免疫學(xué)精選課件08-1主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

1、2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院1第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子3主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念124主要組織相容性復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)主要組織相容性復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)主要組織相容性抗原的分子結(jié)構(gòu)主要組織相容性抗原的分子結(jié)構(gòu)MHC:分布分布, 功能功能, 命名命名, 分型分型, 應(yīng)用應(yīng)用2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院28.1 主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念12主要組織相容性復(fù)合體的相關(guān)概念主要組織相容性復(fù)合體

2、的相關(guān)概念主要組織相容性復(fù)合體的發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史主要組織相容性復(fù)合體的發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院3主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)概念 移植抗原移植抗原(transplantation antigen) 組織相容性抗原組織相容性抗原(histocompatibility antigen) 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen) 次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen)2021-12-8電電子科

3、技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院48.2 主要組織相容性復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)主要組織相容性復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)MHC是緊密連鎖的基因群。組成是緊密連鎖的基因群。組成MHC的各種基因傳統(tǒng)上分為的各種基因傳統(tǒng)上分為I、II、III類。類。 I類基因類基因HLA Ia: A, B, CHLA Ib: E, F, G II類基因類基因DR, DQ, DPTAP, PSMB, DM, DO III類基因類基因MICA, MICBIkBL, B144LTA, LTB, TNFHSP70C2, Bf, C4A, C4B224 loci224 loci128 genes 128 genes 96 p

4、seudogenes 96 pseudogenes The MHC sequencing consortium. Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. Nature, 1999; 401(6756): 921-923 Mungall AJ, et al. The DNA sequence and analysis of human chromosome 6. Nature, 2003;425(6960): 775-7762021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科

5、學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院6主要組織相容性復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)主要組織相容性復(fù)合體的遺傳特點(diǎn) 多基因多基因(polygene) 224 loci: 128 genes, 96 pseudogenes 多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism) 多數(shù)座位為復(fù)等位基因多數(shù)座位為復(fù)等位基因(multiple allele) 目前已確定的目前已確定的HLA等位基因總數(shù)達(dá)等位基因總數(shù)達(dá)8496個(gè)個(gè) 共顯性共顯性(codominance) 單體型單體型(haplotype) 連鎖不平衡連鎖不平衡(linkage disequilibrium)MHC多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism)5485489369363003

6、002 2556556252569691616115=115=5436550782254592000005436550782254592000002 2= =10873101564509184000001087310156450918400000（1087310873億億?。﹥|億?。?021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院8單體型單體型(haplotype)遺傳遺傳Genotypehaplotypephenotype2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院9連鎖不平衡連鎖不平衡(linkage disequilib

7、rium) HLA各基因并非完全隨機(jī)地組成各基因并非完全隨機(jī)地組成單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些基因比其單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡(linkage disequilibrium)。例如，在北歐白。例如，在北歐白人中人中HLA-A1和和HLA-B8 頻率分別頻率分別為為0.17和和0.11。若隨機(jī)組合，則單。若隨機(jī)組合，則單體型體型A1-B8的預(yù)期頻率應(yīng)為的預(yù)期頻率應(yīng)為0.170.11=0.019。但實(shí)際所測(cè)得。但實(shí)際所測(cè)得的的A1-B8單體型頻率是單體型頻率是0.088,即即A1-B8處于連鎖不平衡。實(shí)

8、測(cè)頻率與處于連鎖不平衡。實(shí)測(cè)頻率與預(yù)期頻率間的差值預(yù)期頻率間的差值(= 0.088-0.019=0.069)為連鎖不平衡參數(shù)。為連鎖不平衡參數(shù)。HLA復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50余對(duì)等余對(duì)等位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚。機(jī)制尚不清楚。2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院108.3 主要組織相容性抗原的分子結(jié)構(gòu)主要組織相容性抗原的分子結(jié)構(gòu)12MHC-IIMHC-II類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)MHC-IMHC-I類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)3

9、相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件及網(wǎng)絡(luò)資源相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件及網(wǎng)絡(luò)資源2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院11MHC-類分子一級(jí)結(jié)構(gòu)的變異性類分子一級(jí)結(jié)構(gòu)的變異性2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院12MHC-I類分子的空間結(jié)構(gòu)類分子的空間結(jié)構(gòu)抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院13MHC-I Binders have patterns!2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院14Extended motif of HLA

10、-A*0201 Binders有利有利于結(jié)于結(jié)合的合的殘基殘基Y YSY F FTF W WCW AP 1L2345678V9不利不利于結(jié)于結(jié)合的合的殘基殘基D D RD E E KE P R HR K K H H 2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院158.3.2 MHC-II類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類抗原分子及其抗原肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院16MHC-II類分子的空間結(jié)構(gòu)類分子的空間結(jié)構(gòu)HLA-DQ8Insulin B(9-23)2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué)

11、生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院17MHC-II遞呈的抗原肽無顯著基序遞呈的抗原肽無顯著基序 2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院18MHC Binder Predictor2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院198.4 MHC:分布分布, 功能功能, 命名命名, 分型分型, 應(yīng)用應(yīng)用12MHCMHC抗原的命名抗原的命名, ,分型與應(yīng)用分型與應(yīng)用MHCMHC抗原的分布與功能抗原的分布與功能2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院208.4.1 MHC抗原的分布與功

12、能抗原的分布與功能+/-+/-+- - - - - -+ +/-+/-+ +？- -T T細(xì)胞細(xì)胞B B細(xì)胞細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腎臟細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞MHC IIMHC II類分子類分子MHC IMHC I類分子類分子組織組織2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院218.4.1 MHC抗原的分布與功能抗原的分布與功能 抗原呈遞抗原呈遞 參與參與T細(xì)胞發(fā)育分化過程細(xì)胞發(fā)育分化過程 參與免疫應(yīng)答的遺傳控制參與免疫應(yīng)答的遺傳控制 約束免疫細(xì)胞相互作用

13、約束免疫細(xì)胞相互作用(MHC限制性限制性) 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 配偶選擇配偶選擇2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院22錨點(diǎn)殘基很重要！錨點(diǎn)殘基很重要！2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院23作用與作用與Ca2+通道打開有關(guān)通道打開有關(guān) Peptide-induced potentials were abolished by 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) (50M) (Fig. 1G), a blocker of Ca2+ permeable, diacyl

14、ycerol-gated cation channels essential for VNO transduction, in keeping with results obtained for urine stimuli (19).2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院24相似配體相似作用，氨基酸無相似配體相似作用，氨基酸無2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院25同樣組成序列不同多肽也不行同樣組成序列不同多肽也不行2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院262021-

15、12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院278.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應(yīng)用分型與應(yīng)用 MHC抗原命名抗原命名 與物種有關(guān)與物種有關(guān)p 小鼠小鼠: H-2抗原抗原(histocompatibility antigen -2)p 人類人類: 人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)p 黑猩猩黑猩猩: ChLAp 恒河猴恒河猴: RhLAp 狗狗DLA; 豬豬SLA; 兔兔RLA; p 豚鼠豚鼠GpLA; 大鼠大鼠H-1; 雞雞B 與分型方法有關(guān)與分型方法有關(guān)2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué)

16、生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院288.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應(yīng)用分型與應(yīng)用 MHC分型方法分型方法 血清學(xué)方法血清學(xué)方法p HLA血清分型板血清分型板p 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒試驗(yàn)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒試驗(yàn) 細(xì)胞學(xué)方法細(xì)胞學(xué)方法p 雙向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)雙向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)p 單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)p 純合分型細(xì)胞純合分型細(xì)胞 DNA分型分型p PCR-RFLPp PCR-SSOp PCR-SSP2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院29HLA的命名的命名 2021-12-8電電子科技大學(xué)子科

17、技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院318.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應(yīng)用分型與應(yīng)用 MHC分型的應(yīng)用分型的應(yīng)用 移植配型移植配型 疾病研究疾病研究p 腫瘤腫瘤p 病毒性疾病病毒性疾病p HLA與疾病關(guān)聯(lián)與疾病關(guān)聯(lián) 親子鑒定親子鑒定 身份確認(rèn)身份確認(rèn)2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院32HLA與疾病關(guān)聯(lián)與疾病關(guān)聯(lián) 通過群體調(diào)查比較患者與正常人的通過群體調(diào)查比較患者與正常人的HLA基因或抗原頻率，基因或抗原頻率，發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的HLA型別呈非隨機(jī)分布。最典型型別呈非隨機(jī)分布。最典型的例子是的例子是, 9

18、1%以上北美白人強(qiáng)直性脊柱炎患者帶有以上北美白人強(qiáng)直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。這種現(xiàn)象抗原。這種現(xiàn)象,即二個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中即二個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布,稱為關(guān)聯(lián)稱為關(guān)聯(lián)(association)。 可借助相對(duì)危險(xiǎn)性可借助相對(duì)危險(xiǎn)性(relative risk, RR)評(píng)估評(píng)估HLA型別與疾型別與疾病相關(guān)性，其計(jì)算公式為病相關(guān)性，其計(jì)算公式為RR= (具有某種具有某種HLA抗原的某病患者人數(shù)抗原的某病患者人數(shù))(沒有這種沒有這種HLA抗原也抗原也沒有這種疾病的人數(shù)沒有這種疾病的人數(shù)) (沒有這種沒有這種HLA抗原的某病患者人數(shù)抗原的某病患者人數(shù))(具有某種具有某種HLA抗原的抗原的但沒有某病的人數(shù)）但沒有某病的人數(shù)）。 RR表示攜帶某種型別表示攜帶某種型別HLA抗原的個(gè)體與無此種抗原的抗原的個(gè)體與無此種抗原的個(gè)體在患某種疾病的危險(xiǎn)性上的比值個(gè)體在患某種疾病的危險(xiǎn)性上的比值2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院33相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性某某HLA +某某HLA 某病某病+AB某病某病CDCBDARR2021-12-8電電子科技大學(xué)子科技大學(xué) 生命科學(xué)與技生命科學(xué)與技術(shù)術(shù)學(xué)院學(xué)院34HLA與疾病關(guān)聯(lián)與疾病關(guān)聯(lián) 疾疾 病病 HLA抗原型別抗原型別RR)強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎 I類