第五章遺傳性酶病

1、第二節(jié)第二節(jié) 酶蛋白病酶蛋白病 ( (enzyme protein disease)enzyme protein disease)遺傳性酶病遺傳性酶病 先天性代謝病先天性代謝病酶蛋白病是由于遺傳性酶缺乏或增多而引酶蛋白病是由于遺傳性酶缺乏或增多而引起的先天性代謝病。起的先天性代謝病。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低所絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低所致，只有少數(shù)表現(xiàn)為酶的活性增高。致，只有少數(shù)表現(xiàn)為酶的活性增高。遺傳方式以常染色體隱性遺傳多見，遺傳方式以常染色體隱性遺傳多見，adad和和xrxr較少。較少。遺傳性酶病發(fā)病機(jī)理遺傳性酶病發(fā)病機(jī)理 e1-2 e2-3 e3-p s1 s2 s3

2、 p e6-7 s6 s7 e1-2 e2-3 不同代謝環(huán)節(jié)的酶不同代謝環(huán)節(jié)的酶 s1 底物底物 s2 s3 中間代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物 p 終產(chǎn)終產(chǎn)物物 s6 s7旁路代謝產(chǎn)物旁路代謝產(chǎn)物遺傳性酶病分型遺傳性酶病分型 根據(jù)不同的代謝途徑阻斷的發(fā)病機(jī)理分類：根據(jù)不同的代謝途徑阻斷的發(fā)病機(jī)理分類： 1 1、酶缺乏導(dǎo)致中間代謝產(chǎn)物堆積和排出引起的、酶缺乏導(dǎo)致中間代謝產(chǎn)物堆積和排出引起的 疾病疾病 2 2、酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾病、酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾病 3 3、酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾病、酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾病 4 4、酶缺乏致旁路代謝產(chǎn)物增多引起的疾病、酶缺乏致旁路代

3、謝產(chǎn)物增多引起的疾病 5 5、酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病、酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病 6 6、維生素依賴性遺傳病、維生素依賴性遺傳病 7 7、多種酶缺陷引起的疾病、多種酶缺陷引起的疾病 8 8、酶活性增高引起的疾病、酶活性增高引起的疾病 乳糖血癥乳糖血癥 galactosemiagalactosemia半乳糖血癥是半乳糖代謝過程中酶缺乏引起的半乳糖血癥是半乳糖代謝過程中酶缺乏引起的常染色體隱性遺傳病，男女均可發(fā)病。常染色體隱性遺傳病，男女均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)：哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不能耐臨床表現(xiàn)：哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不能耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全受，繼而出現(xiàn)肝硬化、

4、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全等癥狀。等癥狀。半乳糖激酶（半乳糖激酶（galkgalk）、半乳糖）、半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（移酶（galtgalt）是半乳糖代謝中所涉及的兩個(gè)主）是半乳糖代謝中所涉及的兩個(gè)主要的酶，其中任何一個(gè)有遺傳性缺乏，均會導(dǎo)要的酶，其中任何一個(gè)有遺傳性缺乏，均會導(dǎo)致不同亞型的半乳糖血癥。致不同亞型的半乳糖血癥。母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要來源。母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要來源。乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解為半乳糖和葡萄糖后，乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解為半乳糖和葡萄糖后，進(jìn)入血循環(huán)。進(jìn)入血循環(huán)。 半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶磷酸尿

5、苷轉(zhuǎn)移酶半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸 糖原酵解糖原酵解 1-磷酸己糖磷酸己糖半乳糖血癥半乳糖血癥型（經(jīng)典半乳糖血癥）型（經(jīng)典半乳糖血癥） 由于半乳糖由于半乳糖-1-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所引起的。乏所引起的。 肝肝: : 肝功能損害（黃疸、肝腫大、肝功肝功能損害（黃疸、肝腫大、肝功能改變），能改變）， 甚至肝硬化：甚至肝硬化：腦腦: : 腦組織受損（顱內(nèi)壓升高、前囟膨腦組織受損（顱內(nèi)壓升高、前囟膨隆、嘔吐、表情淡漠），智力障礙；隆、嘔吐、表情淡漠），智力障礙；血中半乳糖升高，使葡萄糖釋出減少，血中半

6、乳糖升高，使葡萄糖釋出減少，血糖濃度過低，可出現(xiàn)低血糖驚厥；血糖濃度過低，可出現(xiàn)低血糖驚厥；半乳糖在晶狀體內(nèi)增多后，激活醛糖還半乳糖在晶狀體內(nèi)增多后，激活醛糖還原酶，在此酶作用下產(chǎn)生不能彌散的半乳原酶，在此酶作用下產(chǎn)生不能彌散的半乳糖醇（糖醇（galactitolgalactitol），是毒性代謝產(chǎn)物，），是毒性代謝產(chǎn)物，能改變晶狀體的滲透壓，使水分進(jìn)入，影能改變晶狀體的滲透壓，使水分進(jìn)入，影響晶狀體的代謝而導(dǎo)致白內(nèi)障。響晶狀體的代謝而導(dǎo)致白內(nèi)障。半乳糖血癥半乳糖血癥型型 由于半乳糖激酶遺傳性缺乏所引起的，由于半乳糖激酶遺傳性缺乏所引起的，又叫半乳糖激酶缺乏性半乳糖血癥。又叫半乳糖激酶缺乏性半

7、乳糖血癥。 臨床上只表現(xiàn)為半乳糖血癥和半乳糖尿臨床上只表現(xiàn)為半乳糖血癥和半乳糖尿癥，沒有肝和腦損傷的表現(xiàn)。臨床上明癥，沒有肝和腦損傷的表現(xiàn)。臨床上明顯的特征是早年就發(fā)生嚴(yán)重的白內(nèi)障。顯的特征是早年就發(fā)生嚴(yán)重的白內(nèi)障。 治療：治療： 停用乳類食物，改為谷類或代乳粉，停用乳類食物，改為谷類或代乳粉，另加維生素和無機(jī)鹽，飲食療法至少堅(jiān)持另加維生素和無機(jī)鹽，飲食療法至少堅(jiān)持三年以上。三年以上。 糖原累積癥糖原累積癥（glycogen storage diseaseglycogen storage disease） 是一組表現(xiàn)為糖原代謝障礙引起的遺傳是一組表現(xiàn)為糖原代謝障礙引起的遺傳性酶病，涉及到性酶病

8、，涉及到1515種以上酶的缺陷。種以上酶的缺陷。 型癥狀嚴(yán)重。型癥狀嚴(yán)重。 糖原累積癥糖原累積癥型（型（von gierkevon gierke?。┎。?是由于患者肝臟中缺乏葡萄糖是由于患者肝臟中缺乏葡萄糖- -6-6-磷酸酶（磷酸酶（glucose-6-glucose-6-phosphatase phosphatase ，g6paseg6pase）引起的。）引起的。在正常人，肝糖原在一系列酶的作在正常人，肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，這個(gè)反應(yīng)的每個(gè)用下生成葡萄糖，這個(gè)反應(yīng)的每個(gè)步驟都是可逆的，主要步驟如下：步驟都是可逆的，主要步驟如下： 己糖激酶己糖激酶糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-1-磷酸

9、酶磷酸酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 葡萄糖葡萄糖 g6pase 患者由于缺乏患者由于缺乏g6paseg6pase，所以，所以g6pg6p不能轉(zhuǎn)變成不能轉(zhuǎn)變成g g供供組織利用，反而逆向合成過多的肝糖原，可以引起組織利用，反而逆向合成過多的肝糖原，可以引起以下變化：以下變化：（1 1）肝糖原在肝臟中積聚，引起患兒肝腫大；）肝糖原在肝臟中積聚，引起患兒肝腫大；（2 2）當(dāng)不進(jìn)食時(shí)極易發(fā)生低血糖；）當(dāng)不進(jìn)食時(shí)極易發(fā)生低血糖；（3 3）由于動用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥；）由于動用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥；（4 4）g6pg6p通過無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中通過無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。毒。 患者

10、的臨床特征是巨大肝伴嚴(yán)患者的臨床特征是巨大肝伴嚴(yán)重低血糖。因此腹部明顯突出，同重低血糖。因此腹部明顯突出，同時(shí)發(fā)育不良，消瘦，身材矮小，常時(shí)發(fā)育不良，消瘦，身材矮小，常有出血傾向。有出血傾向。白化?。ò谆。╝lbinismalbinism）由遺傳決定的黑色素（由遺傳決定的黑色素（melaninmelanin）形）形成障礙引起的疾病，分全身性和局成障礙引起的疾病，分全身性和局部性兩種類型，全身性白化病最為部性兩種類型，全身性白化病最為常見。常見。 酪氨酸酶酪氨酸酶 酪氨酸酶酪氨酸酶 聚合聚合酪氨酸酪氨酸 3，4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 多巴醌多巴醌 黑素蛋黑素蛋白白 與特異蛋白質(zhì)結(jié)合與特異蛋白

11、質(zhì)結(jié)合經(jīng)典白化病經(jīng)典白化病 根據(jù)酪氨酸酶檢查陽性與否，全身性白根據(jù)酪氨酸酶檢查陽性與否，全身性白化病可分為三個(gè)亞型：化病可分為三個(gè)亞型：型，酪氨酸酶陰性型，患者全身黑色素型，酪氨酸酶陰性型，患者全身黑色素細(xì)胞均缺乏黑色素，故皮膚、毛發(fā)呈白細(xì)胞均缺乏黑色素，故皮膚、毛發(fā)呈白色。色。型，酪氨酸酶陽性型，皮膚顏色變淺。型，酪氨酸酶陽性型，皮膚顏色變淺。型，開始與第一型相似，但一歲左右，型，開始與第一型相似，但一歲左右，頭發(fā)逐漸變成紅黃色，稱黃變型。頭發(fā)逐漸變成紅黃色，稱黃變型。以上三種類型都有相同的眼睛的改以上三種類型都有相同的眼睛的改變：變： 虹膜呈淡灰或淡紅，半透明虹膜呈淡灰或淡紅，半透明; 瞳

12、孔淡紅瞳孔淡紅; 視網(wǎng)膜無色素視網(wǎng)膜無色素; 羞光羞光; 眼球震顫等。眼球震顫等。局部白化病局部白化病 一種是幼年期開始皮膚局部出現(xiàn)大小不一種是幼年期開始皮膚局部出現(xiàn)大小不等的白斑，皮損可發(fā)生在身體的任何部等的白斑，皮損可發(fā)生在身體的任何部分，附近皮膚色素不增多，皮損永不改分，附近皮膚色素不增多，皮損永不改變。變。另一種稱為眼白化病，皮膚、毛發(fā)都正另一種稱為眼白化病，皮膚、毛發(fā)都正常，眼睛除上述改變外，尚有近視、散常，眼睛除上述改變外，尚有近視、散光和紅色色盲。光和紅色色盲。 全身性白化病為全身性白化病為arar，局部白化病是，局部白化病是adad，眼白化病是，眼白化病是xrxr（或（或ara

13、r）。）。 現(xiàn)在認(rèn)為此病有遺傳異質(zhì)性，基因現(xiàn)在認(rèn)為此病有遺傳異質(zhì)性，基因定位于定位于11q14- q2111q14- q21，基因全長，基因全長50kb50kb，含，含5 5個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和4 4個(gè)內(nèi)含子，已發(fā)現(xiàn)有個(gè)內(nèi)含子，已發(fā)現(xiàn)有2020多種多種點(diǎn)突變。點(diǎn)突變。苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥（phenylketonuria phenylketonuria ，pkupku） 是以智力發(fā)育不全為主要特征的遺是以智力發(fā)育不全為主要特征的遺傳性酶病，呈傳性酶病，呈arar。 由苯丙氨酸羥化酶由苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydrexylasephenylalanine hydrexylas

14、e，pahpah）遺傳性缺乏引起。）遺傳性缺乏引起。 pku pku 是引起智力低下的最常是引起智力低下的最常見的遺傳性酶病，也是遺傳性見的遺傳性酶病，也是遺傳性酶病中研究得最深入的疾病酶病中研究得最深入的疾病 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 pah 酪氨酸酪氨酸 苯乳酸苯乳酸 3，4二羥苯丙氨酸二羥苯丙氨酸 黑色素黑色素抑制抑制5-5-羥色胺脫羧酶，使羥色胺脫羧酶，使 5-5-羥色胺合成減羥色胺合成減少。少。還可以抑制還可以抑制l-l-谷氨酸脫羧酶，使由谷氨酸谷氨酸脫羧酶，使由谷氨酸脫羧生成的脫羧生成的氨基丁酸減少。氨基丁酸減少。5-5-羥色胺和羥色胺和氨基丁

15、酸對嬰兒的腦細(xì)胞的氨基丁酸對嬰兒的腦細(xì)胞的發(fā)育和功能有重要的作用，此兩種物質(zhì)減少發(fā)育和功能有重要的作用，此兩種物質(zhì)減少對腦發(fā)育造成不同程度的損害，引起智力低對腦發(fā)育造成不同程度的損害，引起智力低下，下，85%85%發(fā)展為白癡。發(fā)展為白癡。由于黑色素生成減少，由于黑色素生成減少，90%90%以上患者毛發(fā)和以上患者毛發(fā)和膚色較淺，虹膜顏色較淡，有時(shí)骨骼發(fā)育遲膚色較淺，虹膜顏色較淡，有時(shí)骨骼發(fā)育遲緩，門齒稀疏。緩，門齒稀疏。pahpah基因定位于基因定位于12q24.112q24.1，基因全長，基因全長90kb90kb，含，含1313個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和1212個(gè)內(nèi)含子，個(gè)內(nèi)含子，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

16、有180180多種不同的突變類型。多種不同的突變類型。我國人群中我國人群中pahpah基因突變位點(diǎn)已查清，基因突變位點(diǎn)已查清，發(fā)現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)有2020種點(diǎn)突變，其中常見的有種點(diǎn)突變，其中常見的有7 7種，種，以外顯子以外顯子7 7的的111111位密碼子位密碼子cga cga 變?yōu)樽優(yōu)閠ga tga ，使精氨酸變成終止密碼，使精氨酸變成終止密碼【精精111111終止（終止（ctct）】最常見。最常見。 pkupku的治療的治療 原則是盡早（出生后三個(gè)月內(nèi)），原則是盡早（出生后三個(gè)月內(nèi)），給患兒低苯丙氨酸飲食，但不宜過給患兒低苯丙氨酸飲食，但不宜過少，（因?yàn)楸奖彼崾潜匦璋被幔┥?，（因?yàn)楸奖彼崾?/p>

17、必需氨基酸）以免影響機(jī)體發(fā)育。飲食控制至少以免影響機(jī)體發(fā)育。飲食控制至少堅(jiān)持到堅(jiān)持到6 6歲，甚至終生維持這種低苯歲，甚至終生維持這種低苯丙氨酸飲食。丙氨酸飲食。新生兒篩查的對象病新生兒篩查的對象病 （1 1）有一定的發(fā)病率；）有一定的發(fā)病率；（2 2）早期缺乏特殊癥狀；）早期缺乏特殊癥狀；（3 3）危害嚴(yán)重；）危害嚴(yán)重；（4 4）可以治療；）可以治療；（5 5）有可靠的適合大規(guī)模進(jìn)行的篩查方法。）有可靠的適合大規(guī)模進(jìn)行的篩查方法。自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征（leschleschnyhan nyhan 綜合征，綜合征，lnslns） 由于嘌呤代謝過程中，次黃嘌呤鳥由于嘌呤代謝過程中，次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( hgprt( hgprt）完全）完全缺乏而致的一