血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）

1、血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）.554?2005年7月第4_4卷第7期 . 標準與討論. 編者按侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)日益成為導(dǎo)致惡性血液病及惡 性腫瘤患者死亡的重要病因之一.目前已知引起IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌屬和白色念珠 菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐漸增多的趨勢.為了進一步規(guī)范IFI的診斷和治療,中 華內(nèi)科雜志編輯委員會特約國內(nèi)有關(guān)領(lǐng)域的著名專家,參照國外相關(guān)的標準,制定出適合國人的 “血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)”,現(xiàn)予以公布,供國內(nèi)廣大 同道在臨床實踐中

2、學(xué)習(xí)和借鑒.同時希望廣大讀者在實施過程中對本草案提出修改意見,以供再 次修訂時參考. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案) 中華內(nèi)科雜志編輯委員會 診斷標準 一 ,定義 目前侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的 診斷標準一直存在爭議,為給IFI下一個標準化的定義,中 國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論,并參照歐洲癌癥研究 和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組(EORTC/IFICG)及美 國真菌病研究組(MSG)的有關(guān)標準,對血液病/惡性腫瘤患 者IFI的定義及診斷標準達成共識.定義由宿主因素,臨床 標準及微生物標準所組成.診斷分3個

3、級別:確診,臨床診 斷及擬診,其各自標準如下. 二,確診IFI (一)深部組織感染 1.霉菌:相關(guān)組織存在損害時(鏡下可見或影像學(xué)證據(jù) 確鑿),在針吸或活檢取得的組織中,用組織化學(xué)或細胞化學(xué) 方法檢獲菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌);或在通常 無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位,在無菌 術(shù)下取得的標本,其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性. 2.酵母菌:從非黏膜組織用針吸或活檢取得標本,通過 組織化學(xué)或細胞化學(xué)方法檢獲酵母菌細胞和(或)假菌絲; 或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部 位(不包括尿道,副鼻竇和黏膜組織),在無菌術(shù)下取得的標 本,其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性;或腦脊液經(jīng)鏡檢(切片以印度墨

4、汁或 染色)發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性. (二)真菌血癥 1.霉菌:血液真菌培養(yǎng)呈陽性(不包括曲霉菌屬和除馬 爾尼菲青霉的其他青霉屬),同時臨床癥狀及體征符合相關(guān) 致病菌的感染. 通信作者:黃曉軍,北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所,100044 Email:xjhnnmedmail.(3om.(311 2.酵母菌:血液培養(yǎng)呈念珠菌或其他酵母菌陽性,同時 臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染. 三,臨床診斷IFI 至少符合1項宿主閔素(洋見附錄1),町能感染部位 符合1項主要(或2項次要)臨床標準(見附錄2).1項微生 物學(xué)標準(見附錄3). 四,擬診IFI 至少符合1項宿主閃素(詳見附錄1),1項微

5、生物學(xué)標 準(見附錄2),或可能感染部位符合1項主要(或2項次要) 臨床標準(見附錄3). 附錄1.宿主因素:(1)外周血中性粒細胞減少:中性粒細胞計 數(shù)<0,5×10/L,且持續(xù)10d以上;(2)體溫>38或<36,且存 在下列任何1種易感因素:之前60d內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細胞減 少(10d以上);之前3Od內(nèi),曾使用過或正在使用強效免疫抑制 劑;侵襲性真菌感染病史;患者同時患有艾滋病;存在移植物 抗宿主病的癥狀和體征;長期使用類固醇激素(3周以E). 附錄2.臨床標準:適合于以下各種情況的次要標準:持續(xù)發(fā)熱 超過96h,合理的廣譜抗生素治

6、療無效. 1.下呼吸道感染:主要標準:CT檢出以F任何1種滲出征象:光 暈征;新月形空氣征;實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)窄腔.次要標準:下呼吸道感 染癥狀(咳嗽,胸痛,咯血,呼吸困難等). 2.鼻及鼻竇感染:主要標準:影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感 染(竇壁侵蝕,或感染突入臨近部位及顱骨基底部位的廣泛破壞). 次要標準:(1)上呼吸道癥狀(流涕,鼻塞等);(2)鼻潰瘍,鼻黏膜結(jié) 痂,鼻衄;(3)眶周腫脹;(4)上頜竇壓痛;(5)硬腭黑色壞死性損傷 或穿孔. 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:主要標準:影像學(xué)槍查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng) 感染(從鼻旁竇,耳部或椎突蔓延而至的腦膜炎;顱內(nèi)膿腫或梗死 等).次要標準(腦脊液培養(yǎng)和鏡檢

7、均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細 胞):(1)局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇,偏癱和腦神經(jīng)麻 痹等);(2)精神改變;(3)腦膜刺激征象;(4)腦脊液生化學(xué)檢查和 細胞計數(shù)異常. 2005年7月第44卷第7期 附錄3.微生物學(xué)標準:(1)痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈 真菌(包括曲霉菌屬,鐮刀霉屬,接合菌和放線菌屬等)或新生隱球 菌陽性;(2)鼻竇抽取液直接鏡檢或細胞學(xué)檢查,或培養(yǎng)呈真菌陽 性:(3)痰液或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細胞學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)曲 霉菌或隱球菌;(4)支氣管肺泡灌洗液,腦脊液或2份以上的血液樣 品呈曲霉菌抗原陽性;(5)血液呈隱球菌抗原陽性;(6)無菌體液 中.經(jīng)直接鏡檢或

8、細胞學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌;(7)未 留置尿管的情況下,連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性;(8)未留置 尿管的情況下.尿檢見念珠菌管型;(9)血培養(yǎng)呈酵母菌陽性;(10) 肺部異常,與下呼吸道感染的相關(guān)標本中(血液,痰液和支氣管肺泡 灌洗液等)無法培養(yǎng)出任何致病細菌. 治療原則 一 ,預(yù)防治療 指在真菌感染高危的患者中,預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療.適 合進行預(yù)防性治療的患者群包括:接受高強度免疫抑制治療 的骨髓移植患者,急性淋巴細胞白血病誘導(dǎo)階段粒細胞缺乏 并同時接受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者,淋巴瘤接受利妥昔單 抗或嘌呤類似物聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細胞及淋巴細胞雙重減少 的患者等.預(yù)防治療的療程以24周

9、為宜. 雖然兩性霉素B是侵襲性真菌感染的標準治療,但是由 于其毒性,并不適合在預(yù)防階段應(yīng)用.氟胞嘧啶的抗菌譜相 對較窄,同時它具有明顯的毒副作用,且單藥使用易出現(xiàn)耐 藥.預(yù)防階段比較合適的藥物是伊曲康唑和氟康唑,而具體 選擇應(yīng)根據(jù)院內(nèi)真菌,藥敏及耐藥的情況而定. 推薦治療藥物:伊曲康唑口服液,氟康唑口服或靜脈注 射劑. 二,經(jīng)驗治療 IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性,病原體的檢出需要一定的時 間,難以早期確診,而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡.為此,經(jīng)驗 性抗真菌治療顯得尤為重要.經(jīng)驗性治療指在免疫缺陷,長 期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治 療7d無效者,或起初有效但37d后再出現(xiàn)發(fā)熱,在

10、積極 尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療. 在經(jīng)驗性治療中,伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的藥 物,伊曲康唑所擁有的理想的廣譜抗菌活性和安全性使其成 為更為合適的經(jīng)驗性治療的首選藥物.近幾年曲霉菌和非 白色念株菌感染的發(fā)生率明顯上升,而白色念珠菌感染則有 所下降,曲霉菌對伊曲康唑敏感而對氟康唑耐藥.兩性霉素 B的不良反應(yīng)較多. 推薦治療藥物:一線用藥:伊曲康唑,兩性霉素B,氟康 唑;二線用藥:伏立康唑,卡泊芬凈. 三,臨床診斷患者的治療 兩性霉素B是侵襲性真菌感染的標準治療.對于曲霉 菌感染,由于氟康唑?qū)ζ洳幻舾?兩性霉素B和伊曲康唑均 可是首選藥物,兩者可以單一應(yīng)用,也可以聯(lián)合應(yīng)用;對于白

11、色念珠菌導(dǎo)致的感染,上述三類藥物均可考慮應(yīng)用.也可以 考慮應(yīng)用伏立康唑,卡泊芬凈,前者的抗菌譜與伊曲康唑相 555 近,但國內(nèi)尚缺乏大樣本的臨床經(jīng)驗.在臨床診斷IFI的情 況下,應(yīng)足量,足療程應(yīng)用抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā). 推薦治療藥物:應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種決定用藥, 可選擇伊曲康唑,兩性霉素B和氟康唑,也可考慮伏康唑 和卡泊芬凈. 四,確診后的治療 可參考附錄中疾病各論. 附錄1:IFI的治療藥物簡述 1.兩性霉素B:多烯類抗真菌劑,抗真菌譜包括除土曲霉菌及 放線菌屬外的多數(shù)致病真菌.(1)適應(yīng)證:可用于曲霉菌,念珠菌, 隱球菌,組織胞漿菌等引起的確診及擬診IFI感染以及IFI經(jīng)驗治 療

12、.(2)藥代動力學(xué):幾乎不被腸道吸收,靜脈給藥較為理想.血漿 蛋白結(jié)合率高,可通過胎盤屏障,血漿半衰期為24h,腎臟清除很慢. (3)用法與用量:靜脈給藥,每天1.0inS/kg.(4)注意事項:傳 統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴重的腎臟毒性,需對患者進行嚴密的腎 功能及血鉀水平監(jiān)測,在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量,并應(yīng) 避免與其他腎毒性藥物合用.另外,應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的 反應(yīng). 2.伊曲康唑:三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括曲霉菌,念珠菌 屬隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌,對鐮刀霉菌活性較低, 對毛霉菌感染無效.(1)適應(yīng)證:曲霉菌,念珠菌屬,隱球菌屬和組 織胞漿菌等引起的確診及擬診I

13、FI的治療以及IFI經(jīng)驗治療.曲霉菌 和念珠菌感染的預(yù)防治療.(2)藥代動力學(xué):采用B一環(huán)糊精技術(shù)的 口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高,蛋白結(jié)合率為99%,血漿 半衰期為2030h.在肺,肝臟,腎臟,肌肉及骨骼等組織中的濃度 則比血藥濃度高23倍,腦脊液中含量很低.經(jīng)肝P450酶系廣泛 的代謝,代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄,其中羥基伊曲康唑具有和依曲 康唑同等的抗真菌活性.(3)用法與用量:IFI的確診,擬診和經(jīng) 驗治療:第12天:200mg,靜脈注射,每天2次;第314天:200 mg,靜脈注射,每天1次;輸注時間不得少j1h;之后序貫使用口服 液,200mg,每天2次,直至具有臨床意義的中性

14、粒細胞減少癥消除. IFI的預(yù)防治療:每天5ms/kg,療程一般為24周.(4)注意事 項:長期治療時應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護,不得與其他肝毒性藥物合 用,靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道.應(yīng)注意伊曲康唑與某 些經(jīng)肝I7450酶系代謝的藥物合用時發(fā)生的藥物之間相互作用(詳 見說明書). 3.兩性霉素B脂質(zhì)體:抗真菌譜同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備,價 格較昂貴.(1)適應(yīng)證:IFI的經(jīng)驗及確診治療;無法耐受傳統(tǒng)兩性 霉素B制劑的患者;腎功能嚴重損害,不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制 劑的患者.(2)藥代動力學(xué):非線性動力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃 集,腎臟中則較少蓄積,清除半衰期為100150h.(3)用法與用

15、量:起始劑量為每天1ms/kg,經(jīng)驗治療的推薦劑量為每天3ms/kg, 確診治療為每天3或5ITIg/kg,靜脈輸注的時間不應(yīng)少于1h.(4) 注意事項:該藥腎毒性顯著降低,輸液反應(yīng)也大大減少,但仍需監(jiān)測 腎功能. 4.氟康唑:三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白 色念株菌,其對光滑念珠菌的活性降低,對克柔念珠菌無活性),新 生隱球菌,對曲霉菌感染無效.(1)適應(yīng)證:非粒細胞減少患者的深 部念珠菌病;艾茲病患者的急性隱球菌性腦膜炎;侵襲性念珠菌病的 預(yù)防,對曲霉菌病無預(yù)防效果.(2)藥代動力學(xué):J服迅速吸收,進 ? 556? 食對藥物吸收無影響.蛋白結(jié)合率低.腎臟清除,血漿半衰期為2

16、0 30h,血中藥物可經(jīng)透析清除.(3)用法與用量:侵襲性念珠菌 病:2004OOmg/a,若氟康唑治療5d后,患者仍不能退熱,或出現(xiàn) 其他癥狀的緩解,則應(yīng)改用伊曲康唑等其他藥物.念珠菌病的預(yù) 防:504OOmg/a,療程不宜超過23周.(4)注意事項:最常見的 不良事件來自胃腸道,長期治療者亦需監(jiān)測肝功能,存在藥物相互作 用的可能(詳見說明書). 5.卡泊芬凈:棘白菌素類抗真菌劑,抗真菌譜包括多種致病性 曲霉菌菌屬和念珠菌屬,對新生隱球菌和鐮刀霉菌屬,毛霉菌等無活 性.(1)適應(yīng)證:侵襲性念珠菌病,念珠菌血癥及侵襲性曲霉菌病. (2)藥代動力學(xué):血藥濃度與劑量呈等比例增長,蛋白結(jié)合率 &am

17、p;gt;96%,組織分布以肝臟為高.經(jīng)肝臟及腎臟排泄,腦脊液中幾乎不 能檢出,清除半衰期為4O50h.(3)用法與用量:侵襲性曲霉菌 病:第l天70mg/a,之后50mg/a,輸注時間不得少于lh,療程依患 者病情而定.侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥:第l天:70mg/a,之后 50mg/a,輸注時間不得少于lh,療程依患者病情而定.(4)注意事 項:對嚴重肝功能受損的患者應(yīng)避免用藥(詳見說明書). 6.伏立康唑:三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括念珠菌屬,新生隱 球菌,曲霉菌屬,鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌,對接合 菌無活性.(1)適應(yīng)證:免疫抑制患者的嚴重真菌感染,急性侵襲性 曲霉菌病,由

18、氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染,鐮刀霉菌引起 的感染等.(2)藥代動力學(xué):高?；颊咧谐史蔷€性藥代動力學(xué),蛋白 結(jié)合率為58%,組織分布容積為代謝受基因多態(tài)性調(diào) 控,因而在亞洲人群中的群體藥代動力學(xué)行為變異較大;經(jīng)靜脈給予 3me,/kg的劑量后,清除半衰期為69h.(3)用法與用量:負荷劑 量:靜脈給予6me,/kg,每12h1次,連用2次.輸注速率不得超過每 小時3me,/kg,在l一2h內(nèi)輸完,輸液濃度不得超過5g/L.維持 劑量:靜脈給予4me,/kg,每12h1次.治療不耐受者:將維持劑量 降至3mg/kg,每12h1次.(4)注意事項:中至重度腎功能不全患 者不得經(jīng)靜脈給藥.患者

19、在用藥后發(fā)生短暫視覺障礙的比例可達到 30%以上.伏立康唑亦可發(fā)生藥物間相互作用. 附錄2:疾病各論 一 ,念珠菌感染(念珠菌血癥和播散性念珠菌感染) 1.念珠菌血癥:伊曲康唑靜脈注射200mg/a(第l2天負荷劑 量:200mg,每天2次).對于既往沒有進行唑類藥物預(yù)防治療或者 已確定為非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的l臨床穩(wěn)定患者,可使 用氟康唑4OO800mg/a(第l天負荷劑量為800mg)或兩性霉素B 至少每天0.7me,/kg或卡泊芬凈.對兩性霉素B反應(yīng)良好,中性粒 細胞恢復(fù)的患者,改為VI服伊曲康唑溶液400mg/a.對兩性霉素B 無效或無法耐受,改用兩性霉素脂質(zhì)體劑或卡泊芬凈.

20、 2.肝,脾念珠菌病:對臨床穩(wěn)定,沒有中性粒細胞減少的患者使 用伊曲康唑靜脈注射200mg/a(第l2天負荷劑量:200mg,每天2 次).治療無效或不穩(wěn)定的患者,兩性霉素B每天 或卡泊芬凈或兩性霉素B脂質(zhì)體. 3.念珠菌性腦膜炎/膿腫:兩性霉素B每天1.0me,/kg加 或不加5.氟胞嘧啶每天100150me,/kg. 2005年7月第44卷第7期 4.膿腫:如果可能加上手術(shù)干預(yù). 5.泌尿生殖系念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌):伊曲康唑靜脈 注射200mg/a(第l2天負荷劑量:200mg,每天2次)或氟康唑 4OOmg/d.治療無效者可使用兩性霉素B每天1.0me,/kg或 卡泊芬凈50m

21、g/a,第l天負荷劑量為70mg. 二,曲霉菌感染 經(jīng)靜脈給予兩性霉素B是治療標準,建議劑量為每天 me,/kg.伊曲康唑靜脈注射對曲霉菌感染具有和兩性霉素B同等的 療效,可給予伊曲康唑靜脈注射200mg/a(第l2天負荷劑量:200 lg,每天2次),為了便于門診患者的治療,可序貫伊曲康唑VI服液 200mg,每天2次.伊曲康唑靜脈注射的安全性和耐受性較兩性霉 素B好. 三,新型隱球菌感染 血液病/惡性腫瘤患者中較少觀察到隱球菌,但可伴隨T細胞 缺陷或在給予CD淋巴細胞消耗治療后出現(xiàn).對隱球菌腦膜炎的 抗真菌治療建議聯(lián)合使用兩性霉素B和5一氟胞嘧啶,癥狀控制后使 用氟康唑進行維持治療.治療期間應(yīng)當考慮患者的個體免疫狀態(tài). 聯(lián)合使用兩性霉素B加5一氟胞嘧啶,在初始聯(lián)合療法后使用氟康唑 進行維持