注射用替加環(huán)素說(shuō)明書

1、注射用替加環(huán)素說(shuō)明書注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素，適應(yīng)癥為本品適用于 18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：1. 社區(qū)獲得性肺炎2. 復(fù)雜性皮膚軟組織感染大腸 xx、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧 xx 敏感及耐藥菌株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和 S. constellatus ）、化膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等所致者。3. 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染弗勞地檸檬酸桿菌、 xx 腸桿菌、大腸xx 、產(chǎn)酸 xx 菌、肺炎 xx 菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株） 、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧 xx 敏感菌株）、咽峽炎鏈球

2、菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和 S. constellatus ）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、 普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。 在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。 為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性， 本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物注射用替加環(huán)素說(shuō)明書治療。缺乏此類資料時(shí)， 可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。警示語(yǔ)·在 3、4 期臨床試驗(yàn)

3、中觀察到，使用替加環(huán)素治療的患者比對(duì)照組患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明確。 但在治療選擇時(shí)應(yīng)考慮全因死亡率的增加。·已有替加環(huán)素的 xx 反應(yīng) / 類 xx 反應(yīng)的報(bào)告，并且可能威脅生命。已知四環(huán)素 xx 的患者使用時(shí)應(yīng)慎重。·已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)肝功能障礙和肝衰竭的報(bào)告。·呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的患者使用替加環(huán)素后觀察到較低治愈率和更高死亡率。·已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)胰腺炎， 包括死亡的報(bào)告。 如果使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎，應(yīng)考慮停止給予替加環(huán)素。·給予懷孕婦女替加環(huán)素可能會(huì)導(dǎo)致胎兒受損。·在牙齒發(fā)育階段，替加環(huán)素的使用可能

4、導(dǎo)致 xx 牙齒變色。·艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：當(dāng)出現(xiàn)腹瀉應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。成份本品主要成份為替加環(huán)素，其化學(xué)名稱為：(4S， 4aS， 5aR， 12aS)-9-(2-叔 xx 氨基乙酰氨基 )-4 ，7- 雙二甲氨基 -1 ，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氫 -3 ，10，12，12a- 四羥基-1 ，11- 二氧代 -2- 并四苯甲酰胺注射用替加環(huán)素說(shuō)明書其結(jié)構(gòu)式為：分子式： C29H39N5O8分子量： 585.65性狀本品為橙色凍干塊狀物或粉末。適應(yīng)癥本品適用于 18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：復(fù)雜性皮膚軟組織感染大腸 xx、糞腸球菌（僅限

5、于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧 xx 敏感及耐藥菌株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S.constellatus）、化膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌等所致者。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染弗勞地檸檬酸桿菌、xx 腸桿菌、大腸 xx、產(chǎn)酸 xx 菌、肺炎 xx 菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃注射用替加環(huán)素說(shuō)明書色葡萄球菌（僅限于甲氧 xx 敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和 S. constellatus ）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素的

6、敏感性， 應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。 在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前， 可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性， 本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。 一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。規(guī)格50mg用法用量替加環(huán)素的推薦給藥方案為首劑 100 mg，然后，每 12 小時(shí) 50 mg。替加環(huán)素的靜脈輸注（IV ）時(shí)間應(yīng)該每 12 小時(shí)給藥一次，每次約 30 60 min 。本品治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為注射用替加環(huán)素說(shuō)

7、明書514 天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。本品無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué) -特殊人群和 注意事項(xiàng) -老年患者中的應(yīng)用）腎功能損傷患者用藥腎功能損傷或接受血液透析患者無(wú)需調(diào)整替加環(huán)素的劑量。（見(jiàn) 藥代動(dòng)力學(xué) -特殊人群 -腎功能損傷患者）。肝功能損傷患者用藥輕至 xx 肝功能損傷（Child Pugh分級(jí) A 和 B 級(jí)）患者無(wú)需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損傷患者（ Child Pugh 分級(jí) C 級(jí)）的藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為 100mg，然后每 12 小時(shí) 25mg維持。重度肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。

8、 ( 見(jiàn) 藥代動(dòng)力學(xué) -特殊人群 -肝功能損傷患者和 注意事項(xiàng) -肝功能損傷患者用藥 )兒童用藥本品在年齡低于 18 周歲的兒科患者中的療效及 xx 尚不明確。（見(jiàn) 注意事項(xiàng) - 警告）因此本品不推薦用于年齡低于 18 周歲的患者。藥品配制與處理注射用替加環(huán)素說(shuō)明書每瓶本品應(yīng)該采用5.3 ml 0.9% 氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解，溶解后的替加環(huán)素溶液濃度為 10 mg/ml。（注意：每瓶超量 6%，因此 5 ml 溶液相當(dāng)于 50 mg 藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。立刻從藥瓶中抽取 5 ml 溶液加入含 100 ml 液體的靜脈輸液袋中（ 100 mg 劑量溶解 2 瓶， 50 m

9、g劑量溶解 1 瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度為 1 mg/ml 。溶解后的溶液呈黃色或橙色，顏色變化的溶液應(yīng)丟棄不用。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查是否存在顆粒物和變色（如綠色或黑色） 。本品可以在注射溶液包裝袋中室溫保存達(dá)6 小時(shí)，或 2° 8°C (36 ° 46°F) 冷藏達(dá) 24 小時(shí)。本品應(yīng)該經(jīng)專用輸液管線或 Y 型管線靜脈給藥。如果同一輸液管線繼續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用 0.9%氯化鈉注射液或 5%葡萄糖注射液灌洗管線。經(jīng)此普通管線給藥應(yīng)該采用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。相容性相容的靜脈輸注溶液包括 0.9

10、%氯化鈉注射液（ USP）、5%葡萄糖注射液（ USP）和乳酸 xx 注射液（ USP）。當(dāng)使用 0.9%氯化鈉注射液（ USP）或 5%葡萄糖注射液（ USP）通過(guò) Y 型管給藥時(shí)，本品與下列藥物或稀釋液相容： 阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸 xx 溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉 xx/ 三唑 xx（EDTA制劑）、注射用替加環(huán)素說(shuō)明書氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。不相容性下列藥物不應(yīng)通過(guò)同一 Y 型管與替加環(huán)素同時(shí)給藥：兩性霉素 B、兩性霉素 B 脂質(zhì)體復(fù)合物、 xx、xx 唑和奧美拉唑。不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床研究

11、是在各種條件下進(jìn)行的， 一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且也不能反映實(shí)際的不良反應(yīng)發(fā)生率。在多個(gè)臨床研究 xx，共有 2514 例患者接受了替加環(huán)素治療， 其 xx7% 患者因治療 xx 出現(xiàn)不良反應(yīng)而 xx 止替加環(huán)素治療，而所有對(duì)照組患者 xx6%因治療 xx 出現(xiàn)不良反應(yīng)而 xx 止治療。表 1 所列為到療效檢驗(yàn)訪視為止，治療 xx 出現(xiàn)的發(fā)生率 2%的不良反應(yīng)的發(fā)生率。表 1. 到療效檢驗(yàn)訪視為止，臨床研究接受治療的患者的發(fā)生率 (%) ( 2%)xx 不良反應(yīng)注射用替加環(huán)素說(shuō)明書a. 萬(wàn)古霉素 / 氨曲南、亞胺培

12、南 / 西司他 xx、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見(jiàn)于治療期后， 而對(duì)照組患者更常見(jiàn)于治療中。對(duì)全部 13 個(gè)設(shè)有對(duì)照組的 III 期和期臨床研究進(jìn)行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為 4.0%（150/3788 ），接受對(duì)照抗生素的死亡率為 3.0% (110/3646) 。在對(duì)這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型， 替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6% (95% CI 0.1, 1.2) （見(jiàn)表 2）。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明， 一般而言，死亡是感染或基礎(chǔ)疾病的惡化或并發(fā)癥的結(jié)果。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書CAP

13、= 社區(qū)獲得性肺炎； cIAI = 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染； cSSSI =復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染； HAP =醫(yī)院獲得性肺炎； VAP= 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎； RP=耐藥菌； DFI=糖尿病足感染。* 替加環(huán)素治療組和對(duì)照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計(jì)算各種感染類型的 95%CI。* 校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型） 風(fēng)險(xiǎn)差異及相應(yīng) 95%CI。a 這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群 xx 組。注：臨床試驗(yàn)包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI ），308 和 313（CAP），311（HAP

14、），307 在甲氧 xx 耐藥金黃色葡萄球菌（ MRSA）或萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（ VRE）感染患者中進(jìn)行的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌試驗(yàn) 和 319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在對(duì)照臨床研究中， 替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較對(duì)照組高， 分別為 7%和 6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥 / 感染性休克嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為 2%和 1%。因?yàn)橹委熃M間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。治療中出現(xiàn)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、 嘔吐，通常發(fā)生于治療的第1注射用替加環(huán)素說(shuō)明書2 天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對(duì)照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴(yán)重程度為輕至 xx。替加環(huán)素治療

15、組患者惡心的發(fā)生率為 26%（輕度占 17%，xx占 8%，重度占 1%），嘔吐的發(fā)生率為 18%（輕度占 11%，xx 占 6% ，重度占 1%）。復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（ cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬(wàn)古霉素 / 氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為 35%和 9 % ，嘔吐的發(fā)生率分別為 20%和 4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（ cIAI ）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南 / 西司他 xx 治療組惡心的發(fā)生率分別為 25% 和21%，嘔吐的發(fā)生率分別為 20%和 15%。社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎 （CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24% 和 8%，嘔吐的

16、發(fā)生率分別為16%和 6%。替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)原因?yàn)閻盒模?1%）和嘔吐（1%）。對(duì)照組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為惡心（ 1%）。下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗(yàn)患者中并不常見(jiàn)（ 2%）：全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過(guò)敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位 xx 心血管系統(tǒng)： 血栓性 xx消化系統(tǒng)：食欲減退，黃疸，排便異常注射用替加環(huán)素說(shuō)明書代謝 / 營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡特殊感覺(jué)：味覺(jué)倒錯(cuò)血液淋巴系統(tǒng)： 部分凝血活酶時(shí)間 （aPTT）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)，嗜酸性粒細(xì)胞增多，國(guó)際

17、標(biāo)準(zhǔn)化比率（ INR）升高，血小板減少皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢泌尿生殖系統(tǒng)：陰道念珠菌病， xx，白帶過(guò)多xx 后經(jīng)驗(yàn)下述為替加環(huán)素 xx 后使用過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報(bào)告， 而且人群數(shù)量難以確定， 所以不太可能可靠地評(píng)估它們的發(fā)生率，或者建立與藥物暴露的因果關(guān)系。?過(guò)敏反應(yīng) / 類過(guò)敏反應(yīng)?急性胰腺炎?肝臟膽汁瘀積和黃疸?嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson 綜合征禁忌禁用于已知對(duì)替加環(huán)素xx 的患者。注意事項(xiàng)注射用替加環(huán)素說(shuō)明書1. 警告全因死亡率III 期和期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部 13 個(gè)設(shè)有對(duì)照組的 II

18、I 期和期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為 4.0%（150/3788 ），對(duì)照組的死亡率為 3.0% (110/3646) 。在對(duì)這些研究的匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型， 替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6% (95% CI 0.1, 1.2) 。導(dǎo)致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時(shí)應(yīng)考慮到這種全因死亡率的升高 （見(jiàn)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)）。xx 反應(yīng) / 類 xx 反應(yīng)幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報(bào)道有xx 反應(yīng) / 類 xx 反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素 xx 的患者應(yīng)慎用替加環(huán)

19、素。肝臟效應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的患者中， 可觀察到總膽紅素濃度、 凝血酶原時(shí)間及轉(zhuǎn)氨酶類升高的情況。 有發(fā)生嚴(yán)重的肝功能障礙和肝衰竭的個(gè)案報(bào)道。其中的一些患者同時(shí)服用了多種藥物。 應(yīng)監(jiān)測(cè)接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者， 防止肝功能繼續(xù)惡化并評(píng)價(jià)替加環(huán)素治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率一項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機(jī)分配進(jìn)入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每 12 小時(shí)50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者

20、亞組與對(duì)照藥組相比，治愈率較低（臨床可評(píng)價(jià)人群47.9%比 70.1%）而死亡率較高（25/131 19.1%比 15/122 12.3% ）。特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對(duì)照組，分別為9/18 （50.0%）及1/13 （7.7%）。胰腺炎已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎， 包括致死性病例的報(bào)道。 對(duì)服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、 指征或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。 在無(wú)已知胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者中已有相關(guān)病例報(bào)導(dǎo)?；颊咄ǔＴ谕Ｓ锰婕迎h(huán)素后癥狀改善。對(duì)懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。懷孕期使用妊娠婦女應(yīng)用本

21、品時(shí)可導(dǎo)致胎兒受到傷害。 如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對(duì)胎兒的潛在危害。動(dòng)物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過(guò)胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。 替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔注射用替加環(huán)素說(shuō)明書體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。牙齒發(fā)育在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及 8 歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒 xx 變色（黃色 - 灰色 - 棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此， 在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無(wú)效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉 （CDAD）的報(bào)道，包括替加環(huán)素。嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到危及生命的結(jié)

22、腸炎。抗生素治療會(huì)改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過(guò)度繁殖。艱難梭菌產(chǎn)生毒素 A 和 B，這些毒素導(dǎo)致了 CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的升高， 用抗生素治療這些感染常常難以治愈， 故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。 在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者， 應(yīng)該考慮有 CDAD的可能。因有報(bào)道 CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個(gè)多月，故應(yīng)仔細(xì)了解病史。如果懷疑或確證是 CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評(píng)估。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書2. 一般注意事項(xiàng)腸穿孔當(dāng)考慮單用本品治療臨床明顯可見(jiàn)

23、的腸穿孔繼發(fā)的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（ cIAI ）時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在 cIAI 臨床研究中（ n=1642）， 6 名接受替加環(huán)素治療的患者和 2 名接受亞胺培南 / 西司他 xx 治療的患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥 / 感染性休克。 6 名接受替加環(huán)素的患者APACHE II 評(píng)分（中位數(shù) =13）較 2 名接受亞胺培南 / 西司他 xx 的患者（ APACHEII 評(píng)分為 4 和 6）高。由于兩治療組間基線 APACHEII 評(píng)分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結(jié)果與治療的關(guān)系尚未確證。四環(huán)素類藥物效應(yīng)替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦

24、瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致 BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥） 。和四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素使用中報(bào)道有胰腺炎的發(fā)生。二重感染與其他抗生素類制劑相似， 本品的使用可導(dǎo)致不敏感微生物的過(guò)度生長(zhǎng)，包括真菌。 治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當(dāng)措施。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書耐藥菌的發(fā)展在未確診或高度懷疑細(xì)菌感染情況下，處方本品不僅不會(huì)使患者獲益，還會(huì)增加耐藥菌出現(xiàn)的危險(xiǎn)性。3. 患者 xx應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細(xì)菌感染。不能用于治療病毒感染 （如普通感冒）。當(dāng)采用本品治療細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)該告知患者， 盡管療程早期通?？筛?/p>

25、覺(jué)病情好轉(zhuǎn)， 但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過(guò)程可導(dǎo)致： (1) 降低及時(shí)治療的有效性；(2) 增加細(xì)菌出現(xiàn)耐藥的可能性， 使得將來(lái)不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。腹瀉是由抗生素引起的常見(jiàn)問(wèn)題， 通常在停用抗生素后中止。 有時(shí)在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個(gè)月或數(shù)月，患者會(huì)有水樣便和血便（有或沒(méi)有胃痙攣和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥致畸效應(yīng)妊娠分級(jí)D級(jí)妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。 替加環(huán)素對(duì)大鼠或家兔無(wú)致畸作用。臨床前 xx 研究發(fā)現(xiàn)， 14C 標(biāo)記的替加環(huán)素能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒組織，包括胎兒骨骼結(jié)構(gòu)。以 AUC計(jì)算，大

26、鼠和家兔的替加環(huán)注射用替加環(huán)素說(shuō)明書素暴露量分別處于 5 倍和 1 倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動(dòng)物骨骼異常（骨化延遲）相關(guān)。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時(shí)，死胎的發(fā)生率增加。尚未有在妊娠婦女中進(jìn)行關(guān)于替加環(huán)素的、 足夠的、對(duì)照良好的研究。本品只有在對(duì)胎兒的潛在利益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮在妊娠期間使用。哺乳期婦女應(yīng)用 14C標(biāo)記的替加環(huán)素進(jìn)行動(dòng)物研究， 結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳 xx 經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得的替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳分泌。 因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌， 所以本品應(yīng)用于乳

27、母時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。兒童用藥18 歲以下患者的療效及xx 尚不明確。因此，不推薦用于 18 歲以下患者。老年用藥在 III 期臨床試驗(yàn)共 2514 名接受本品治療的患者中， 65 歲及以上共 664 名，75 歲及以上共 288 名。這些老年患者在總體 xx 或療效注射用替加環(huán)素說(shuō)明書上與年輕患者相比無(wú)意料之外的差異， 但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。藥物相互作用在藥物相互作用研究中， 同時(shí)給予健康受試者本品 （首劑 100 mg，然后每 12 小時(shí) 50 mg）和 xx（首劑 0.5 mg 繼之 0.25 mg 口服，每24 小時(shí)一次）。替加環(huán)素能使 xx 的 Cmax 輕度降低 13%，

28、但對(duì) xx 的AUC或清除率并無(wú)影響。以 ECG間期改變作為衡量標(biāo)準(zhǔn)， Cmax 的輕度改變并未影響 xx 的穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外， xx 不影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，本品與 xx 合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整劑量。健康受試者同時(shí)應(yīng)用本品（首劑100 mg，然后每 12 小時(shí) 50 mg）和xx 法令（ 25 mg 單劑）可導(dǎo)致 R-xx 法令和 S-xx 法令的清除率分別減少 40%和 23%，Cmax分別升高 38%和 43%，AUC分別增加 68%和 29%。替加環(huán)素未顯著改變 xx 法令對(duì) INR 的影響。另外， xx 法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與xx

29、法令同用時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn)。 （見(jiàn) 藥物相互作用 ）人肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素不抑制下列 6 種細(xì)胞色素P450（CYP）亞型所介導(dǎo)的代謝過(guò)程： 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)上述代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程。另外，因?yàn)樘婕迎h(huán)素的代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這注射用替加環(huán)素說(shuō)明書些 CYP450亞型活性的藥物不會(huì)影響本品的清除率?？咕幬锱c口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低。藥物過(guò)量替加環(huán)素過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素 300mg（60min 以上）可導(dǎo)致惡心和嘔吐的發(fā)生率增加

30、。在小鼠中進(jìn)行的單劑量靜脈給藥毒性研究結(jié)果顯示， 雄性小鼠的估計(jì)半數(shù)致死量（ LD50）為 124mg/kg，雌性小鼠的 LD50為 98mg/kg。兩種性別大鼠的 LD50均為 106mg/kg。血液透析不能顯著清除替加環(huán)素。臨床試驗(yàn)復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染二項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、國(guó)際多中心臨床研究（研究 301 和研究 306）比較了本品（首劑 IV 100mg，繼之 50mg q12h）和亞胺培南/ 西司他 xx（IV 500mg q6h ）治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（ cIAI ）的療效和 xx，療程 514 天。入選研究的是診斷闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、胃 / 十二指腸穿孔、腹腔內(nèi)膿腫、小

31、腸穿孔及腹膜炎等的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者。主要療效終點(diǎn)為 TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià) （ME）患者和微生物學(xué)校正的意愿治療 （m-mITT）患者的臨床療效。 見(jiàn)表 3。TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià)患者按病原菌分類的臨床治愈率見(jiàn)表4。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書藥理毒理藥理作用：替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，其通過(guò)與核糖體 30Sxx 單位結(jié)合、阻止氨?；?tRNA分子進(jìn)入核糖體 A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長(zhǎng)。替加環(huán)素含有一個(gè)甘氨酰氨基，取代 xx 環(huán)素的 9 位。此取代形式未見(jiàn)于任何天然或半合成四環(huán)素類化合物，從而賦予替加環(huán)素獨(dú)特的微生物學(xué)特性。 替加環(huán)素不受四環(huán)素類兩大耐

32、藥機(jī)制（核糖體保護(hù)和外排機(jī)制）的影響。相應(yīng)地，體外和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)替加環(huán)素具有 xx 菌活性。尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗生素存在交叉耐藥。 替加環(huán)素不受 內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜 內(nèi)酰胺酶）、靶位修飾、大環(huán)內(nèi)酯類外排泵或酶靶位改變（如旋轉(zhuǎn)酶 / 拓?fù)洚悩?gòu)酶）等耐藥機(jī)制的影響。 體外研究未證實(shí)替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用?？傮w上說(shuō)，替加環(huán)素為抑菌劑。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書無(wú)論體外試驗(yàn)或 適應(yīng)癥 所描述的臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：需氧及兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌糞腸球菌（僅限萬(wàn)古霉素敏感菌株）金黃色葡萄球菌（甲氧xx 敏感及耐藥菌株）無(wú)乳鏈球菌咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎

33、鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）化膿性鏈球菌需氧及兼性需氧革蘭陰性菌弗勞地枸櫞酸桿菌xx 腸桿菌大腸 xx產(chǎn)酸 xx 菌肺炎 xx 菌厭氧菌脆弱擬桿菌多形擬桿菌單形擬桿菌普通擬桿菌注射用替加環(huán)素說(shuō)明書產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌體外研究資料證實(shí)替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌具有抗菌活性， 但其臨床意義尚不清楚。這些細(xì)菌中至少 90%菌株的體外最低抑菌濃度（ MICs）低于或等于替加環(huán)素的敏感臨界濃度。 然而替加環(huán)素治療這些細(xì)菌所致臨床感染的 xx 和有效性尚未被足夠的對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。需氧和兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌鳥腸球菌酪黃腸球菌糞腸球菌（萬(wàn)古霉素耐藥菌株）屎腸球菌（萬(wàn)古霉素敏感和耐藥菌株）雞鶉腸球菌產(chǎn)

34、單核細(xì)胞 xx 菌表皮葡萄球菌（甲氧xx 敏感及耐藥菌株）溶血葡萄球菌需氧和兼性需氧革蘭陰性菌xx 不動(dòng)桿菌嗜水氣單胞菌xx 檸檬酸桿菌注射用替加環(huán)素說(shuō)明書產(chǎn)氣腸桿菌多殺巴斯德菌粘質(zhì) xx嗜 xx 窄食單胞菌厭氧菌xx 擬桿菌卵性擬桿菌消化鏈球菌屬紫單胞菌屬xx 菌屬其他細(xì)菌膿腫分枝桿菌xx 分枝桿菌偶發(fā)分枝桿菌藥敏試驗(yàn)方法在可能時(shí)，臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該為臨床醫(yī)生提供關(guān)于醫(yī)院獲得性及社區(qū)獲得性病原菌的藥敏概況的定期報(bào)告， 此報(bào)告應(yīng)當(dāng)是當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及執(zhí)業(yè)地區(qū)所用抗菌藥物體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)。 這些報(bào)告有助于臨床醫(yī)生選擇最有效的抗菌藥物。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書稀釋法抗菌藥物最低抑菌濃度（MICs）的

35、測(cè)定采用定量法。這些MICs 可用于估計(jì)細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物的敏感性。MICs 應(yīng)采用基于稀釋法（肉湯稀釋法、 xx 稀釋法或微量稀釋法）的標(biāo)準(zhǔn)化操作或等量采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物及替加環(huán)素濃度來(lái)確定。對(duì)于使用肉湯稀釋法監(jiān)測(cè)需氧菌，MICs須在 xx 配制（ 12 小時(shí)內(nèi)）的測(cè)試介質(zhì)中進(jìn)行。MICs 值應(yīng)該根據(jù)表 5 所提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。擴(kuò)散法需要測(cè)量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復(fù)估計(jì)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。其標(biāo)準(zhǔn)操作需要采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物濃度。此操作使用 15g 替加環(huán)素浸漬紙片以檢測(cè)微生物對(duì)替加環(huán)素的敏感性。 結(jié)果判讀包括紙片擴(kuò)散法所測(cè)直徑與替加環(huán)素 MIC結(jié)果之間的相互關(guān)系。 實(shí)驗(yàn)室提供的關(guān)于使用

36、15g 替加環(huán)素紙片進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)單紙片藥敏試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該根據(jù)表 5 進(jìn)行判讀。厭氧技術(shù)由于肉湯稀釋法的質(zhì)控參數(shù)尚未確立， 替加環(huán)素厭氧藥敏試驗(yàn)應(yīng)該采用 xx 稀釋法進(jìn)行。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書報(bào)告為“敏感”則提示，如果抗菌化合物達(dá)到通常可以達(dá)到的濃度，那么病原菌很可能被抑制。報(bào)告為“中間”則提示結(jié)果可疑，如果微生物對(duì)替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該重復(fù)檢測(cè)。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下，此類藥物具有臨床適用性。 此分類也提供了一個(gè)緩沖地帶，以免因細(xì)小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時(shí)出現(xiàn)大的偏差。 報(bào)告為“耐藥”則提示， 即使抗菌化合物達(dá)到通常可以達(dá)到的濃

37、度也不足以抑制病原菌，此時(shí)應(yīng)該選用其他治療藥物。質(zhì)量控制與其他藥敏試驗(yàn)技術(shù)相似，為了控制實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作的技術(shù)層次，需要采用實(shí)驗(yàn)室對(duì)照菌株。標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供表 6 所示的MIC值。采用 15 g 替加環(huán)素紙片的擴(kuò)散技術(shù)應(yīng)該達(dá)到表 6 所示的標(biāo)準(zhǔn)。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書毒理研究：重復(fù)給藥毒性：在 2xx 研究中，以 AUC計(jì)算，分別給予大鼠和狗 8 倍和 10 倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴露量時(shí)， 可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細(xì)胞、 網(wǎng)狀細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。在 2xx 的給藥之后，這些改變呈可逆性。給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。遺傳毒性：在一組測(cè)試（包括 xx 倉(cāng)鼠卵巢（CHO

38、）細(xì)胞體外染色體畸變檢測(cè)、 CHO 細(xì)胞（ HGRPT基因座）體外正向突變檢測(cè)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外正向突變檢測(cè)以及體內(nèi)小鼠微核檢測(cè)） 中，均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變作用。生殖毒性：按照 AUC計(jì)算，替加環(huán)素的暴露劑量即便達(dá)到人類每日劑量的不影響大鼠的交配或生育力，對(duì)雌性大鼠的卵巢或動(dòng)情xx物相關(guān)性影響。5 倍也期也無(wú)藥致癌性：未進(jìn)行動(dòng)物終生研究以評(píng)價(jià)替加環(huán)素的致癌性。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書其他：在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)大量靜脈內(nèi)給予替加環(huán)素與組胺反應(yīng)有關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑和多劑靜脈給藥后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)見(jiàn)表7。替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)間大約3060 分鐘。1. 分布

39、根據(jù)臨床研究（ 0.1 1.0 g/mL）觀察，替加環(huán)素的體外血清蛋白結(jié)合率范圍大約為71 89。替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布容積平均500700 L（79 L/kg ），提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過(guò)其血清容積。33 位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100 mg 繼之 50 mg q12h 給藥之后，肺泡細(xì)胞中替加環(huán)素的 AUC012h- (134 g·h/mL) 比血清AUC0-12h高約 78 倍，上皮細(xì)胞襯液中替加環(huán)素的 AUC0-12h (2.28 g·h/mL) 比血清AUC0-12h約高 32%。10 位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的 AUC012h- (1.61

40、 g·h/mL) 較血清AUC0-12h約低注射用替加環(huán)素說(shuō)明書26%。在單劑研究中，在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素 100 mg。與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥后4 h 膽囊 (38 倍， n=6) 、肺 (8.6 倍， n=1) 、結(jié)腸 (2.1 倍， n=5) 的藥物濃度較高，而滑液 (0.58 倍， n=5) 和骨骼 (0.35 倍， n=6) 的藥物濃度較低。多劑給藥后這些組織中的替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。2. 代謝替加環(huán)素的代謝并不廣泛。 應(yīng)用人肝微粒體、 肝臟切片和肝細(xì)胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受 14C-替加環(huán)素的

41、男性健康志愿者中， 替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要 14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、 N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過(guò)給藥劑量的 10%）。3. 排泄14C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示， 替加環(huán)素給藥劑量的 59%通過(guò)膽道 / 糞便排泄消除， 33%經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊婕迎h(huán)素的主要消除途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽道排泄。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。注射用替加環(huán)素說(shuō)明書4. 特殊人群肝功能損傷患者一項(xiàng)研究對(duì) 10 位輕度肝功能損傷患者（ Child Pugh 分級(jí) A 級(jí)）、 10位 xx 肝功能損傷患者（ Child