體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評價(jià)

1、體外循環(huán)全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評估關(guān)鍵詞：體外循環(huán)全身熱灌注治療【摘要】 目的 評估體外循環(huán)全身熱灌注( EWB)H 治療復(fù) 發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤的療效及安全性， 觀察其對全身各主要組織器官 的損傷情況。方法監(jiān)測60例2002年6月2004年6月EWBH聯(lián)合化療的各類復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移性腫瘤病人術(shù)中各測溫點(diǎn)的溫度及相 應(yīng)的血液成分、肝、腎等臟器功能指標(biāo)的變化，觀察EWBH勺安全性及對各組織器官的損傷； 選擇同期相同腫瘤類型及其化療方 案的病人45例作為對照組，比較EWBHS與對照組的療效。結(jié)果 EWB治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人的有效率 (CR+PR+SD為72.6%, PD 為 27.4% ，

2、血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)下降率為 72.6%，腫瘤疼痛緩 解率 70.2%，體重增加率 50.0%，睡眠改善率 56.7%，術(shù)后 KPS 評分提高 66.1%。一年生存率 51.2%，半年生存率 80.4%，明顯 高于對照組(P V 0.05)。該療法升控溫平穩(wěn)安全。結(jié)論EWBH過程是平穩(wěn)安全的， 不會(huì)造成患者重要組織器官的損害， 對治療腫 瘤有其不可忽視的療效?！娟P(guān)鍵詞】 體外循環(huán)全身熱灌注治療；化療；惡性腫瘤； 療效；安全性Assessment of the effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tum

3、or with extracorporeal whole body hyperthermia【Abstract 】 Objective To assay the primary effects and clinical safety of the treatment of advanced malignant tumor with extracorporeal whole body hyperthermia(EWBH) ， and to evaluate the impairment of it to the vital organs and tissues.Methods 60 patien

4、ts of advanced malignant tumor were treated with EWBH and chemotherapy from June 2002 to June 2004， while the control group (n=45) with same spectrum and samestage of tumors were treated with similar chemotherapy alone. Weassayed the primary effects of EWBH through comparing with controls. The stabi

5、lity and safety of EWBHin monitoring and controlling the body temperature were evaluated by real-time temperature measurement as well as the impairments of vital organs and tissues ， such as brain ， liver ， kidney and lung ， were by examination functional index of body peripheral blood.Results (1) T

6、he effective rate (CR+PR+SD) of EWBH and chemotherapy was 72.6% on treating advanced malignant tumor ， PD was 27.4%， the descent rate of index concerning tumor (as AFP， CER，CA199， CA242， CA125 and so on) was 72.6 % ， the rate of pain relieve was 70.2% ， the percentage of cases ， whole body weight ha

7、d increased post-EWBH after four weeks ， reached 50.0% ， and that of those appetite advanced was 76.5%， of those sleep improved was 56.7%. The indexes of Karnofsky was increased. 66.1%.51.2% patients alive were over one year and 80.4%over half one year. All of them are better than controls (P v 0.05

8、). (2)Although there are some impairment on function and tissues in the vital organ ， the damageis venial and reversible. (3) The method of EWBHis steadily and safe on monitoring and controlling body temperature.Conclusion EWBHcan make some reversible impair to the some vital organs and tissues， the

9、 wholeprocedure is steady and safe as one of hyper thermia therapy to the malignant tumor. EWBHcan improve the patients live quality and prolong their life.【 Key words 】 extracorporeal ； whole body hyperthermia ；chemotherapy ；malignant tumor；effect ；safety體外循環(huán)全身熱灌注治療(extracorporeal whole body hypert

10、hermia , EWBH是腫瘤全身熱療的一種方法，近年來在國 內(nèi)外越來越受到重視， 并在臨床上取得了良好的治療效果 1，2。 我院采用美國FCM勺TEMETTM10C型體外循環(huán)全身熱灌注治療系 統(tǒng)，對各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人進(jìn)行全身熱療聯(lián)合化療，并分 析其療效和安全性。1 資料與方法1.1 一般資料 自2002年6月2004年6月，筆者對60 例各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行 EWBI共62例次，其中2例病 人進(jìn)行EWBH次，余均為1次。所有病人行EWBH勺同時(shí)加用相 應(yīng)化療藥物。男 39例，女 21 例；平均年齡 43.6±1.4 歲，其中 年齡最大 76歲，最小 26歲。其中結(jié)直

11、腸癌 11 例，肝癌 10例， 肺癌 8例，胃癌 5例，胰腺癌 4例，上頜竇癌 4例，乳腺癌 3例， 腎癌 3例，骨肉瘤 2例，惡性神經(jīng)鞘膜瘤 2例，胸腔惡性間皮瘤2 例，卵巢癌 1 例，腹腔惡性間皮瘤 1 例，鼻咽癌 1 例，舌癌 1 例，左顎腺樣囊性癌 1 例，縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤 1 例。選擇同期相 同腫瘤類型及其化療方案勺患者 45 例作為對照組。1.2 病例選擇EWBH治療前對病人進(jìn)行選擇的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) 有病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)勺各類型惡性腫瘤，或已無手術(shù)機(jī)會(huì)、 或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，或經(jīng)過放療、化療無效者。(2)KPS評分60 分。 (3) 能耐受全身麻醉。1.3 治療方法 全身麻醉下，采用

12、美國 FCM的TEMET1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)。 經(jīng)雙側(cè)股靜脈穿刺置管， 連接 替外循環(huán)治療系統(tǒng)，通過由靜脈至靜脈，低流量，低壓力的體外 轉(zhuǎn)流方式，治療系統(tǒng)緩慢升高患者的血溫，通過血液循環(huán)，血液 灌注的作用， 緩慢、均勻地升高全身體溫， 此為升溫期， 需 60min 左右；當(dāng)患者體溫達(dá)到42.5 C時(shí)，即進(jìn)入治療的高溫平臺(tái)期，維持60120min;然后逐漸緩慢降溫（降溫期），至體溫降至38C 時(shí)停機(jī)，結(jié)束治療，進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。監(jiān)測食道、直腸、后鼻道溫 度（顱底參考溫度）作為體溫調(diào)控點(diǎn)。術(shù)中嚴(yán)密觀測生命體征、 尿量、定時(shí)檢測血?dú)夥治龊透文I功能，調(diào)整酸堿電解質(zhì)平衡。治 療組病人術(shù)中依據(jù)

13、腫瘤類型加用相應(yīng)的化療藥物。1.4 臨床觀察指標(biāo) 治療后評估以下指標(biāo)： （1） 近期療效評 估：KPS評分。疼痛緩解情況：據(jù)主訴疼痛程度分級法（VRS , 觀察VRS評分提高程度。腫瘤病灶的變化：分完全緩解（ CR 腫瘤消失并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR腫瘤兩個(gè)最大 的相互垂直的直徑乘積縮小 50%以上，并持續(xù) 1 個(gè)月以上；穩(wěn)定（SD 腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足 50%以上， 增大不超過25%并持續(xù)1個(gè)月以上；惡化（PD）腫瘤兩個(gè)最 大的相互垂直的直徑乘積增大超過 25%血液腫瘤標(biāo)志物。EWBH過程中各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化情況。（3）EWBH術(shù) 前術(shù)后血液成分變化，肝功能

14、變化，腎功能變化等。 (4) 術(shù)后臨 床精神神經(jīng)癥狀改變。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用t檢驗(yàn)分析EWB過程中病人相應(yīng)數(shù)據(jù)變化，資料用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差；用卡方檢驗(yàn)列表分析比較EWBH組和對照組的近期療效，PV 0.05為差異有顯著性。2 結(jié)果本組全身熱療的病人多為各類型復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移性腫瘤病人， 預(yù) 后較差且參差不齊，治療組 60 例病人進(jìn)行 62 例次的 EWB，H 術(shù) 中無 1 例發(fā)生死亡。近期療效初步評估見表 1 。2.1 EWBH 術(shù)前有血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)如 AFP、CEA、CA199、 CA242和CA135升高的有61例次，術(shù)后明顯下降有 44例次，占 54.9%；術(shù)前疼痛 47例，術(shù)后緩解 33例

15、，疼痛緩解率為 70.2%， 與單純化療組相比有明顯的療效；術(shù)前有癌性胸腹水 21 例，術(shù) 后明顯緩解有 15例，占 71.4%，術(shù)后體重增加 30例，占 50.0%， 術(shù)后睡眠明顯改善有 34 例，占 56.7%。隨訪生存超過一年的有 31 例，占 51.2%，超過半年的有 50例，占 80.4%。2.2 各時(shí)間點(diǎn)不同部位溫度的變化比較(見表2)。直腸溫度、食道溫度、后鼻道溫度在各時(shí)間點(diǎn)相互比較（ t 檢驗(yàn)）差異 無顯著性（P> 0.05 ）2.3 術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化。EWB術(shù)后，血紅蛋 白、血紅細(xì)胞值略有下降，但差異無顯著性（ P> 0.05 ）;血白細(xì) 胞在在術(shù)中及

16、術(shù)后1天有明顯增加（Pv 0.05 ）,術(shù)后3天逐漸恢 復(fù)正常 （P> 0.05） ；血小板計(jì)數(shù)術(shù)后明顯減少（術(shù)中、術(shù)后第 1 天、第3天與術(shù)前比較Pv 0.05 ）,術(shù)后第7天逐步恢復(fù)正常（見 圖 1、 2），在血小板減少期間， 病人沒有明顯的臨床癥狀。 目前， 隨著EWBH技術(shù)的完善，患者血小板減少的程度已較初期明顯好轉(zhuǎn)。2.4 肝功能ALT術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高（P v 0.05）,術(shù)后3 天較術(shù)后 1 天仍有顯著增高 （Pv 0.05） ，術(shù)后 7 天恢復(fù)到術(shù)前 水平；AST術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高（P v 0.05），術(shù)后3天恢復(fù) 到術(shù)前水平；TBIL術(shù)前后無明顯改變；ALB術(shù)前

17、術(shù)后無明顯改變； GGT術(shù)后第1天略有下降，以后呈進(jìn)行性增高，至術(shù)后第7天增高顯著（P v0.05）（見圖3）。EWBH術(shù)前后血尿素氮、肌酐無明顯 改變（P>0.05 ）；磷在術(shù)中術(shù)后均有降低，在術(shù)中動(dòng)態(tài)觀察，不 斷根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行補(bǔ)充和調(diào)整。圖1術(shù)前術(shù)后各階段PLT（X 109/L）、Hb（g/L）的變化趨勢圖 2術(shù)前術(shù)后各階段 WBC區(qū) 109/L）、RBC0 1012/L）的變化趨勢圖 3 術(shù)前術(shù)后 ALT、AST和GGT勺變化曲線2.5 術(shù)后精神神經(jīng)癥狀發(fā)生的情況，進(jìn)行EWBH術(shù)后，出現(xiàn)短暫的煩躁不安、 躁動(dòng)等的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨 床表現(xiàn)有 16 例次，占 25.8%，在術(shù)后

18、經(jīng)對癥治療后癥狀恢復(fù)正 常。術(shù)中極少數(shù)人曾出現(xiàn)過低血壓、酸中毒等情況，經(jīng)治療后均 恢復(fù)正常。3 討論腫瘤全身熱療是指通過人為的方法提高肌體的體溫（41.542.6 C）,利用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)來治療惡性腫瘤。1891年，美國醫(yī)生 M.Coley 率先成功地將熱療應(yīng)用于惡性腫瘤治療領(lǐng)域。 近 年來，腫瘤熱療發(fā)展迅速，成為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療 之后又一重要的腫瘤治療手段。3.1 EWBH 治療晚期惡性腫瘤的理論基礎(chǔ) 隨著對熱療與細(xì) 胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生、熱 療與腫瘤新生血管的關(guān)系， 以及熱療與腫瘤特異性抗原之間關(guān)系 的研究越來越深入， 從分子生物學(xué)和基因水平了

19、解熱作用對癌細(xì) 胞結(jié)構(gòu)、 功能和生長代謝所造成的影響。 全身熱療時(shí)機(jī)體產(chǎn)生熱休克蛋白，在細(xì)胞壞死時(shí)可釋放入血，全面激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、CD4 CD8細(xì)胞激活，IL-2等因子 的釋放等，從而對腫瘤細(xì)胞起到強(qiáng)烈的殺傷作用 3， 4。熱療 本身還能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的抗腫瘤活 性，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能 5， 6。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，發(fā)熱樣的全 身熱療（Fever-like WBH 39.8± 0.2 C）能使腫瘤組織內(nèi)源性或外源性NK細(xì)胞的數(shù)量增加，誘發(fā)細(xì)胞凋亡7。全身熱療 能抑制癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的基因表達(dá)和VEGF的合成，有研

20、究證實(shí)病人全身熱療后，血清VEGF濃度會(huì)明顯下降，并接近正常水平 8， 9。另外，全身熱療合并化療時(shí)， 高溫可使腫瘤的血管擴(kuò)張， 循環(huán)加速， 從而增加腫瘤組織內(nèi)部化 療藥物的濃度，催化藥物與癌細(xì)胞DNA勺反應(yīng)，增敏化療效果；同時(shí)還抑制DNA修復(fù)和耐藥性P-糖蛋白的表達(dá)，增加癌細(xì)胞對 化療藥的敏感性、 減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生 10.11 。而且， 熱療還可以通過刺激外周血粒細(xì)胞集落因子（G-CSF）和IL-1 B、IL-6、IL-8、TNF-a的升高，刺激骨髓內(nèi)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落 因子（GM-CSF、IL-3等的增加，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化成 熟，從而對化療或放療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作

21、用 12。3.2 EWBH 對人體生理和組織器官的影響 本中心采用的是 美國FGM的 TEMET1000T熱療系統(tǒng)即體外循環(huán)全身熱灌注治療， 是一種侵入性的治療手段， 通過對心血管系統(tǒng)及其軟組織的熱灌流作用， 均勻地將熱量分布于全身， 達(dá)到一種由內(nèi)而外均勻升溫 效果，能對血溫，體溫和循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，安全有效的進(jìn)行全 身熱療。臨床應(yīng)用表明，該方法升溫平穩(wěn)、有效、安全。全身熱 療的關(guān)鍵是要嚴(yán)格檢測和控制體溫， 使升溫過程平穩(wěn)， 保證加熱 后的體溫控制在 41.542.5 C這個(gè)安全、有效的范圍內(nèi)，否則 會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。本組病人在EWBH±程中檢測直腸、食道及后鼻道各點(diǎn)的溫度， 結(jié)果

22、證實(shí)在各個(gè)時(shí)點(diǎn)基本一致， 說明整個(gè) 熱療過程中升控溫平穩(wěn)，沒有發(fā)生體溫過高所致嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床資料分析，42.5 C高溫2h確實(shí)會(huì)對各個(gè)重要臟器組織 功能造成一定損傷， 影響較大的臟器組織主要有血液成分、 肝臟 和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。 本組病例檢測結(jié)果顯示 EWBH 術(shù)后血紅蛋白及血紅細(xì)胞數(shù)值略有下降， 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 白細(xì) 胞明顯升高，血小板明顯減少， 1 2 周后恢復(fù)正常。在血小板 減少期間，無明顯的臨床癥狀。筆者認(rèn)為，EWBH寸血液成分有一定的影響，能自行恢復(fù)，為了預(yù)防出血傾向，術(shù)中血小板不低 于100X 109/L。另外，EWBF可導(dǎo)致肝組織的損傷，但損傷是可 逆的，肝功

23、能在術(shù)后 1 周左右恢復(fù)。因此，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝治療，尤 其對術(shù)前肝功能異常的病人，避免使用對肝臟有損害的藥物。Sminia等13認(rèn)為機(jī)體在受到 42.5 C高熱時(shí)腦組織沒有受到 明顯損害， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不是全身熱療的高危器官。 本組病人術(shù) 后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)的發(fā)生率為20%左右，關(guān)鍵要控制好病人術(shù)中的血壓， 隨時(shí)調(diào)整酸堿平衡， 減少或避免神經(jīng)系 統(tǒng)異常癥狀的發(fā)生。3.3 EWBH 的療效 經(jīng)EWB熱療后，本組有效率（CR+PR+SD 75.3%,無效惡化（PD） 24.7%,疼痛緩解率為 70.0%, KPS評分 明顯提高 66.3%，顯示療效明顯優(yōu)于對照組。并且血液相關(guān)腫瘤 指標(biāo)升高

24、的病人術(shù)后有 72.6%明顯下降,術(shù)后體重增加,食欲、 睡眠改善,生存期得到延長。在臨床實(shí)踐中,筆者觀察到無論病 人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結(jié), 還是摸不到的內(nèi)臟腫瘤本 身，經(jīng)過EWBH后，體積均明顯縮小。病人的臨床癥狀改善，生 存期延長。熱療改善了病人的免疫狀態(tài), 改變了腫瘤細(xì)胞的生物 學(xué)特性,其對腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發(fā)效應(yīng)協(xié)同作用 的結(jié)果。EWBH 是腫瘤治療的一種手段,它雖然是一種侵入性的治療 方法。會(huì)造成病人各組織器官一定的可逆性損傷, 但它對治療惡 性腫瘤確有不可忽視的療效,是一種安全和有效的腫瘤治療手 段。尤其是全身熱療與化療和 （ 或）放療聯(lián)合應(yīng)用在治療惡性腫瘤 方

25、面有著廣闊的前景。【參考文獻(xiàn)】1 WestermannAM, Grosen EA, Katschinski DM, et al.A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer. Eur J Cancer ， 2001， 37(9) ： 1111-1117.2 Kerner T， Deja M ， Ahlers O ， et al. Whole bodyhyperthermia ：a secure procedure for patients with va

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