血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及其臨床應(yīng)用前景

1、血管緊張索ii受體拈抗劑及其臨床應(yīng)用前景【關(guān)鍵詞】以氯沙坦 以氯沙坦(losartan)為代表的非肽類血管緊張素ii受體拮抗劑 (angiotensin receptor blocker, arb)的臨床廣泛應(yīng)用為高血丿±治療開創(chuàng)了一個新的天地。近 年來，arb及其受體的研究讓我們認(rèn)識到此類藥物在諸多高血壓和關(guān)疾病和非相關(guān)疾病治 療上有廣闊的應(yīng)用價值。1血管緊張素ii及其受體血管緊張素原(angiotensinogen)在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素i (angl ),后者在 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-convertingenzyme, ace)或糜酶(chymase

2、)等非血管緊張 素轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化為anglic angl或angll可直接轉(zhuǎn)化為血管緊張素iii (angid , angll還可 以轉(zhuǎn)化為ang (17)。ang (17)的生物效應(yīng)與angll相反，表現(xiàn)為舒血管效應(yīng)。腎索 血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, ras)是體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。其対機(jī)體的 正常調(diào)肖和病理生理作丿ij主要由angll通過血管緊張索受體(angiotensin receptor ,at受體) 介導(dǎo)。angll在心血管系統(tǒng)生理作川包括收縮微血管、促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收，細(xì)胞增 殖等作用。at受體根據(jù)生物學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特點，可將at受體分為4

3、種亞型，bp ati、at2. at3和 at4o ati和at2性質(zhì)結(jié)構(gòu)特點已經(jīng)清楚，它們不僅可以被angll活化，還可以被血管緊張 索iii活化。另外，還有兩種at受體，-種是主要被血管緊張索iv激活的at4受體，還有一 種未被完全闡明的at3受體1?；罨难芫o張索大多數(shù)生理效應(yīng)都由ati受體介導(dǎo)， 而at2受體在胚胎組織中含量豐富，在成年組織僅分布丁腎上腺、心臟、神經(jīng)組織利腎臟 等器官，一些所損組織器官也有高分布。at4受體主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)小分布。有報道，細(xì) 胞內(nèi)存在可溶性血管緊張索結(jié)合蛋白與核受體。除了人們早先認(rèn)為的ati受體可以介導(dǎo)ang ii引起血管收縮、水鹽代謝等高血壓疾病等

4、生理作用，近些年的研究表明，ati受體還可以 介導(dǎo)細(xì)胞増殖肥大等。與此相反at2受體能引起血管擴(kuò)張，述有介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗増殖等 生理作用2。2arb的臨床應(yīng)用2.1動脈粥樣硬化動物試驗衣明，arb能明顯改善動脈的內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善冠脈血流 并防止粥樣換化斑塊的形成?？赡艿臋C(jī)制你 angll在介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, vegf)引起的血管重塑和血管炎癥反應(yīng)有重要的位置2。 型小鼠在注射angll后，引起vegf和它的受體在主動脈和漿細(xì)胞中的局部髙表達(dá)，也可 以引起主動脈的炎癥反應(yīng)和血管重塑。angll具有促粘附分子和炎癥介質(zhì)釋放

5、的作用，其與 ati受體結(jié)合后產(chǎn)生過量的超氧陰離子加速ldl被氧化為ox丄dl,并上調(diào)巨噬細(xì)胞表而 的ox-ldl受體的表達(dá)，angll可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化并不斷增殖 和遷移，吞噬脂質(zhì)，形成粥樣斑塊。纟頡沙坦能夠抑制angll誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和 dna合成3。angll與內(nèi)皮細(xì)胞at2結(jié)合后，產(chǎn)牛一氧化氮，后者有抗動脈粥樣便化 作用3。2.2心肌肥厚angll受體在左室肥厚重塑病理發(fā)生過程中起到重要作用，在心臟存在ati 受體和at2受體，研究顯示，在心肌細(xì)胞受損或心肌組織壓力負(fù)荷增人的情況下，心肌細(xì) 胞ati受體和at2受體表達(dá)的比例發(fā)生改變，at2受體的水平

6、明顯升高。一些研究已證實 arb對逆轉(zhuǎn)左室肥厚明確有效4o arb通過多種細(xì)胞信號途徑改善左心功能，有許多資 料證明，angll具有生長因子樣作用。angii 4以強有力地刺激轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β, tgf-β), tgf-β是一種致纖維化和細(xì)胞肥大的介導(dǎo)因子，還 可以使細(xì)胞外基質(zhì)增加。它有可能是angii介導(dǎo)的高血壓心肌肥厚的機(jī)制之一。至于ang ii如何誘導(dǎo)tgf-β表達(dá)的機(jī)制fl前尚不清楚，可能是通過p21ras或蛋白激酶c及其k 游的p38mapks途徑。2.3糖尿

7、病 人量資料表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angioicnsin-converting enzyme inhibitor, acei)和arb可以明顯改善糖尿病高血壓病人的胰島素抵抗。angll-l/糖尿病z 間關(guān)系復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)。研究衣明：acei在抗糖尿病作用上是通過增加緩激肽 水平、提高no水平和促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋i'l glut4的過程來發(fā)揮作用，但acei與arb之 間的作用途徑不完全一致，acei是通過激肽一no途徑，改善了胰島索信號通路來實現(xiàn)抗 糖尿病的作用；而arb中的替米沙坦和厄貝沙坦是通過部分激活過氧化物增殖體激活受體 2&ganima;(ppar2

8、γ)途徑來體現(xiàn)抗糖尿病的作用，這兩方而的作用都不是直接與阻 斷ras有關(guān)5。非聯(lián)苯四咪吐的arb替米沙坦對以與胰島素增敏劑毗格列酮(pioglitazone)有類似的結(jié)構(gòu)， 也對以激活過氧化物增殖體激活受體2γ ( ppar2γ)。毗格列酮是 ppar2γ的激動劑，是屬噬i坐烷酗類抗糖尿病藥物，現(xiàn)已認(rèn)為ppar2γ激動 劑是種能抗糖尿病和動脈粥樣換化發(fā)生發(fā)展的藥物。schupp與benson等6證實高濃 度的厄貝沙坦與替米沙坦冇激活ppar2γ的作丿ij,而這種作川在ati受

9、體屮不存在， 說明譏純阻斷ati不能影響葡萄糖代謝和胰島素信號路徑，因此他們認(rèn)為這是替米沙坦和 厄貝沙坦在ras以外的獨立作用。2.4慢性腎病arb對腎臟保護(hù)作用的主要機(jī)制是通過阻斷ati受體。諸多動物及臨床實 驗表明，arb對腎臟的保護(hù)主要通過抗高血壓、減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成、防止腎間質(zhì)纖維 化、降低蛋h尿、改善腎功能等效應(yīng)來實現(xiàn)。對arb在糖尿病腎病方而的研究比較多,irma2 研究中證實arb丿也貝沙坦可以有效地緩解2型糖尿病患者的蛋白尿，對腎臟有明顯的保護(hù) 作用7。各種慢性腎病導(dǎo)致腎小球人量損傷，殘余腎小球濾過率增高導(dǎo)致ras系統(tǒng)激活，導(dǎo)致腎小 球毛細(xì)血管壓力增高，引起腎小球肥人，繼而引

10、起腎小球纖維化。纖維化是各種慢性腎病終 末表現(xiàn)，阻斷ras, nj以減輕慢性腎臟病中腎小球和腎小管在結(jié)構(gòu)和功能上的損你減緩 纖維化的發(fā)生。angl【可以使腎間質(zhì)屮的成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)增多，刺激成纖維細(xì)胞 增殖。arb如前所述，tgf-&b"a;是一種致纖維化因子，近年來研究表明arb也町以抑制 其表達(dá)8。2.5房顫近年來，人們發(fā)現(xiàn)抑制或阻斷血管緊張素藥物可能對房顫有一定的預(yù)防作用。目 前的觀點傾向認(rèn)為，血管緊張素可能參與了房顫時心房的解剖重構(gòu)和電重構(gòu)，acei和arb 對房顫的預(yù)防作用，可能主要是通過阻止心房解剖重構(gòu)和電重構(gòu)的發(fā)生而實現(xiàn)的。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要是指心啟擴(kuò)張，

11、心啟肌細(xì)胞肥厚和心房肌纖維化，慢性心龍纖顫的病人 身上往往發(fā)生這種變化，變化機(jī)制可能與ati與at2有關(guān)。goe(te等研究表明，慢性房顫 病人心房肌組織中au受體表達(dá)明顯下調(diào)，at2受體表達(dá)明顯上調(diào)。但au受體與at2受 體mrna無明顯變化，長期慢性心房顫動能夠?qū)е滦姆考〖?xì)胞at受體密度明顯發(fā)生改變, 這種變化的原因還不十分清楚，可能是心房肌在angll長期刺激下的一種代償機(jī)制。阻斷ras nj'以降低高血壓患者心房顫動發(fā)牛的危險0angii對房顫的發(fā)牛和維持發(fā)揮作用： 加重心房纖維化:有研究表明，血管緊張索可刺激心臟纖維細(xì)胞合成膠原纖維并可抑制膠 原酶的活性。影響電重構(gòu):外源性a

12、ngll能夠使由快速起搏導(dǎo)致的心房不應(yīng)期縮短更明就。 超速激活延遲整流性鉀電流(ikm)是心房肌細(xì)胞特有的離子通道。研究表明，激動at2促 進(jìn)心房肌細(xì)胞ikur ,使心肌細(xì)胞復(fù)極加快，有助房顫的發(fā)生和維持9。【參考文獻(xiàn)】1schmidt b, drexler h, schieffer b. therapeutic effects of angiotensin (ati) receptor antagonists: potential contribution of mechanisms other than ati receptor blockade j . am j cardiovasc d

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