RDS與表面活性物質替代治療實用教案

1、RDS的發(fā)病(f bng)：早產兒vs足月近足月兒第1頁/共57頁第一頁，共58頁。 是極早早產兒患病和死亡的主要原因 在活產嬰兒，發(fā)病率約為 1 % 在美國每年約有30,000 40,000 例 出生前應用皮質激素可降低發(fā)病率及減輕RDS的 嚴重(ynzhng)程度 RDS 在 24 30 周的新生兒中發(fā)病率約為50%大于30周者約為25%第2頁/共57頁第二頁，共58頁。 RDS病因(bngyn)和發(fā)病機理 - II型細胞與表面活性物質 表面活性物質的成分：脂類、蛋白、碳水化合物。脂類占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D 18-20周開始產生

2、(chnshng)，35-36周迅速增加第3頁/共57頁第三頁，共58頁。表面張力(biominzhngl)與RDS的發(fā)病吸氣吸氣(x q)呼氣呼氣(h q)第4頁/共57頁第四頁，共58頁。選擇性早產(zochn)(indicated)自然(zrn)早產RDS風險(fngxin)胎齡（周）第5頁/共57頁第五頁，共58頁。肺液和新生兒適應肺液和新生兒適應(shyng)第6頁/共57頁第六頁，共58頁。肺液吸收肺液吸收(xshu)與呼吸窘迫發(fā)與呼吸窘迫發(fā)生率生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347第7頁/共57頁第七頁，共58頁。剖宮產與肺液的吸收(xsh

3、u) 大量的肺液轉運是通過上皮細胞鈉通道(ENaC)完成 傳統(tǒng)認為的機械性（產道擠壓）僅起部分作用 選擇性剖宮產缺乏體液(ty)（激素）變化，使胎兒-產后的過渡發(fā)生障礙 鼻上皮細胞鈉吸收降低與TTN相關( Barker, J Pediatr,1997)第8頁/共57頁第八頁，共58頁。后期后期(huq)早產兒肺液吸收與呼早產兒肺液吸收與呼吸困難吸困難肺液的生理分泌：有效液體(yt)分泌 (4-6 ml/kg/h) 對于肺發(fā)育是必要的液體(yt)分泌紊亂會引起肺發(fā)育不良第9頁/共57頁第九頁，共58頁。圍產期肺液運動圍產期肺液運動(yndng)分泌和吸收均依賴于離子轉移(zhu(zhuny)ny

4、)上皮細胞鈉離子通道 (ENaC) (ENaC)與肺液轉運相關，在肺液清除中起到限速作用出生時從分泌轉為吸收ENaCENaC表達和活性受激素調節(jié)第10頁/共57頁第十頁，共58頁。胎齡與胎齡與 ENaC ENaC 表達表達(biod)(biod) Helve et al, Helve et al, Pediatrics 2007Pediatrics 2007AlphaBeta第11頁/共57頁第十一頁，共58頁。皮質激素與肺液的吸收(xshu) ENaC在肺上皮細胞的高峰表達時間是足月兒！ 近足月兒(Near term) ENaC表達降低，使肺液吸收延遲 大劑量激素能使ENaC轉錄增加，使近足

5、月兒肺液吸收增加（實驗研究） 但臨床產后(chn hu)激素應用對肺液清除的效果較差第12頁/共57頁第十二頁，共58頁。選擇性剖宮產與RDS發(fā)生率 37周的選擇性剖宮產，RDS的發(fā)生率為73.8/1000 38周為42.3/1000 39周為17.8/1000 美國(mi u)婦產科學會（ACOG）在2002年已推薦選擇性剖宮產應該在胎齡39周后，或等宮縮開始后進行 第13頁/共57頁第十三頁，共58頁。RDS的預防(yfng)問題第14頁/共57頁第十四頁，共58頁。2010歐洲(u zhu)指南第15頁/共57頁第十五頁，共58頁。歐洲RDS指南 -關于臍帶(qdi)延遲結扎 仍有爭議

6、出生時有一半血液(xuy)在胎盤 延遲結扎30-45秒,增加8-24%血容量 Meta分析提示: 增加Hct 減少后期輸血 降低IVH第16頁/共57頁第十六頁，共58頁。歐洲RDS指南 -關于(guny)表面活性物質劑量 至少100mg/kg磷脂 藥動學提示: 100mg/kg磷脂半衰期更長,急性期反應更好 多數(shù)采用一次性注入(zh r) 對于31周者預防性應用: 降低死亡率 減少氣胸第17頁/共57頁第十七頁，共58頁。歐洲RDS指南 -關于(guny)目標SaO2 指南:85%-93%, 不超過95% 降低ROP和BPD 沒有證據(jù)表明早產兒對高氧耐受 也沒有證據(jù)提示氧能耐受什么(shn

7、me)程度的低氧 近來的證據(jù)*第18頁/共57頁第十八頁，共58頁。關于(guny)早產兒目標血氧飽和度的爭議19第19頁/共57頁第十九頁，共58頁。關于目標(mbio)血氧飽和度的爭議相對低的目標SaO2可降低ROP的發(fā)生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有爭議研究方法： 對象：1316例，24W-27+6W 早產兒 隨機分為高SaO2和低SaO2 預后觀察： ROP需外科干預 住院期死亡20NEJM 2010,May 27第20頁/共57頁第二十頁，共58頁。關于目標血氧飽和度的爭議(zhngy)結果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2 (85-89%)28.319.98.6高Sa

8、O2 (91-95%)P值0.210.040.00121 NEJM 2010,May 27第21頁/共57頁第二十一頁，共58頁。歐洲RDS指南 -關于(guny)CPAP和機械通氣 早期CPAP ( COIN Study) 至少5 cmH2O HFOV: 能募集肺,減少氣胸,增加IVH? 不同的呼吸模式vs使用(shyng)技術:“ Technique is more important than mode ofventilation and the method that is most successful in an individual unit should

9、 be employed “第22頁/共57頁第二十二頁，共58頁。23第23頁/共57頁第二十三頁，共58頁。病人入選標準(biozhn)與隨機分組24第24頁/共57頁第二十四頁，共58頁。36周校正(jiozhng)胎齡的臨床預后呼吸機呼吸機CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8025第25頁/共57頁第二十五頁，共58頁。生后28天的臨床(ln chun)預后CPAP呼吸機呼吸機OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或機械通氣64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8

10、%0.6226第26頁/共57頁第二十六頁，共58頁。最終臨床(ln chun)預后CPAP呼吸機呼吸機P值值表面活性物質38%77%0.001機械通氣（天）340.001氣胸9.3%3% 0.4) of the CURPAP trial iscompared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial.33.00%21.40%1.00%46.00%33.90%9.10%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.0

11、0%第五天時仍需要機械輔助通氣的比例 (%)36周時死亡或BPD的比例 (%)氣胸 (%)CURPAP研究nCPAP結合200mg/kg固爾蘇早期治療COIN研究nCPAP結合PS晚期治療第30頁/共57頁第三十頁，共58頁。歐洲RDS指南 -關于(guny)積極撤機 CPAP或 NIPPV應用 允許性高碳酸血癥: pH7.22 SIMV應用, 常頻：6-7cmH2O 高頻：8-9cmH2O Caffein應用： 減少呼吸暫停(zn tn),減少BPD,減少神經(jīng)系統(tǒng)異常第31頁/共57頁第三十一頁，共58頁。RDS的預防(yfng)問題 預防(yfng)早產? 產前皮質激素 后期早產兒產前皮質

12、激素? 產后表面活性物質應用第32頁/共57頁第三十二頁，共58頁。產前應用激素能降低選擇性剖宮產兒呼吸(hx)窘迫和RDS？ 產前應用激素(j s)已證明能降低早產兒RDS和IVH的發(fā)生 對(35周)選擇性剖宮產兒產前應用激素(j s)研究較少： 近足月兒（34-37周）產前激素(j s)： 減少呼吸窘迫 降低NICU的入院率 隨機研顯示：產前48小時用激素(j s)降低選擇性剖宮產兒RDS的發(fā)生(Stutchfield, BMJ 2005)第33頁/共57頁第三十三頁，共58頁。對選擇性剖宮產在產前(chn qin)用皮質激素 Stutchfield, BMJ 2005第34頁/共57頁第

13、三十四頁，共58頁。對選擇性剖宮產在產前(chn qin)用皮質激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，選擇性剖宮者 998例新生兒進行RCT研究(ynji) 治療組產前48h應用倍他米松，對照組不用 結果： 兩組NICU入院數(shù)分別為11和24例 呼吸窘迫的發(fā)生率分別為2.4%和5.1% RDS分別為0.2%和1.1% 濕肺分別為2.1%和4.0%第35頁/共57頁第三十五頁，共58頁。后期早產兒產前皮質激素問題(wnt)2010 PAS 資料 后期(huq)早產兒(34-37周) 產前用1個療程皮質激素(倍他米松 q12h, 產前7天-6小時) 生后72小時肺功能檢測

14、(用表面活性物質前)第36頁/共57頁第三十六頁，共58頁。2010 PAS 資料(zlio)第37頁/共57頁第三十七頁，共58頁。38第38頁/共57頁第三十八頁，共58頁。39第39頁/共57頁第三十九頁，共58頁。表面活性物質(wzh)蛋白、表面活性物質(wzh)轉運與RDS的發(fā)病第40頁/共57頁第四十頁，共58頁。第41頁/共57頁第四十一頁，共58頁。II型細胞(xbo)表面活性物質的合成第42頁/共57頁第四十二頁，共58頁。SP-B和SP-C的作用(zuyng)部位第43頁/共57頁第四十三頁，共58頁。SP-B和SP-B遺傳性缺陷(quxin) 在早產兒RDS的肺泡灌洗液中

15、缺少活化的SP-B肽 遺傳性SP-B缺陷相關的呼吸衰竭對常規(guī)(chnggu)的治療包括表面活性物質替代療法、輔助通氣和ECMO是難以起效的 目前僅一小部分SFTPB-相關疾病嬰兒通過肺移植能延長存活第44頁/共57頁第四十四頁，共58頁。慢性(mn xng)肺部疾病與部分SP-B缺陷(partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中發(fā)現(xiàn)(fxin)的不太常見的突變 SP-B的產生減少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要間歇用氧 細胞外蛋白堆積、非典型巨噬細胞、肺纖維化 有個例報道：該病用皮質激素治療有效，其機理可能與激素促進SP-B基因表達有關第45頁/共57頁第四十五頁

16、，共58頁。遺傳性SP-C缺陷(quxin) 在人類的SFTPC基因突變與新生兒急性(jxng)呼吸衰竭和嬰兒及兒童的慢性間質性肺部疾病相關 SP-C相關肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部應激而加重 第46頁/共57頁第四十六頁，共58頁。關于(guny)ABCA3遺傳性缺陷 ABCA3是ABC家族的一個成員 高度選擇性地表達在肺泡2型細胞的板層小體 能利用水解ATP的能量對脂類進行跨膜轉運，影響板層小體的形成以及(yj)肺表面活性物質的合成和功能 ABCA3基因突變是導致嚴重新生兒呼吸窘迫綜合征的一個重要原因第47頁/共57頁第四十七頁，共58頁。Mikko Hallman. NEJM.350

17、;13，2004第48頁/共57頁第四十八頁，共58頁。正常(zhngchng)ABCA3突變(tbin)ABCA3突變(tbin)第49頁/共57頁第四十九頁，共58頁。ABCA3基因突變(j yn t bin)與新生兒嚴重的呼吸衰竭 Shulenin研究了337例嚴重足月新生兒呼吸窘迫患兒基因突變（ NEJM 2004; 350:1296） 47例屬遺傳性SP-B缺乏 6例SP-C缺乏 其他21例患兒有不明原因的嚴重表面活性物質缺乏,其中(qzhng)發(fā)現(xiàn)16例有ABCA3突變(占76% ) 多數(shù)患兒在生后1個月內死亡 83% 有家族性 板層體缺陷，影響表面活性物質的生成第50頁/共57頁

18、第五十頁，共58頁。第51頁/共57頁第五十一頁，共58頁。ABCA3基因(jyn)多態(tài)性與RDS的關系Association of polymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infants第52頁/共57頁第五十二頁，共58頁。ABCA3ABCA3基因(jyn)(jyn)多態(tài)性的研究 除致死性(如loss-of -function)ABCA3突變外，基因多態(tài)性與疾病易感或程度(chngd)的研究受到了重視 ABCA3基因E292V突變在正常和RDS新生兒中的發(fā)生率，前者0.4%而后者為3.8%,且氣胸發(fā)生率增加(Garmany, Pe