)的高濃度，達(dá)到理想的腫瘤細(xì)胞毒性效應(yīng)，提高了生物利用度。本文針對環(huán)境響應(yīng)性聚合物納米粒子抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理、特點(diǎn)與最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并分析其發(fā)展趨勢。 1 環(huán)境響應(yīng)性聚合物納米粒子抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng) 為了研究環(huán)境響應(yīng)性抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)，首先必須了解設(shè)計(jì)產(chǎn)生環(huán)境敏感型抗腫瘤藥物載體系統(tǒng)的腫瘤生理學(xué)機(jī)制。惡性腫瘤相比較于正常組織，除了細(xì)胞失控性生長外，主要特點(diǎn)有：a。新陳代謝旺盛導(dǎo)致酸液過多，促成腫瘤部位偏酸性；b

6、。由細(xì)胞缺氧和缺乏營養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致低氧環(huán)境；c。細(xì)胞表面某些蛋白特異性高表達(dá)；d。胞吞率高；e。某些抗原特異性表達(dá)；f。血管再生等。顯然，理想的抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)可根據(jù)腫瘤細(xì)胞/組織微環(huán)境的變化，被賦予修飾或改性，使其能隨外界環(huán)境刺激而產(chǎn)生響應(yīng)，發(fā)生結(jié)構(gòu)或性能的改變，從而使所載藥物順利通過體內(nèi)的各種屏障而在特定組織或細(xì)胞釋放，實(shí)現(xiàn)高效給藥，提高藥物在病變組織的濃度，降低藥物對正常組織的毒副作用。這些外界刺激主要是物理和化學(xué)信號4。物理信號一般包括：熱、電場、磁場、超聲波；化學(xué)信號一般包括pH、還原電勢、酶、離子強(qiáng)度。1.1 溫度敏感納米給藥系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤或炎癥組織區(qū)域經(jīng)常伴隨有高熱。這是

7、由于體內(nèi)正常組織在一般情況下，血流量大、流速快、在體溫升高時血管擴(kuò)張，散熱較快，減少了對組織的損傷，促成自我修復(fù)。而腫瘤內(nèi)細(xì)胞增殖迅速、密度很高、積壓的新生血管形態(tài)異常，造成血液淤滯，易形成血栓或栓塞，使得散熱困難。腫瘤組織在受熱后失去自我調(diào)節(jié)作用，血流量明顯降低，致使腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的熱量和其他代謝產(chǎn)物不能迅速排出。同樣將外加溫度升高至40，瘤體內(nèi)的溫度可形成與正常組織510的溫差，造成腫瘤細(xì)胞凋亡，而正常組織卻不受損害。這就催生了熱療，作為一種新的腫瘤治療方法，正引起醫(yī)學(xué)界的重視。更值得注意的是，溫度敏感型藥物傳遞系統(tǒng)若與熱療結(jié)合起來能起到協(xié)同作用，能增強(qiáng)對腫瘤的細(xì)胞毒性5。溫度敏感型聚合

8、物納米給藥系統(tǒng)在溶液中存在隨溫度變化的相轉(zhuǎn)變點(diǎn)，此溫度稱作臨界溶解溫度，它一般分為低臨界溶解溫度(LCST)和高臨界溶解溫度(UCST)。溫度敏感型聚合物主要是指聚合物鏈上或其側(cè)鏈存在含有LCST 或UCST 的鏈段，并具有一定比例的親疏水基團(tuán)，溫度的變化會影響這些基團(tuán)的親疏水作用以及分子間的氫鍵作用，通過結(jié)構(gòu)的變化引發(fā)相變。最典型的溫度敏感型聚合物是側(cè)鏈同時含有疏水基團(tuán)(異丙基)和親水基團(tuán)(酰胺鍵)的聚N- 異丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)，它在水中的相轉(zhuǎn)變溫度大約32。室溫下(2532)，由于酰胺鍵的氫鍵作用，它在水中可以溶解，當(dāng)升高溫度至3235，疏水基團(tuán)之間的作用得到加強(qiáng)，而氫鍵遭到破

9、壞6，抗腫瘤藥物被釋放出來。此外，還有一類重要的溫度敏感型藥物傳輸系統(tǒng)，聚環(huán)氧乙烷(PEO)和聚環(huán)氧丙烷(PPO)常用來制備一些嵌段共聚物，它們的LCST 接近于人體體溫，被廣泛地應(yīng)用于制備溶膠- 凝膠相轉(zhuǎn)化體系的控釋藥物傳輸系統(tǒng)。例如Hyuk Sang Yoo 課題組7還制備了包含PEO- PPO-PEO(普朗尼克)的溫度敏感載藥系統(tǒng)，并研究其抗癌效果。結(jié)果證明，應(yīng)用該聚合物包裹阿霉素，可明顯增加腫瘤組織的藥物蓄積量，增強(qiáng)抑瘤活性，并且與傳統(tǒng)的藥物化療方法相比，極大地減小了藥物對正常組織的毒性。1.2 pH 敏感型給藥系統(tǒng) 在環(huán)境響應(yīng)型藥物載體中，pH 敏感型的載藥系統(tǒng)研究最為廣泛，這是由于

10、體內(nèi)的器官、組織、亞細(xì)胞環(huán)境有不同的pH 值域。人體正常組織的pH 值一般為7.4，但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生異常時，例如發(fā)燒、感染或癌變，組織往往呈現(xiàn)出更低的pH值。由于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移十分迅速，腫瘤中的血管往往無法提供足夠的養(yǎng)料和氧氣來供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的繁殖，腫瘤內(nèi)部的缺氧狀態(tài)使腫瘤細(xì)胞無氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，而腫瘤內(nèi)部血管系統(tǒng)的缺乏使得產(chǎn)生的乳酸不能充分排出，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)呈酸性。需要指出的是，腫瘤部位為微酸性環(huán)境，pH 值大約在6.75，腫瘤內(nèi)部存在pH 值更低的酸性環(huán)境。腫瘤細(xì)胞中早期內(nèi)涵體的pH 值在6.0 左右，甚至低于5.48，晚期內(nèi)涵體的pH 值一般在5.0 左右。溶酶體的pH 值更低，為4.05.

11、0。藥物進(jìn)入體內(nèi)就會面臨這種復(fù)雜的pH 環(huán)境，例如口服制劑需要經(jīng)歷胃的強(qiáng)酸性到腸道的中性和弱堿性；而抗腫瘤藥物需要面對的環(huán)境是腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH 梯度差，它也是多耐藥性的原因之一。絕大多數(shù)的抗腫瘤藥物(如阿霉素、柔紅霉素和長春新堿)為弱堿性電解質(zhì)，使得它們在pH 值較低的環(huán)境中較易離子化，因此不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，從而降低了其對腫瘤細(xì)胞的毒性。因此，通過腫瘤部位和正常組織pH 的差異來設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物的給藥系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織/ 細(xì)胞的高富集和最大限度地提高抗癌藥物的利用度。pH 敏感的納米藥物載體分為兩類，一類是在納米粒子中含有質(zhì)子供體基團(tuán)，例如L- 組氨酸、吡啶、三級氨基等。質(zhì)子供

12、體基團(tuán)具有其一定的pKa值，在大于pKa的pH 條件下聚合物自組裝成為納米粒子，帶有質(zhì)子供體基團(tuán)的鏈段不帶電。當(dāng)pH 低于pKa時，帶有質(zhì)子供體基團(tuán)的鏈段質(zhì)子化，使鏈段帶正電，聚合物的構(gòu)型發(fā)生了變化，將負(fù)載的藥物釋放出來。而在整個過程中，聚合物的結(jié)構(gòu)是沒有變化的。例如，Na 和Bae9將磺酰胺接到普魯藍(lán)衍生物上制備了pH 敏感聚合物，在水溶液中自組裝形成pH 敏感納米粒子，將阿霉素載入，形成載藥納米粒子。當(dāng)環(huán)境pH 小于6.8 時，載藥納米粒子將阿霉素迅速釋放。另一類pH 敏感納米給藥系統(tǒng)是含有pH 敏感鍵的系統(tǒng)，即含有對酸易水解的化學(xué)鍵，在溶液的pH 發(fā)生變化時敏感化學(xué)鍵被打斷，致使藥物載體

13、的性能發(fā)生變化。在這個過程中，聚合物與藥物偶聯(lián)的連接體(linker)結(jié)構(gòu)被破壞，從而具有對pH敏感響應(yīng)的性能。目前廣泛應(yīng)用于pH 敏感型藥物載體的化學(xué)鍵有腙鍵、亞胺、原酸酯、乙烯醚等，其中以腙鍵作為pH 敏感鍵報(bào)道的最多。腙鍵是一種易在酸性條件下水解的敏感鍵，通過含有腙鍵的酸敏感藥物載體，抗腫瘤藥物可經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，克服多耐藥性，能夠通過內(nèi)涵體/ 溶酶體，提高藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率。 隨著對pH 敏感型聚合物納米粒子藥物載體的深入研究，研究者也設(shè)計(jì)出一些pH 雙敏感型藥物載體來提高藥物傳輸?shù)男?。只對?xì)胞外pH(pHe)敏感的給藥系統(tǒng)往往在細(xì)胞外就釋放出藥物，因此不足以殺死某些耐藥性的細(xì)胞，

14、而只對細(xì)胞內(nèi)pH(pHi)響應(yīng)的給藥系統(tǒng)，不能夠提高藥物的內(nèi)吞。因此，Jun Wang 課題組10設(shè)計(jì)出利用酰胺基和腙鍵的對細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)pH 環(huán)境雙敏感的聚合物納米載體。從體外的細(xì)胞吞噬和細(xì)胞毒性結(jié)果來看，該種聚合物載體系統(tǒng)對腫瘤的治療顯示出了巨大的潛力。 1.3 氧化還原敏感型 細(xì)胞內(nèi)的氧化還原環(huán)境往往決定了細(xì)胞的自我平衡，關(guān)系著細(xì)胞的代謝和能量的分布，氧化還原敏感型聚合物納米給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要就是利用了細(xì)胞外微弱的氧化環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境之間存在的差異，而存在這種差異的主要原因就是細(xì)胞內(nèi)某些巰基物質(zhì)，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH/NADP+)、硫氧還蛋(TRXred/TRX

15、ox)和谷胱甘肽(GSH/GSSH)等。在細(xì)胞內(nèi)，谷胱甘肽對細(xì)胞的氧化還原環(huán)境起著決定性作用，因?yàn)槠錆舛仁菬燉０废汆堰识塑账崃姿岷土蜓踹€蛋白的5001000 倍。細(xì)胞內(nèi)外的谷胱甘肽濃度相差十分懸殊， 細(xì)胞質(zhì)中的谷胱甘肽濃度高達(dá)110 mmol/L，而細(xì)胞外的谷胱甘肽濃度只有110 mol/L11。由于腫瘤組織內(nèi)嚴(yán)重缺氧，并且某些腫瘤甚至含有比正常組織高達(dá)7 倍的谷胱甘肽(GSH)，因此其呈現(xiàn)為還原環(huán)境。谷胱甘肽濃度的差異導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外氧化環(huán)境的不同，因此氧化還原電勢作為刺激響應(yīng)型信號應(yīng)用于藥物傳輸中。當(dāng)這類載體在細(xì)胞外遞送時，可在低的谷胱甘肽濃度下保持穩(wěn)定，而當(dāng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，谷胱甘肽濃度的差

16、異引發(fā)載體降解，從而使藥物釋放出來，達(dá)到釋放的目的。 氧化還原敏感型藥物傳輸系統(tǒng)中應(yīng)用最廣的就是利用二硫鍵的可逆斷裂性能制備的智能納米藥物載體12。二硫鍵是生物體系普遍存在的一種動態(tài)共價鍵，由于二硫鍵鍵能高達(dá)252 kJ·mol1，它在體內(nèi)循環(huán)中能保持穩(wěn)定，而在細(xì)胞胞漿的還原環(huán)境中容易發(fā)生斷裂，因此它的引入為氧化還原敏感型納米給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與合成提供了一條重要的途徑13。 Lee 等引入二硫鍵連接親水外殼PEG 和疏水內(nèi)核聚(D,L- 乳酸)形成自組裝膠束包裹藥物阿霉素，并在小鼠M109 腫瘤模型上研究其抗腫瘤效果。二硫鍵極大地增大了載藥系統(tǒng)在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性和循環(huán)時間，相比之下，

17、未引入二硫鍵的載藥膠束，幾乎在進(jìn)入體內(nèi)的同時就開始釋放藥物。更值得注意的是，引入和未引入二硫鍵的載藥膠束在體外的細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中幾乎沒有表現(xiàn)出顯著的藥物細(xì)胞內(nèi)傳遞的差異。然而在體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，二硫鍵的引入大大提高了膠束系統(tǒng)的抗腫瘤效果。在提取載藥膠束系統(tǒng)注射12 h 后，對小鼠的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行染色，用共聚焦顯微鏡進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，注射引入二硫鍵的載藥膠束12 h 后，在血液和腫瘤細(xì)胞中還可看到藥物阿霉素的熒光信號，更重要的是，藥物集中于細(xì)胞核，而膠束均集中于細(xì)胞質(zhì)中。這些結(jié)果都表明二硫鍵的引入可以在很大程度上提高抗腫瘤藥物在體內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)靶向，從而提高系統(tǒng)的藥物利用率。1.4 酶敏感型 酶敏感型納米給

18、藥系統(tǒng)是一類新型的智能藥物載體材料，其原理是在具一定選擇性催化酶存在的條件下，利用生物酶獨(dú)特的水解蛋白質(zhì)分子酰胺鍵的特性，從載體材料中釋放出藥物。通常情況下，沒有蛋白酶的存在，蛋白質(zhì)的水解速率是相當(dāng)緩慢的。然而，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，由于控制酶活性的機(jī)制出現(xiàn)問題，酶的表達(dá)無法被控制，這就導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在很多酶的表達(dá)上有顯著差異。目前學(xué)者所研究的酶敏感藥物載體中，利用較多的就是通過酯酶斷裂酯鍵或者是蛋白酶斷裂一些短肽14。Torchilin 課題組15制備了一種新型的智能型多功能化載藥系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中對MMP2 響應(yīng)，通過MMP-2 可剪切肽鏈( 序列： Gly-Pro-Leu-Gl

19、y-Ile-Ala-Gly-Gln)，連接長鏈PEG 和靶向基團(tuán)在納米粒子的表面，這樣的結(jié)構(gòu)保證了載體系統(tǒng)在血液中的長循環(huán)，當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤細(xì)胞時，由于肽鏈被腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的MMP-2 所剪切，避免了長鏈PEG 阻礙腫瘤細(xì)胞對載體的內(nèi)吞，從而極大提高了藥物在腫瘤細(xì)胞的累積量。 組織蛋白酶B (cathepsin B) 也是一種在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的酶，它可以水解多種多肽(例如Leu，Arg-Arg， Ala-Leu， Phe-Arg， Phe-Lys， Ala-Phe-Lys，Gly-Leu-Phe-Gly， Gly-Phe-Leu-Gly 和Ala-Leu-Ala-Leu)16，在抗腫瘤載藥系

20、統(tǒng)中研究最多的cathepsin B 可剪切的肽鏈?zhǔn)荊ly-Phe-Leu-Gly(GFLG)，這個四肽被作為藥物和載體材料的連接物，能夠被溶酶體中的組織蛋白酶B 切割斷裂，使得含有Gly-Phe-Leu-Gly 序列的載體能夠在腫瘤部位有效地釋放出抗癌藥物，從而降低了在正常細(xì)胞的釋放量，減小了藥物的毒副作用。最經(jīng)典的包含GFLG 的酶敏感載藥系統(tǒng)是阿霉素前藥與HPMA 以GFLG 作為linker 連接在一起，當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤細(xì)胞時，GFLG 斷裂，釋放出自由阿霉素。目前，它已在英國成功通過了臨床期試驗(yàn)，其最大耐受劑量為320 mg/m2，同時也顯示了抗癌活性。臨床期試驗(yàn)針對非小細(xì)胞性肺癌和乳腺癌

21、。1.5 其他響應(yīng)型 其他重要環(huán)境響應(yīng)型聚合物納米粒子給藥系統(tǒng)，還有光敏感型、磁敏感型、電解質(zhì)(離子強(qiáng)度)型等。光敏感型給藥系統(tǒng)指聚合物中含有一定的感光基團(tuán)，在外加光的刺激下會發(fā)生構(gòu)型變化來控制藥物的負(fù)載和釋放，它不需要任何外界化學(xué)環(huán)境的變化17。近些年來，磁納米粒子作為抗腫瘤藥物載體也成為研究的熱點(diǎn)。用作藥物載體的磁納米粒子一般在腫瘤部位施加磁場，納米粒子進(jìn)入體內(nèi)后，磁場敏感的特性使其聚集至腫瘤部位，藥物釋放后被腫瘤細(xì)胞攝取。影響磁場敏感型載富集的因素包括磁場強(qiáng)度、血流速度、載體表面理化性質(zhì)等。最常見的有將Fe3O4納米顆粒，通過外加磁場的作用，將負(fù)載的藥物集中于腫瘤部位。電解質(zhì)(離子強(qiáng)度)

22、型給藥系統(tǒng)指聚合物載體一般具有兩親性或兩性離子，在溶液狀態(tài)和電解質(zhì)條件下，聚合物分子內(nèi)離子鍵受到破壞，或電解質(zhì)離子中和了聚合物分子，導(dǎo)致聚合物的鏈段構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變，促成聚合物性能的改變，達(dá)到藥物可控釋放目的。2 總結(jié) 如何可控、高效、副作用小地將藥物傳輸?shù)教囟ǖ闹委煵课蝗匀皇蔷酆衔锛{米粒子給藥系統(tǒng)面臨的巨大挑戰(zhàn)。而環(huán)境響應(yīng)型藥物給藥系統(tǒng)受到來自于環(huán)境的化學(xué)或物理性質(zhì)的刺激時，其自身的結(jié)構(gòu)或性能會發(fā)生相應(yīng)的改變，如聚合物的構(gòu)型、連接物的斷裂、材料的表面能和反應(yīng)速率急劇變化等，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定點(diǎn)、定時、定量的釋放。環(huán)境響應(yīng)型藥物傳輸系統(tǒng)的研究內(nèi)容十分豐富，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。 此外，將

23、多種環(huán)境敏感型整合于同一個給藥系統(tǒng)中也是未來環(huán)境敏感型聚合物納米粒子給藥系統(tǒng)的重點(diǎn)研究方向，雖然很多研究還在探索階段，但多種環(huán)境響應(yīng)的聚合物納米給藥系統(tǒng)必將為腫瘤診斷與治療帶來進(jìn)展。參考文獻(xiàn)：1 Jabr-Milane L S, Vlerken L E V, Yadav S, et al. Multi-functional nanocarriers to overcome tumor drug resistance. Cancer Treat Rev, 2008, 34(7): 592-6022 Li S D, Huang L. Pharmacokinetics and biodistribu

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