CTD申報資料模版

1、C T D 格 式 申 報 資 料一、目 錄 劑型及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品開發(fā)處方組成 原料藥 輔料制劑研究處方開發(fā)過程制劑相關(guān)特性 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 包裝材料 /容器 相容性生產(chǎn)生產(chǎn)商批處方 生產(chǎn)工藝和工藝控制 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 工藝驗證和評價 原輔料的控制 制劑的質(zhì)量控制質(zhì)量標準分析方法 分析方法的驗證 批檢驗報告雜質(zhì)分析 質(zhì)量標準制定依據(jù) 對照品穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文劑型及產(chǎn)品組成（1）本品為淡黃色或類白色片，規(guī)格為 50mg單位劑量產(chǎn)品的處方組成，各成分微晶纖維素淀粉60填充劑中國藥典2010年版用溶劑。26填充劑中國藥典2010年版（3）適

2、量黏合劑中國藥典2010年版本品采用用量百分重量作用執(zhí)行標準（2）本品無專PVC鋁塑*50包裝，外活性成分中國藥典2010年版加聚酯/二氧化硅助流劑 中國藥典2010年版鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋。產(chǎn)品開發(fā)* 是德國拜耳開發(fā)上市的首個口服苷酶抑制劑，1990年首先在德國上市。于1998年進入我國，商品名為“ * ”。我公司以“ * ”為對照藥品，研制了 *片，規(guī)格為50mg按照國家藥品注冊分類，屬于化學(xué)藥第 6類已有國家標準品 種。處方組成原料藥*化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:分子式：*分子量：為白色或類白色無定形粉末，在水中極易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中極 微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。本品應(yīng)密封、避光、在陰涼處保存

3、。輔料“*”處方中所用的輔料為：微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、二氧化硅。本品處方參照“ *”，除加入粘合劑羥丙甲基纖維素外，其他輔料均與上市對照藥“ * ”一致，輔料相容性試驗結(jié)果顯示羥丙甲基纖維素對活性成分無明顯影響。制劑研究處方開發(fā)過程為盡量保證研制品與上市藥品安全、有效性一致，我們對上市樣品進行了全面的考察 及評價，并全面考察原料的性質(zhì)。(1) 輔料相容性試驗取* 原料，分別與填充劑微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉；崩解劑低取代羥 丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、；粘合劑PVPK30、HPC潤滑劑硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣、 按一定比例混合，分別置 60C、相對濕度為75呀口 4500土 500Lx強光

4、條件下，于10天后 取樣測定，進行輔料相容性試驗，選擇不影響制劑特性的輔料，結(jié)果見表2。表2輔料相容性試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明。(2) 上市樣品考察及其結(jié)果評價上市藥品來源：我們對上市樣品進行了全面考察，結(jié)果見表.2-2表.2-6，圖(見附件7)。對照品來源：中國藥品生物制品檢定所(批號：)，含量： (按照干燥品計算)。表上市樣品考察結(jié)果考察項目外觀片重(mg)硬度(kg f)溶出度(%)丄一 日.標小里(%)有關(guān)物質(zhì)(%)對照藥類白色品片表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質(zhì)：水)溶出度(%)、 時間(min)、51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及

5、均一性(溶出介質(zhì)：L鹽酸)溶出度(%) 時間(min)51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質(zhì)：磷酸鹽緩沖液)溶出度(%) 時間(min) J、51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)結(jié)果評價及分析：(3) 制備方式的選擇本品每片含*50mg ，采用半干式顆粒壓片工藝，先將微晶纖維素與淀粉混合 均勻后，加1%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，然后與主藥與二氧化硅混合均勻，再加硬脂酸 鎂混合均勻，壓片即得。(4) 黏合劑的選擇由于原料熱敏且極易溶于水，在處方中占的比例很大，不宜采用濕法制粒，故采用原 料外加的方式，即半干式

6、顆粒壓片法，先制備輔料顆粒，然后將藥物粉末和空白顆?；旌?后壓片。選擇不同黏合劑，對微晶纖維素、淀粉制粒，分別考察空白顆粒的成型性以及流 動性。結(jié)果見表。表黏合劑的選擇處方(500片)5678淀粉(g)硬脂酸鎂二氧化硅乙醇溶液(50 % )(mL)乙醇溶液(30 % ) (mL)水(mL)1%5丙甲基纖維素水溶液顆粒性狀結(jié)果分析：(7)填充劑用量的選擇1%固定填充劑用量，以微晶纖維素、淀粉為填充劑，調(diào)整微晶纖維素與淀粉用量，以 羥丙甲基纖維素水溶液為黏合劑制粒，外加原料藥后壓片，考察片劑的外觀、可壓性、硬 度、脆碎度、崩解時限、溶出度。結(jié)果見表表。表填充劑用量的選擇處方(500片)91011微

7、晶纖維素(g)淀粉(g)1%§丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)脆碎度合格合格合格崩解時限6 445 364 28溶出度（%）RSD(%)結(jié)果分析（8）潤滑劑用量的選擇在處方10基礎(chǔ)上，調(diào)整硬脂酸鎂的用量，考察潤滑劑的用量，結(jié)果見表表潤滑劑用量的選擇處方（500片）121314微晶纖維素（g）淀粉（g）1%羥丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)可壓性結(jié)果分析:（10）處方優(yōu)化填充劑比例微調(diào)在處方16的基礎(chǔ)上，微調(diào)填充劑的比例，考察外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶 出度，結(jié)果見表表-11。表11處方優(yōu)化處方（1000片）18

8、19微晶纖維素（g）淀粉（g）1%§丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)脆碎度結(jié)果分析：（1）溶出度比較研究選擇處方18,分別以水、L鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，測定溶出曲線，結(jié) 果見表表。表 自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：水）表 自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：L鹽酸）表自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：磷酸鹽緩沖液）（2）影響因素比較研究取處方18所制得的* 片以及上市樣品適量，分別置培養(yǎng)皿中，置4500土 500Lx 的強光、相對濕度為以及75%勺干燥器、60C烘箱的不同環(huán)境中，分別于 5、10天后取樣 觀察表 自制樣品影響因素試

9、驗（批號：100405）條件時間（天）外觀含量（%）有關(guān)物質(zhì)（）溶出 度（%）雜質(zhì)A最大未知單雜總雜0類白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類白色片10類白色片4500土 505類白色片OLx10類白色片表 上市樣品影響因素試驗（批號：117315）條件時間（天）外觀含量（%）有關(guān)物質(zhì)（）溶出 度（%）雜質(zhì)A最大未知單雜總雜0類白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類白色片10類白色片4500± 505類白色片0Lx10類白色片結(jié)果分析:（1）混合時間考察取處方18試驗中加入二氧化硅整粒后的顆粒，置混合器中，加 * 原料，混合 均勻后，再加入硬脂酸鎂混合均勻，分別在加入

10、硬脂酸鎂后的5、10和15分鐘在混合器中五個不同部位取樣，考察原輔料最佳混合時間，結(jié)果見表。表混合時間的考察取樣時間（min）含量（RSD%）混合情況評價5含量均一性良好10含量均一性較好15含里均一性較好結(jié)果分析：（2）硬度調(diào)節(jié)選擇處方18中總混后的顆粒，分別調(diào)整壓力壓片，考察片子不同硬度對溶出度的影響, 結(jié)果見表。表片子硬度考察硬度(kg f)5779910脆碎度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定崩解時限4 405 106 12溶出度（%結(jié)果分析：（3）烘干溫度及烘干時間考察由于本品的制備工藝初步設(shè)計為填充劑與黏合劑先制粒，再與主藥和其他輔料混合， 因此取制粒軟材，過16目篩網(wǎng)，濕顆粒分別于55C,

11、 65C, 75C條件下干燥，考察物料 最佳烘干工藝，結(jié)果見表3。表3烘干溫度及烘干時間的考察烘干溫度及時間顆粒水分（%顆粒性狀55 C1hr/2hr/3hr/4hr5hr65 C1hr/2hr3hr4hr75 C1hr/2hr3hr4hr結(jié)果分析：生產(chǎn)工藝總結(jié) 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制表關(guān)鍵工藝參數(shù)控制表生產(chǎn)工藝變化匯總表生產(chǎn)工藝變化匯總匯總了質(zhì)量研究三批，穩(wěn)定性三批（工藝驗證批）的批號、生產(chǎn)時間、生產(chǎn)地點、批規(guī)模 和分析結(jié)果，結(jié)果見表。表批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點收率（%樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度(%(%(%(1)包材類型、來源及相關(guān)證明文件:項目包裝容器配件包材類型無包材生產(chǎn)商無包材注冊

12、證號無包材注冊證有效期無包材質(zhì)量標準編號無包材相關(guān)證明文件見附件1。(2) 包材的選擇依據(jù)。同15#(3) 選用包材的支持性研究。無無生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成及各成份執(zhí)行的標準見表。表生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成(1) 工藝流程圖(2) 工藝描述：(3) 主要的生產(chǎn)設(shè)備表水處理及空調(diào)設(shè)備表固體制劑生產(chǎn)及包裝設(shè)備 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：50萬片。關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍工藝驗證方案，工藝驗證報告、批生產(chǎn)記錄樣稿以和上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書參見附件 25。成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準制劑的質(zhì)量控制質(zhì)量標準檢杳項目方法放行標準限度貨架期標準限度性狀目測鑒另(1)薄層色譜法(2) HPLC法

13、有關(guān)物質(zhì)HPLC法溶出度HPLC法含量均勻度HPLC法微生物限度微生物限度檢杳法含量HPLC法檢查方法：鑒別檢查方法：試驗操作：檢查方法：HPLC法試驗操作：計算公式：有關(guān)物質(zhì)檢查方法：HPLC法試驗條件：色譜柱：XB-NH（*250mm 5卩m）,月旭材料科技（上海）有限公司VW酚測器，檢測波長210nm柱溫：35C流動相：進樣量：系統(tǒng)適用性試驗：試驗操作：計算公式：檢查方法：HPLC法試驗條件：溶出介質(zhì)：1000ml水轉(zhuǎn)速：每分鐘75轉(zhuǎn)取樣時間：30分鐘時色譜條件：色譜柱：ZORBAX Eclipse P lus C 18 （*250mm 5 卩 m）安捷倫VW酚測器，檢測波長210nm流

14、動相：試驗操作：檢查方法：微生物限度檢查法試驗操作：檢查方法：HPLC法試驗條件：同有關(guān)物質(zhì)項下試驗操作：計算公式：方法學(xué)驗證結(jié)果匯總:項目驗證結(jié)果專屬性系統(tǒng)適用性試驗系統(tǒng)適用性試驗溶液雜質(zhì)能與主峰完全分離，主峰理論板數(shù)大于2000輔料干擾試驗輔料未出峰，不干擾本品有關(guān)物質(zhì)測疋強制降解試驗檢測限重復(fù)性試驗本方法測定* 的重復(fù)性良好中間精密度試驗本方法測定*的中間精密度良好溶液穩(wěn)定性供試品溶液仕室溫下12h內(nèi)基本穩(wěn)定耐用性項目驗證結(jié)果漏槽試驗轉(zhuǎn)速和時間的選擇最終選擇75轉(zhuǎn)/分，經(jīng)30min取樣來測定溶出度空白輔料干擾試驗空白輔料無干擾線性范圍*濃度在ml范圍內(nèi)線性良好回收率試驗回收率為%說明該方

15、法準確度良好穩(wěn)定性試驗供試品溶液在6小時內(nèi)基本穩(wěn)定溶出曲線及均一性本品且批內(nèi)批間溶出均一性較好，與上市樣品的溶出曲線基本致項目驗證結(jié)果細菌、霉菌及酵母菌試驗組回收率均大于 70%細菌、霉菌及酵母菌可用平皿法計數(shù)控制菌試驗組可檢出大腸埃希菌，陰性對照組未檢出金黃色葡萄球菌項目驗證結(jié)果線性范圍* 在mi范圍內(nèi)線性良好進樣精密度試驗6次進樣RSD為%說明儀器的精密度良好重復(fù)性試驗6份樣品含量RSD為%本方法重復(fù)性良好中間精密度試驗中間精密度良好回收率試驗回收率為%說明該方法準確度良好性狀樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點自制自制自制原研表取本品，自然光下目測，結(jié)果見表表性狀檢查結(jié)果批號100405

16、100406100407*性狀類白色片類白色片類白色片類白色片參照*將本品的性狀擬定為：本品為類白色或淡黃色片。鑒別照含量測定項下的色譜條件，分別量取供試品溶液以及對照品溶液各10卩1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；結(jié)果見表及。表樣品保留時間對照表樣品對照品100405100406100407117315保留時間檢查1、有關(guān)物質(zhì)儀器、試藥及色譜條件儀器：島津LC-20AT, SPD-20A液相色譜儀色譜工作站：LC-solution色譜柱：XB-NH2（*250mm 5卩m）,月旭材料科技（上海）有限公司檢測波長：210 nm流速：min柱溫：35C試劑：乙腈：美國Tedia試劑公司，色譜純；磷酸

17、氫二鈉、磷酸二氫鉀：國藥集團化學(xué)試劑有限公司，分析純；流動相的選擇（1）乙腈：磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀 600mg,磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并稀釋至 1000ml） （72： 28）（2）乙腈：磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀 600mg磷酸氫二鈉350mg加水900ml溶解并稀釋至 1000ml） （75： 25）檢測波長的選擇參考* 原料和* 片新藥轉(zhuǎn)正標準有關(guān)物質(zhì)項下的色譜條件，將有關(guān)物 質(zhì)測定檢測波長定為210nm輔料干擾試驗雜質(zhì)定位 取* 雜質(zhì) A、B、 C、 D 混合對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液，精密量取10?1注入色譜儀，記錄色

18、譜圖，結(jié)果見。1 .6 系統(tǒng)適用性試驗取相對保留時間試驗項下供試品溶液， 精密量取10卩1注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 理論板數(shù)按* 峰計算不得低于2500, * 峰與相鄰雜質(zhì)A峰的分離度應(yīng)符合 要求。結(jié)果見。由可知，* 主峰保留時間為，按* 峰相對保留時間為計算，雜質(zhì) A的 相對保留時間為。在系統(tǒng)適用性的色譜圖中， * 的理論板數(shù)為 23487， * 與雜質(zhì)A達到基線分離。破壞性試驗（2）酸破壞取本品細粉適量（約相當(dāng)于* ），置25ml具塞試管中，加1mol/L鹽酸溶液5ml， 靜置30分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液5ml，再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液 作為供試品溶液。（3）堿破

19、壞取本品細粉適量（約相當(dāng)于 *），置 25ml 具塞試管中，加 1mol/L 氫氧化鈉溶液5ml，靜置30分鐘，加1mol/L鹽酸溶液5ml，再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù) 濾液作為供試品溶液。（ 4 ）光破壞取細粉適量（約相當(dāng)于 * ），置照度為 4500lx 的光照箱中放置 24 小時，照未 破壞供試品溶液項下操作。（ 5 ）高溫破壞取本品細粉適量（約相當(dāng)于*），置25ml具塞試管中，加水適量，置水浴中加熱2h，放冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。（ 6）氧化破壞取本品細粉適量（約相當(dāng)于*），置25ml具塞試管中，加水適量， %H2O2 ，使?jié)櫇?，用水稀釋?/p>

20、刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取H2Q，置25ml具塞試管中，加水稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供試 品溶液。精密量取上述供試品溶液各 10卩l(xiāng)，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保 留時間的3倍，結(jié)果見, 破壞試驗結(jié)果表明:檢測限精密稱取* 對照品250mg置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋到刻度，搖 勻，精密量取續(xù)濾液1ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度搖勻，作為對照品溶液貯備 液。取上述* 對照品溶液適量，按1： 10比例逐步稀釋，結(jié)果見表，。表檢測限測定結(jié)果成分*ABCDEFGH檢測限(n g)103溶液穩(wěn)定性試驗按照供試品溶液制備的方法配制供試品溶液和對

21、照溶液。測定法：分別在0、2、4、6、8、12小時，精密量取取供試品溶液10卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄主峰面積和各雜質(zhì)含量。 結(jié)果見表表。表溶液穩(wěn)定性試驗結(jié)果結(jié)果顯示，供試品水溶液在室溫下 12h內(nèi)基本穩(wěn)定，且在穩(wěn)定性時間內(nèi)主成分峰面積的 RSD< %耐受性試驗在上述色譜條件下，分別將流動相流速浮動 10流右、流動相比例浮動2流右，考察 系統(tǒng)耐受性，結(jié)果見表。表系統(tǒng)耐受性試驗結(jié)果測定條件保留時間(mi n)拖尾因子理論板數(shù)分離度有關(guān)物質(zhì)(%比例± 2%-流速± 10%結(jié)論：以上試驗結(jié)果表明，當(dāng)測定條件發(fā)生細小的變動時，測定結(jié)果能通過設(shè)計的系 統(tǒng)適用性試驗。說明該方法本

22、身對于可變試驗因素的抗干擾能力較強，可以用于本品的有 關(guān)物質(zhì)測定。測定法通過上述試驗，擬定本品有關(guān)物質(zhì)測定方法如下：*樣品測定用上述方法分別對三批樣品（100405、100406、400407）及上市樣品進行有關(guān)物質(zhì)檢 查（見）。結(jié)果見表。表有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果'、批號 雜質(zhì)、限度（%100405100406100407*ABCD最大未知單雜（%總雜（%結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定2、含量均勻度取本品及上市樣品，按上述方法測定含量，結(jié)果見表表 表含量均勻度測定結(jié)果批號100511100513100515上市樣品12345678910X平均A+v結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定3

23、溶出度流動相的選擇沿用原標準溶出度項下色譜條件，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩 沖液（取磷酸二氫鉀600mg無水磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并稀釋至1000ml） -乙腈（95: 5）為流動相，流速為min；檢測波長為210nm柱溫40C。系統(tǒng)適用性試驗取本品溶出液50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，連續(xù)進樣 6次，記錄色譜圖，理論板數(shù)按 * 計算不低于800,結(jié)果見圖-10。由圖可見，本品主峰峰形較好，理論板數(shù)為 137578,可以滿足溶出度測定需要。漏槽條件取3倍處方量的* 原料，精密稱定，分別加入 1000ml水、L鹽酸溶液、磷 酸鹽緩沖液中，照溶出測定法 2010版二部附錄

24、X C第二法進行試驗，經(jīng)30分鐘時取樣 測定，計算溶出量，結(jié)果見表 7。表7漏槽條件試驗結(jié)果.溶 劑項目、水L鹽酸磷酸鹽緩沖液溶出量（%上述試驗表明：水和磷酸鹽緩沖液符合漏槽條件，由于* 在水中極易溶解，溶出度的介質(zhì)應(yīng)首選水，因此選擇水作為本品溶出度測定的介質(zhì)。輔料干擾試驗取處方量的空白輔料，照溶出度測定方法試驗，精密量取50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見圖-11。由圖可見輔料對本品的溶出度測定沒有干擾。轉(zhuǎn)速的選擇參照原標準線性范圍試驗取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每 1ml中含* 的溶液, 搖勻，精密量取，至10ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取 50卩l(xiāng)

25、， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見表 0。表0溶出度測定線性試驗結(jié)果濃度（卩g/ml）15128438677471310427132429峰面積850286以*的峰面積（A）對*的濃度（C）進行線性回歸，線性回歸方程為：y=295007X-144197 （r=，n=6）。試驗結(jié)果表明，* 在mlml濃度范圍內(nèi)，線性關(guān) 系良好?；厥章试囼灧謩e精密稱取三份 10倍處方量的空白輔料，各加入50% 80% 100%處方量的* 原料（約相當(dāng)于每片含 *25mg 、40mg 50mg），充分混勻，各稱取 1 片量三份，按照溶出度測定法（中國藥典 2010版二部附錄X C第二法），經(jīng)30分鐘后 取樣，濾

26、過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取*對照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1ml約含*50yg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。取上述溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算測得量及回收率。結(jié)果見表1。表1溶出度測定回收率試驗結(jié)果濃度加入量（mg）測得量（mg回收率（%平均回收率（%RSD(%50%80%100%結(jié)論：試驗結(jié)果表明，該方法準確度良好。溶液穩(wěn)定性試驗取溶出度測定項下供試品溶液，分別于Oh、2h、4h、6h、8h、12h時，精密量取50卩l(xiāng) ,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見表 2。表2溶出度測定供試液穩(wěn)定性試驗結(jié)果時間（h）0246812RSD( %峰面積7745577338

27、77095759887336069043696339試驗結(jié)果表明，本品供試液室溫下6h內(nèi)基本穩(wěn)定。溶出曲線及均一性取本品三批小試樣品（批號：100405, 100406, 100407）、中試樣品（100511, 100513, 100515）以及上市樣品，以水1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45分鐘時，取溶液6ml濾過，同時補加等量溶出介質(zhì)；取續(xù)濾液作為供 試品溶液。另取* 對照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并制備成每1ml約含有*的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以時間（min）為橫坐標

28、，溶出度（）為縱坐標，繪制溶出曲線。計算本品與 上市樣品的相似因子f2：結(jié)果見表3表29,圖-13 （附件7）。.表3 溶出曲線及均一性（100405）溶出度（%123456平均RS(%(%)5min10 min15 min20 min30 min45 min相似因子f 2表29溶出曲線及均一性（上市樣品）溶出度（%123456平均（%）RS(%5min10 min15 min20 min30 min45 min試驗結(jié)果表明:測定法根據(jù)上述試驗結(jié)果，擬定本品溶出度測定方法如下:樣品測定取本品和上市品，測定溶出度，結(jié)果見表 0。表0溶出度測定結(jié)果樣品批號100405100406100407*溶出

29、度（%結(jié)論：本品和上市樣品的溶出度均符合規(guī)定 含量測定采用HPL法測定。1. 儀器設(shè)備與試劑見有關(guān)物質(zhì)項下。2. 流動相的選擇見有關(guān)物質(zhì)項下。3. 檢測波長確定見有關(guān)物質(zhì)項下。4. 輔料的干擾試驗見有關(guān)物質(zhì)項下。5溶液制備方法對照品溶液的制備：取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每 1ml中約 含iomg*的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當(dāng)于 *250mg ），置25ml量瓶中，加水適量，超聲處理10分鐘，放冷，加水稀釋至刻度， 搖勻，濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液。6.線性關(guān)系考察取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每 1

30、ml約含20mg的溶液， 精密量取1、3、5、7、10ml分別置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取各10卩l(xiāng)， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以*的主峰面積（A）對濃度（C）進行線性回歸，結(jié) 果見表5。表5含量測定線性試驗結(jié)果濃度（mg/ml）峰面積198895860559159676501結(jié)果表明：* 在mlml的范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，回歸方程：y=3725991x-1542422 （r=，n=5）。8. 回收率試驗分別精密稱取三份10片處方量的空白輔料，各加入80% 100% 120%*原料（約 相當(dāng)于每片含*40mg 、50mg 60m©,充分混勻，各稱取5片量三份制

31、成供試品溶 液；另取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml約含*10mg 的溶液，作為對照品溶液。取上述溶液，照含量測定項下方法測定，計回收率。結(jié)果表7。表7 回收率試驗測定結(jié)果濃度加入量（mg測得量（mg回收率（%平均值（%RSD(%)80%100%120%1005結(jié)論：結(jié)果表明，本法準確度良好。9. 重復(fù)性試驗取本品20片（批號100405）,研細，取細粉適量，按供試品溶液制項下的方法制成6份供試品溶液。另取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋至刻度，制成每 1ml中約含10mg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。依法測定，計算 *的含量，結(jié) 果見表&表8重復(fù)性試驗結(jié)果

32、序號123456均值（%RSD( %含量（%試驗結(jié)果表明，本方法重復(fù)性較好。10. 中間精密度實驗取本品20片（批號100405），研細，取細粉適量，按供試品溶液制備項下的方法制成 6份供試品溶液。由不同實驗人員用不同儀器，照含量測定項下方法測定同一批樣品的含 量。結(jié)果見表39。表39中間精密度性試驗結(jié)果（批號：100405）實驗人員儀器含量（）平均含量（%）RSD(%)甲11. 三批樣品及上市樣品含量測定照高效液相色譜法（中國藥典 2010年版二部附錄V D）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗見有關(guān)物質(zhì)相下。測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當(dāng)于*250mg ），置25ml

33、量瓶中，加水約15ml，超聲處理10分鐘，冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精 密量取續(xù)濾液10卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取* 對照品適量，精密稱 定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算， 即得。12. 樣品測定取本品及上市樣品，照上述擬定的方法測定含量，結(jié)果見表0，表0含量測定結(jié)果（HPLC法）批號100405100406100407*含量（%結(jié)論：三批樣品及上市樣品的含量均符合規(guī)定表1批檢驗結(jié)果匯總表批號/100511100513100515原料藥批號/試制地點/試制日期/檢驗項目放行標準檢驗結(jié)果性狀鑒別（1）（ TCL法）（2）

34、（ HPLC法）含量均勻度有 關(guān) 物 質(zhì)（%）已 知 雜 質(zhì)ABCDEFGH未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度（HPLC法）微生物限度含量（%表2雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準A見下圖原料帶入定入標準B見下圖原料帶入定入標準C見下圖原料帶入定入標準D見下圖原料帶入定入標準未知未知原料帶入定入標準總雜質(zhì)未知原料帶入定入標準* 對照品：中國藥品生物制品檢定所，含量：%批號：;雜質(zhì)對照品來源：* ，批號丫0000427穩(wěn)定性(1)試驗樣品表穩(wěn)定性研究樣品情況批號規(guī)格生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量注內(nèi)包裝材料(2)研究內(nèi)容表常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響

35、因素 試驗高溫60 C5天性狀無40 C5 天、10天性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗證并列入質(zhì)量標準咼濕%5天性狀無RH75± 5°C5 天、10性狀、溶出已驗證并列入質(zhì)量標光照4500IX天度、有關(guān)物質(zhì)、含量準其他無結(jié)論加速試驗溫度40C± 2C,相對濕度75%t 5%0、1、個月性狀無中間條件試驗溫度30°C± 2C,相對濕度65%± 5%0、1、2、3、6個月性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗證并列入質(zhì)量標準長期試驗溫度25C± 2C, 相對濕度60%t 10%0、3、6、9、12、18、24、36 個月性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗證并列入質(zhì)量標準其他試驗無無無無結(jié)論表 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性不適用不適