仿制藥質量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術準則暫行

1、仿制藥質量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術準則暫行集團文件發(fā)布號：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-仿制 藥質量 和療效一致性 評價申 報資料立卷審查技術標準（暫行）根據總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（2017年第100 號）的要求，應對申報資料進行立卷審查。通過“立卷審查”評估申報資料與研發(fā)工作的 完整性和可評價性后，可大大提高申報資料的質量，保障后續(xù)審評、審批工作有效有序的 開展。申報資料應符合總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價 申報資料要求（試行）的通告（2016年第120號）及有關規(guī)定的要求，應提供完整

2、概 要、藥學研究資料、體外評價、體內評價的相關資料及其附件，并提供信息匯總表及其電 子版。為便于申請人整理申報資料信息，提高申報資料質量，特編制本申報資料立卷審查技 術標準（暫行），供申請人參考。一、格式要求格式體例要求應符合藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范（食藥監(jiān)辦注（2011） 98號）的規(guī)定。各項申報資料應設獨立封面，標明藥品名稱、資料項目編號、資料項目名稱、研究單 位及人員有關項目（如適用）、各申請機構名稱等。右上角注明資料項目編號，并由申請 機構逐項加蓋公章。臨床研究報告應設置獨立的標題頁，并包含試驗名稱、藥物名稱、方 案編號、試驗起止時間、主要研究者/申請人負責人的姓名、研究機構/

3、申請人名稱、申請 人聯系人及聯系方式、報告口期、原始資料保存地址等必要的信息。應提供研究報告摘 要，編制研究報告目錄，并加注頁碼。二、概要部分根據總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求 （試行）的通告（2016年第120號）及有關規(guī)定要求提供，包括歷史沿革、批準及上市情況、自評估報告、臨床信息及不良反應、最終確定的處方組成及生產工藝情況、生物 藥劑學分類等。三、藥學部分（-）制劑藥學研究信息匯總表按照總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求 （試行）的通告（2016年第120號）規(guī)定的格式和撰寫要求，提供制劑藥學研究的主要 信息綜述

4、資料，并提供電子版。（二）制劑藥學申報資料按照總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求 （試行）的通告（2016年第120號）等有關規(guī)定的要求，參照相關技術指導原則，提供 產品研究信息。主要包括：劑型與產品組成、產品再評價研究、生產信息、原輔料的控 制、制劑的質量控制、對照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。1、處方組成需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質量標準、檢驗報告及BSE/TSE風險聲 明。2、產品再評價研究應提供包括原料藥的關鍵理化性質研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的 研發(fā)過程和確定依據，提供詳細的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情 況，

5、并進行工藝驗證研究。3、生產信息應提供生產工藝的詳細描述和工藝控制，提供實際生產線的主要生產設備的相關信 息，并說明大生產的批量及其制定依據，說明改變后生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工 藝的差別及優(yōu)勢，詳細提供確定關鍵工藝步驟和參數的研究資料。對于工藝有改變的品 種，提供工藝驗證方案和空白的批生產記錄樣稿及相關承諾書，或工藝驗證報告。說明臨床試驗批樣品的生產情況。4、原輔料的控制應提供原輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準。明確原料藥及關鍵輔料的關鍵質 量屬性控制情況。提供相關檢驗報告，以及是否有BSE/TSE風險聲明。5、制劑的質量研究與控制應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質量

6、與參比制劑質量的一致性。 提供質量標準中各項檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標準限度制定的依據。提供雜質譜分析 資料，并明確是否進行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質，應按照國內外相關指 導原則的要求作進一步的研究。6、對照品應提供研究過程中使用的所有對照品的相關資料。7、包裝材料需提供包裝材料類型、來源及相關證明文件。如有處方工藝改變，應提供本品與內包 材相容性研究的資料。8、穩(wěn)定性參照相關指導原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗數據、圖譜等資料。四、體外評價按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則、普通口服固體制劑溶出 度試驗技術指導原則、普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則

7、、藥物溶 出儀機械驗證指導原則及相關指導原則，提供參比制劑的質量考察、溶出曲線考察等資 料。質量一致性評價資料中應說明仿制制劑的質量與已上市原研產品或參比制劑的質量是 否一致，并提供詳細的質量對比研究資料及結果。溶出曲線相似性評價研究資料中，應建 立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，并對仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進行考察和 比較。五、生物等效性部分（一）生物等效性研究報告生物等效性研究報告應根據ICHE3及CFDA頒布的以藥動學參數為終點評價指標的 化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則相關要求編制，主要適用于以藥動學 參數為終點評價指標的生物等效性試驗資料的申報，以藥效學指標為終點的

8、等效性試驗資 料可適當參考。研究報告應提供生物等效性試驗的詳細信息，包括對關鍵試驗設計的清晰 說明、研究計劃、試驗方法、試驗實施過程、采用的統計分析方法、研究結果、研究結 論、任何的方案偏離等試驗相關信息，既往失敗的生物等效性試驗也應在研究背景中簡要 敘述，并適當分析。生物等效性研究報告正文應當包括但不局限于下列信息： 縮略語對照表 研究背景 研究機構信息 倫理學要求 研究目的 試驗設計 受試者選擇標準 受試者給藥 試驗餐 生物樣本采集與管理 合并用藥情況 安全性評價指標 試驗終止標準特殊情況處理 試驗實施情況 受試者生物樣本中藥物濃度檢測 數據管理與統計分析 安全性評價結果 研究結論 試驗質

9、量保證 參考文獻（二）生物樣本分析報告生物樣本分析報告是生物等效性研究數據的重要基礎，其結構和內容應當組織良好、 信息具體、數據完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學驗證報告可獨立成冊， 也可作為兩部分內容置于同一報告中。應提供生物樣本分析過程中所使用化合物的來源、 關鍵步驟詳細信息、分析過程質量控制、分析結果、任何的方案偏離及相應處理等相關信 息。生物樣本分析報告應依據中國藥典2015年版附錄IV9012生物樣品定量分析方 法驗證指導原則相關要求編制，主要適用于生物樣本中化學藥物濃度檢測，生物樣本中 生物大分子藥物濃度檢測資料撰寫也可參考，并可根據具體的研究內容適當優(yōu)化。1、方法學驗證

10、方法學驗證報告應提供足夠詳細的信息，闡述分析過程，否則需要在報告后附方法驗 證標準操作規(guī)程（S0P）。全部源數據應該以其原始格式保存，并根據要求提供。應記錄 任何與方法學驗證計劃的偏離情況。方法學驗證報告應該至少包括下列信息： 方法學驗證結果概要 分析方法應描述所用分析方法的細節(jié)，如果參考了已有方法，給出分析方法的來源；摘要敘 述分析步驟（分析物，內標，樣本預處理、提取和分析）；對照標準品（來源，批 號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標樣和質控樣本（基質，抗凝劑，預處 理，制備日期和儲存條件等信息。 分析批接受標準 分析批數據應包含所有分析批列表，包括校正范圍、響應函數、回算濃度、準確度；

11、所有接受 分析批的質控樣本結果列表；儲備液、工作溶液、質控在所用儲存條件下的穩(wěn)定性 數據；選擇性、定量下限、殘留、基質效應和稀釋考察數據。 方法偏離方法驗證中得到的意外結果，應充分說明采取措施的理由；并描述與方法驗證計劃 或與標準操作規(guī)程的偏離情況。所有測定結果及每個計算濃度都必須出現在驗證報告中。2、受試者生物樣本分析受試者未知樣本分析的方法應與方法學驗證報告一致。樣本分析報告中應簡要描述樣 本分析所應用的方法，具體細節(jié)可引用方法驗證報告。報告中應詳細描述樣本分析過程， 否則在分析報告后需附樣本分析標準操作規(guī)程（SOP）。受試者未知樣本檢測全部源數據 應該以其原始格式保存，并根據要求提供。應

12、該在分析報告中討論任何與試驗計劃、分析 步驟或標準操作規(guī)程的偏離情況。生物樣本分析報告應至少包括下列信息：基本信息應包含對照標準品（來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標樣和質 控樣本（儲存條件）等信息。 分析方法接受標準簡要敘述分析批的接受標準，引用相應的試驗計劃或標準操作規(guī)程； 樣本蹤跡（接收日期和內容，接收時樣本狀態(tài)，儲存地點和條件）； 受試者生物樣本分析應包含所有分析批和試驗樣本列表，包括分析日期和結果；所有接受的分析批的標 準曲線結果列表；所有分析批的質控結果列表，落在接受標準之外的數值應該清楚 標出；失敗的分析批數目和日期等完整信息。 分析方法偏離應描述對方法或標準操作規(guī)

13、程的偏離及采取的相應措施。 重復分析應描述重復分析情況說明，不包括失敗批（列表說明，包括重復分析樣本的標識， 重復分析的原因，初次分析結果和重復分析結果）。 生物樣本再分析（ISR）應包含再分析生物樣本的數量及抽樣原則，生物樣本再分析的結果可以在方法學驗 證報告、受試者生物樣本分析報告或者在單獨的報告中提供。3、色譜圖應在生物樣本分析報告之后按規(guī)定附上方法學驗證和受試者分析批的全部色譜圖，包 括相應的質控樣本和校正標樣的色譜圖。色譜圖應清晰可辨，并包含生物樣本分析的關鍵 信息。本文件推薦的內容，是基于目前的認識制訂，可根據具體的研究內容適當優(yōu)化。附件L一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表，

14、為注冊申報立卷自查暨 審查工作用表，供申請人對申報資料自查使用。附件2.一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明，為自查暨審查工作用表的填寫說明。附件1一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表申報藥物通用名：XXXX申報單位：XXXX一.品種綜合信息1. 1通用名稱1.2商品名1. 3批準文號1.4規(guī)格1. 5執(zhí)行標準1.6藥品有效 期1.7藥品注冊及變更批準證明性文件提供11.8臨床信息和不良反應口提供口未提供1. 9處方工藝是否變更是口否1.10自評估報告提供11.11按照CTD格式提交資料是口否1. 12電子版信息匯總表資料口是口香高1.13檢驗報告口提供自檢報告藥品檢驗機構報告

15、第三方機構檢驗報告檢驗結論二.原研產品及參比制劑信息Z原研產品信2. 1.1原研上市狀態(tài)2.1. 2原研 生產企業(yè)2. 1. 4原研口國外上市口停產/口撤市（是否提供原因口是口否）an口原研地產化口停產/撤市（是否提供原因口是否）2. 1. 3原研持證 商2. 1. 5原研上市息上市國家 (地區(qū))時間2.2參比制劑信息2. 2.1參比 制劑原研產品口歐美日獲準上市并獲得參比制劑地位的產品口總局公布目錄產品其他說明2. 2.2參比 制劑通用 名稱及規(guī)格2. 2. 3參比 制劑批號2. 2.4參比 制劑來源 證明(1) 一次性進口批 件提供口未提供不適用(2)購買發(fā)票提供口未提供口不適用(3)贈送

16、證明提供口未提供不適用(4)說明書/標簽/ 樣品照片口提供口未提供2. 2.5參比制劑的質量考察2. 2.5.1是 否考察了 關鍵質量 屬性(1)性狀口是口否(2)有關物質是否(3)含量口是口否(4)溶出度/釋放度是否不適用(5)溶出曲線是口否不適用三、產品研究信息3.1處方組成3.1.1原料 藥批準證明文件 質量標準 檢驗報告 風險聲明全部提供口部分提供或未提供口其 他全部提供口部分提供或未提供 口全部提供部分提供或未提供全部提供部分提供或未提供3.1. 2輔料批準證明文件 質量標準 檢驗報告 風險聲明口全部提供部分提供或未提供其 他 全部提供口部分提供或未提供 全部提供部分提供或未提供 全

17、部提供部分提供或未提供3.1. 3藥包 材批準證明文件 執(zhí)行標準全部提供部分提供或未提供其 他檢驗報告全部提供口部分提供或未提供口全部提供部分提供或未提供3. 2制劑再研發(fā)3. 2.1處方的再研發(fā)（以下信息均為處方變更后）原料藥是否 進行了與制 劑性能相關 的關鍵理化 性質的研究溶解性與pKa 晶型 粒度 4BCS分類口是是是 口是口否否否否2是否提供了處方組成變更的原因是 適用不3是否結合制劑特點對輔料作用和合 理性進行分析是否4是否進行了原輔料相容性研究是口否5是否對比參比制劑進行了處方篩選 優(yōu)化研究是適用否口不是否有過量投料是提供了必要性合理性研究資料未提供必要性合理性研究資料否3. 2

18、. 2生產工藝的再研發(fā)（以下信息均為工藝變更后）是否提供了生產工藝主要變更的原因口是|否不適用是否進行了工藝篩選研究口是口否適用口不生產工藝變更前后差別和優(yōu)勢對比提供口未提供不適用是否提供了中試以上規(guī)模的生產工 藝，包括操作流程、_L龍參數和范圍是否是否提供了主要的生產設備信息口是口否是否明確了關鍵工藝步驟和關鍵工藝 參數口是口否關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數是否有 依據是否是否提供了中間體/半成品的控制標準口全部提供口未提供工藝驗證報告（或工藝驗證方案/空白 批生產記錄）口提供口未提供不適用口提供口未提供口未提供現行生產規(guī)模及其依據臨床試驗/BE試驗樣品的批生產記錄臨床試驗/BE試驗樣品的生產批

19、量口符合規(guī)定口不符合規(guī)定3. 3制劑的質量再研究與控制3. 3.1有關 物質活性成分來源雜質研究分析 資料：提供口未提供輔料來源雜質研究分析資 料：提供 用未提供口不適降解雜質研究分析資料：提供口未提供支與參比制劑的雜質譜對比研 究資料口提供未提供支超鑒定限雜質的定性研究及 限度控制提供 限雜質未提供，口無超6分析方法的來源與依據口提供未提供7分析方法的驗證資料口提供基本全面缺項較多8基因毒性雜質的研究與控 制研究并列入口研究未列入不適用9與ICH成員國藥典/中國 藥典標準方法對比是未收載否3. 3. 2含量 測定分析方法的來源與依據提供未提供分析方法學驗證資料口提供基本全面缺項較多未提供支與

20、ICH成員國藥典/中國藥 典的對比口提供未收載口未提供3. 3. 3 口青 霉素類抗生 素聚合物是否進行了聚合物研究口是1方法學研究與驗證資料口提供基本全面口缺項較多提供是否與參比制劑進行了聚合 物含量水平對比考察X口不高于原研口高于原研 口否3. 3. 4口殘 留溶劑制劑生產過程中使用的有機 溶劑提供 不適用口未提供口分析方法學驗證資料口提供未提供3. 3. 5其他 項目3. 3. 5.1 口微生物限度3. 3. 5. 2口其他口研究并列入口研究未列入口未研究口研究并列入口研究未列入口未研究3. 3. 6批檢 驗報告不少于三批連續(xù)生產驗證批或生產批樣品的檢驗報告提供口 未提供臨床試驗/BE試

21、驗樣品的自檢報告及圖譜提供口未提供3. 3.7對照 品中檢院對照品口國外法定對 照品標簽/樣品照片/說明書提供口未提供外購對照品結構確證資料口提供未提供3. 3. 7. 2. 2標定賦值資料口提供口 未提供口自制對照品制備工藝資料提供口未提供 結構確證資料口提供口未提供 標定賦值資料口提供未提供3.4制劑的穩(wěn)定性研究與控制3. 4.1穩(wěn)定性 研究樣品批 量及考察時 間1如改變處方工藝 批量是否符合要求： 穩(wěn)定性考察時間：是口否不適用加速試驗6個月是口否，口不適用長期試驗，12個月是口 不適用3. 4. L 2如未改變處方工 藝穩(wěn)定性考察時間：長期試驗是否口不適用3.4.2影響因 素試驗口提供口

22、未提供3. 4. 3加速試 驗條件：40C±2C/RH75%土5%其他C/RH%是否提供依據口是否是否提供了三批樣品是批號：否3.4. 4長期試驗條件：25C±2C/RH60%±5%/E)3(rC±2C/RH65%±5%其他C/RH%是否提供依據口是否是否提供了三批樣品是批號：否3. 4. 5是否缺乏重要質量考察指標是否未考察項目：3. 4. 6長期試驗在擬定效期內考察指 標是否出現顯著變化口是*否3.4.7長期試驗是否出現超鑒定限雜 質口是口進行定性研究否未進行定性研究3. 4. 8有關物質相關圖譜口提供口部分提供未提供丈3. 4. 9含量測

23、定相關圖譜口提供或部分提供口未提供不適用3. 4.10貯存條件是否與參比制劑一 致是口否有數據支持無數據支持且無分析論證3. 4.11后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定 性研究方案（適用于處方、工藝有改 變的品種）口提供口未提供不適用四.體外（溶出曲線相似性）評價4.1是否提供了溶出度開發(fā)過程是否4.2是否提供了溶出度方法學驗證資 料是口否4. 3是否對溶出度儀進行了機械驗證 及性能驗證試驗口是口提供了驗證報告否4. 4轉速是否常用是口否口提供了說明4.5是否進行了多種介質溶出度試驗 （不少于3種pH）是口否口提供了說明4. 6是否對添加表面活性劑等必要性 進行了考察是否口不適用4.7是否考察了不同pH

24、中的溶解度是否4. 8是否提供了 3批具有代表性樣品 的溶出度曲線是否4. 9是否考察批內一致性口是口否4.10是否考察了批間一致性是口否4.11與參比制劑的溶出度是否一致是 口否 行說明口進行了說明未透五.生物等效性信息5.1基本情況5.1.1藥品名稱5.1.2 規(guī)格5.1.3藥物活性檢測成 分名稱5.1.4研究題目5.1. 5臨床試驗備案號是否提供口是，備案號口否不適用5.1.6臨床試驗信息匯 總表是否提供口是否5.1.7倫理委員會批件是否有倫理批件口是批準日期是否在試驗開始前 口是否5.1. 8試驗方案是否提供方案口是否最終執(zhí)行方案是否通過倫理是 審查口否5.1.9知情同意書樣稿是否提供

25、口是口否樣表是否提供口是口否試驗藥品在有效期內是否*試驗用藥品保存是否進行試驗用制劑留存是口否口不適用試驗資料保存是否符合要求口是口否圖譜是否提供100%圖譜是否不適用圖譜是否清晰可辨是否圖譜信息是否基本完整是否質保人員簽字是否簽字口是否主要研究者簽字是否簽字口是口否試驗評價方法口藥代動力學比較口藥效動力學比較臨床終點比 較體外比較其他高脂高熱餐是否提供熱量及組分配口是口否口不適用比5. 2.數據統計分析5.2.1是否提交隨機表是口否5. 2. 2是否提供受試者人口學信息列表是口否5. 2. 3是否提供受試者試驗前后體檢信息口是口否5. 2. 4是否提供數據剔除匯總和說明是否口不適用5. 2.

26、 5是否匯總說明脫落受試者情況口是否口不適用5. 2. 6樣品采集2. 6.1是否匯總說明樣品采集是否口不適用實際時間2. 6. 2是否匯總說明樣品缺失是否口不適用情況5. 2.7是否提供個體藥時曲線及平均藥時曲線圖是口否5. 2. 8是否提供安全性數據匯總分析口是否5. 2. 9用CTD格式資料要求的標準格式和代碼提交濃旦口木 度數據匯總表是否用CTD格式資料要求的標準格式和代碼提交藥動學參且木數匯總表口是口否結果是否符合等效性判定標準口是匕才5. 3.生物樣品檢測及方法學驗證5. 3.1樣品冷鏈運輸 保存是口否不適用5. 3. 2長期穩(wěn)定性考 察是否在保存溫度范圍的上下限條件下進行 口是口

27、!是否涵蓋從樣品采集的第一天到分析的最后一天的時間段是5. 3. 3殘留考察是否考察殘留口是否5. 3. 4提取回收率是否考察提取回收率口是口否5. 3. 5穩(wěn)定性考察是否考察溶液穩(wěn)定性是口否是否考察樣品離心分離前基質中待測物穩(wěn)定性 口是否是否考察生物樣品前處理過程中的穩(wěn)定性 口是否是否考察制備后樣品穩(wěn)定性是口否是否考察凍融穩(wěn)定性是口否5. 3. 6選擇性（專屬 性）是否考察選擇性口是口否5. 3.7定量下限是否考察定量F限口是口否5. 3. 8精密度準確度質控至少3個濃度口是否至少3批口是否5. 3. 9稀釋可靠性是否考察了稀釋可靠性：口是口否口不適用基質效應是否考察基質效應口是否口不適用部

28、分驗證是否提交了部分驗證數據據口是口否口不適用生物樣品分析檢測是否依照時間順序提供進樣序列表口是口否是否提供標準曲線和質控樣品的結果匯總分析表是否是否有所有分析批接受情況匯總是否是否有復測樣品匯總表（包括初測數據、復測數據、 復測理由、報告數據原則）是口否無復測是否有樣品再分析口是（ISR）測定六.其他其他發(fā)現的問題：附件2一致性評價申報資料立卷自查暨審查工作用表填寫說明一、品種綜合信息1、批準信息（1.1-1. 6）應按照申報資料信息填寫藥品通用名稱、商品名、批準文號（包括歷年的批準文號）、規(guī) 格、執(zhí)行標準、藥品有效期。2、申報概況（1.7-1. 12）根據化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療

29、效一致性評價申報資料要求中概要部分內 容填寫：藥品注冊及變更批準證明性文件是否提供、臨床信息和不良反應是否提供、再評 價品種處方工藝是否變更、自評估報告是否提供、是否按照CTD格式提交資料等信息。3、檢驗報告（1.13）根據（）批檢驗報告部分內容填寫1.13檢驗報告部分。二、原研產品及參比制劑信息1、原研產品信息（2.1）根據原研產品上市情況填寫相關信息o2、參比制劑信息（2.2）按照總局2017年第100號公告以及普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原 則等規(guī)定的要求，選擇和確定參比制劑。申報資料應明確注明參比制劑信息，并提供所 用參比制劑來源證明資料；凡是采用非總局公布目錄產品作為參比制

30、劑的，2. 2.1項應選 擇“其他說明”，同時填寫生產企業(yè)名稱及產品相關信息；如提供了參比品標簽/樣品照 片/說明書中的任意一項，則在相應欄目選“提供”；三項均未提供，選“未提供”。說 明書采用網絡版本（如PDF格式）打印件，不認可。每個規(guī)格原則上應提供3批（至少1批）參比制劑的考察數據，考察與一致性評價緊 密相關的關鍵質量屬性，例如性狀、溶出度/釋放度、含量、有關物質等（檢驗報告可列 為附件）。每個規(guī)格的參比制劑原則上應提供3批樣品的溶出曲線考察數據，以考察其溶 出行為的批內和批間均一性。對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種， 建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定

31、性，為實驗室復核結果的重復性提供支持。三、產品研究信息1、處方組成1.1、 原料藥及輔料O ：應提供原料藥及輔料的批準證明文件、質量標準、檢驗報 告、BSE/TSE風險聲明等資料制劑可能含有一個或多個原料藥，含有多個原料藥的可能存在既有國產來源的原料藥 也有進口原料藥，應根據申報品種處方及提供的證明資料如實填寫。如僅提供了部分原料藥及輔料有關資料或未提供所有原料藥及輔料的有關資料，選 ”部分提供或未提供”。如為進口仿制藥，原輔料的批準證明文件選“其他”項并參照 藥品注冊管理辦法（局令第28號-）等有關規(guī)定執(zhí)行。各項目中，標注為“/”、“或”表示滿足其中一項條件即認可；標注為“與”表示 應滿足所

32、有條件才能認可。1.2、 藥包材（3.1.3）：根據申報資料實際情況填寫。如藥品包裝材料和容器注冊 證或者進口包裝材料和容器注冊證已在申報受理前過期，則應提供再注冊受理通知 書或有關關聯申請材料，否則不認可。相應包材的質量標準復印件，在注冊證已注明質量標準號的前提下，可直接認可，否 則應提供相應質量標準的復印件。應提供藥包材的檢驗報告。如為進口仿制藥，原輔料的批準證明文件選“其他”項并參照藥品注冊管理辦法 （局令第28號）等有關規(guī)定執(zhí)行。2、制劑再研發(fā)2.1、 處方的再研發(fā)（3.2. 1）：應參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供 原料藥的關鍵理化特性（如BCS分類、晶型、溶解性與pKa、粒

33、度分布等）與制劑生產及 制劑性能相關性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。提供處方改變的研發(fā)過程和確定 依據，包括文獻信息（如參比制劑的處方信息）、研究信息（包括處方設計，處方篩選和 優(yōu)化、處方確定等研究內容），輔料種類和用量選擇的依據，分析輔料用量是否在常規(guī)用 量范圍內，并重點說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產中存在過量投料的問題，應提供過量投料的必要性和合理性的相關研究資料。 并說明是否對比參比制劑進行了處方篩選優(yōu)化研究。如處方組成未變更，則2及項選擇不適用。2.2、 生產工藝的再研發(fā)（3.2.2）：應提供詳細的工藝研究資料（包括實驗數據及圖 譜），重點描述生產工藝

34、的主要變更（包括工藝類型和參數、批量、設備等的變化）及相 關的支持性驗證研究，包括生產工藝變更的基本思路、試驗設計、考察指標和方法、試驗 結果等，以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調整等。如果僅涉及生產工藝的局部變更，應重點對變更內容進行研究和驗證；如果涉及到生 產工藝的整體變更，應對完整的生產工藝進行研究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更， 也應提供完整的工藝研究和驗證資料。結合變更情況，應重點闡述針對變更所進行的研究和驗證工作及自我評價。包括關鍵 步驟及其工藝參數的確定依據以及合理性分析；起始物料、中間體的及工藝參數控制的合 理性、變更后生產工藝的合理性和可放大性、驗證工

35、作情況等。同時應闡述處方工藝變更 前后生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變及其對產品質量的影響，如改變，應提供其生 產能力、操作參數，說明是否適宜于大生產規(guī)模。并應提供臨床試驗/BE試驗樣品的批生產記錄，且生產批量應符合化學藥物制劑人 體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則要求。如生產工藝未變更，則至項及項選擇不適用。3、制劑的質量再研究與控制3. 1有關物質1）雜質來源分析（-3）：制劑制備過程中產生的雜質主要有：（1）原料藥引入的雜 質（），包含原料藥的工藝雜質、副產物、合成中間體等；（2）輔料來源雜質（），包 含輔料引入的工藝雜質，輔料與原料藥相容性雜質等。如果沒有輔料來源雜質可以選擇

36、“不適用”；（3）降解雜質（3）；2）與參比制劑的雜質譜對比研究資料（4）：雜質譜對比研究所采用的有關物質分析 方法應提供雜質譜對比用分析方法的研究與驗證資料，如采用擬定有關物質測定方法進行 雜質譜對比研究，按已提供判斷；若研究資料中未明確提及雜質譜對比研究所用方法，應 通過提供的相關原始圖譜進行對比判斷；若未提供相應原始圖譜，則按“未提供”判斷。3）超鑒定限雜質的定性研究及限度控制（5）：對于雜質譜對比/雜質研究中發(fā)現的 超過鑒定限度的未知雜質應作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結構，進而判斷 該雜質對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究中產生的超過鑒定限度的降解產物也應做 相應的研究。

37、無超鑒定限雜質選擇“無超限雜質”。4）分析方法的來源與依據（6）：質量研究資料中應提供擬定的有關物質分析方法的 來源及篩選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依據，并對方法條件進行一定的優(yōu)化研究，內容包含但不限于色譜條件篩選、提取方法優(yōu)化、新分析方法建立等。擬定的分析方法應與能 夠獲取的同品種現行標準分析方法進行對比。5）分析方法的驗證資料（7）：擬定的有關物質分析方法應提供分析方法學驗證研窕 資料，并按以下要求判斷該研究資料的全面性。采用外標法測定特定性雜質，應包括以下內容：專屬性，雜質的來源，雜質位置的 判斷（系統適用性試驗），主成分與其他雜質的干擾情況。定量限，檢測限。線性及 線性范圍。準確性。精

38、密度及中間精密度（應注意與進樣精密度的區(qū)別）。耐用性 試驗。采用校正因子的自身對照法測定特定性雜質，應包括以下內容：專屬性，雜質的來 源，雜質位置的判斷（系統適用性試驗），主成分與其他雜質的干擾情況。定量限，檢 測限。線性及線性范圍。校正因子的測定與計算。精密度及中間精密度（應注意與 進樣精密度的區(qū)別）。耐用性試驗。采用自身對照法測定非特定性雜質，應包括以下內容：專屬性，雜質的來源，雜質 位置的判斷（系統適用性試驗），主成分的干擾情況。檢測限。耐用性試驗。采用面積歸一化法測定非特定性雜質，應包括以下內容：專屬性，雜質的來源，雜 質位置的判斷（系統適用性試驗），主成分的干擾情況。檢測限。線性范圍

39、（雜質限 度的50M主成分的100%）。耐用性試驗。6）基因毒性雜質的研究與控制（8）對于目前公認的具有基因毒性警示結構或已知致癌的化合物，如磺酸酯類、鹵代燃 類、黃曲霉毒素、N-亞硝基化合物、偶氮氧化物等，應進行研究并訂入質量標準進行控 制。7）與ICH成員國藥典/中國藥典標準方法對比（9）如果ICH成員國藥典/中國藥典已收載，且與ICH成員國藥典/中國藥典進行了對比， 則選擇“是"，否則選擇“否"。如果ICH成員國藥典/中國藥典未收載，則選擇“未收 載”。3. 2含量測定（3.3.2）：質量研究資料中應提供擬定的含量測定分析方法的來源及篩 選、優(yōu)化過程，指出本方法建立依

40、據，并對方法條件進行一定的優(yōu)化研究；擬定的分析方 法應與能夠獲取的同品種現行標準分析方法進行對比，并提供分析方法學驗證研究資料， 參照上述有關物質方法學驗證的要求判斷該研究資料的全面性。3. 3青霉素類抗生素聚合物（3.3.3）：申報青霉素類制劑，應提供聚合物的研究內 容。如提供聚合物研究資料，應參照上述有關物質方法學驗證的要求判斷聚合物測定方法 學研究與驗證的全面性。還需提供與參比制劑進行聚合物含量水平對比考察的內容，判斷 供試品聚合物含量是否高于原研。3. 4殘留溶劑（3.3.4）：根據申報資料填寫制劑生產過程中使用的有機溶劑，并注明 所用的具體溶劑名稱。擬定的殘留溶劑分析方法應提供分析方

41、法學驗證資料，并參照上述 有關物質方法學驗證的要求判斷該研究資料的全面性。3. 5其他項目（3.3.5）：制劑的微生物限度和其他項目的質量控制，經研究列入標 準，選”研究并列入“：經研究，未列入標準，選“研究未列入”；未進行相應研究，選 “未研究”。其他控制項目根據品種具體情況進行填寫，并注明屬于“研究并列入”或 “研究未列入”。3. 6批檢驗報告（3.3.6）：應提供不少于三批連續(xù)生產的驗證批或生產批樣品的檢驗 報告，臨床試驗/BE試驗樣品的自檢報告及圖譜。3. 7對照品（3.3.7）：選擇標準物質的來源（中檢院對照品或國外法定對照品），如 提供了參比品標簽/樣品照片/說明書中的任意一項，則

42、在相應欄目選“提供”；三項均未 提供，選“未提供”。如為購買試劑公司的商品，應填寫試劑公司名稱，并選擇是否提供 結構確證和標定賦值資料。如為自行或委托配制（簽署合作/委托研究協議單位提供的對 照品視作H行或委托配制），應選擇是否提供制備工藝、結構確證和標定賦值資料。4、制劑的穩(wěn)定性研究與控制1）穩(wěn)定性研究樣品批量及考察時間（3.4. 1）：如果處方工藝有變更要求提交申報資料時至少需提供三批中試規(guī)模注及以上批次的相關資料。注中試規(guī)模的生產設備的操作原理與材質、原輔材料的質控要求、處方工藝及流程 等均應與商業(yè)化生產一致，且批量至少為商業(yè)化生產規(guī)模的十分之一。處方工藝改變的品種，提交申報資料時至少需

43、提供三批中試規(guī)模及以上批次樣品的6 個月的加速試驗和12個月的長期試驗數據，樣品的有效期和貯存條件將根據長期穩(wěn)定性 研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，需提供三批樣品長期穩(wěn)定性結果。2）影響因素試驗（3.4.2）：影響因素試驗中，尚需將樣品對光照、高濕、高溫之外 的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述。3）加速試驗（3.4.3）：穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。 加速試驗的標準條件是40C±2/RH75%±5%,如果選擇了其他條件，需要提供選擇其他 條件的依據。同時需提供不少于三批樣品的加速試驗數據和對應的批號。根據加速試驗的 結果，必要

44、時應當增加中間條件試驗。4）長期試驗（3.4.4）：長期試驗可選擇的條件是25±2/RH60%±5%或30c土 2/RH65%±5%,如果選擇了其他條件，需要提供選擇其他條件的依據。同時還需提供不 少于三批樣品的長期試驗數據和對應的批號。建議長期試驗同時采用30±2/65±5%RH的條件進行，如長期試驗采用30±2/65 ±5%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。5）是否缺乏重要質量考察指標（3.4.5）：穩(wěn)定性試驗應對所有重要質量指標進行考 察，考察指標是否全面可參考現行版技術指導原則，填寫未考察的重要項目。制劑的考察

45、項目應包括：性狀（外觀）、雜質（包括異構體雜質等）和含量等；另外，還應根據劑型 的特點設置能夠反映其質量特性的指標，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制 劑的釋放度等。6）長期試驗在擬定效期內考察指標是否出現顯著變化（3.4.6）：藥物制劑的“顯著 變化”包括：（1）含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生 物學或者免疫學的效價指標。（2）任何一個降解產物超出標準規(guī)定。（3）性狀、物理性 質以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每報給藥劑 量等）超出標準規(guī)定。（4） pH值超出標準規(guī)定；（5）制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī) 定。7）長期試驗

46、是否出現超鑒定限雜質（3.4.7）：長期試驗中產生的超過鑒定限度的降 解產物應作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結構，進而判斷該雜質對藥物安全 性的影響。8）有關物質及含量測定相關圖譜（3.4.8-9）：申報資料應提供穩(wěn)定性研究中有關物 質考察的全部圖譜，含量檢查相關（HPLC、TLC、GC等）圖譜。9）儲藏條件是否與參比制劑一致（3.4.10）：制劑如與原研品儲藏條件一致，則選 “是”，否則為“否”。如為“否”應提供相應的數據支持并進行分析論證。10）后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)定性研究方案（適用于處方、工藝有改變的品種） （3.4.11）：處方、工藝有改變的品種應提供后續(xù)穩(wěn)定性研究承諾和穩(wěn)

47、定性研究方案，處 方、工藝沒有改變的品種選擇“不適用”。四、體外（溶出曲線相似性）評價1、溶出開發(fā)過程和溶出度方法的驗證（4.1-2）提供溶出度方法篩選、優(yōu)化過程，并對溶出方法進行驗證。2、溶出度儀機械驗證及性能驗證試驗（4.3）溶出度儀需滿足相關的技術要求，參照藥物溶出儀機械驗證指導原則進行機械驗 證及性能驗證試驗，并提供驗證數據和驗證報告。3、轉速是否常用（4.4）溶出試驗一般推薦使用槳法或籃法，槳法轉速通常選擇每分鐘5075轉，籃法轉速 通常選擇每分鐘50100轉。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述范圍或采用其他方法均應提供充分說明。4、是否進行了多種介質

48、溶出度試驗（不少于3種pH） （4.5）在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的 溶出介質進行溶出曲線考察。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值 的溶出介質中進行考察。如果少于三種pH值需要提供充分說明。5、是否對添加表面活性劑等必要性進行了考察（4.6）溶出介質的研究應根據藥物的性質，充分考慮藥物在體內的環(huán)境，選擇多種溶出介質 進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行 性。6、是否考察了不同pH中的溶解度（4.7）應考察藥物在不同pH值溶出介質中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。7、批內與批間差異

49、考察（4. 8-10）仿制制劑每個規(guī)格需提供3批具有代表性的溶出曲線，分別考察溶出行為的批內均一 性 性=12粒、片/批）和批間均一性（n=3批）。8、與參比制劑的溶出度是否一致（4.11）按照普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，比較仿制制劑與參比制劑 的溶出曲線相似性結果。如果溶出度不一致需要進行說明。五、生物等效性評價1、基本情況1.1、綜合信息1）基本信息（）：應提供研究藥品名稱、規(guī)格、研究題目、藥物活性檢測成分名稱。2）備案（5. 1.5）：生物等效性試驗開展前，應獲得備案號，并摘取最后一次備案時 間及編號。3）臨床試驗信息匯總表（5. 1.6）：應提供臨床試驗信息匯總表。1.

50、 2.試驗文件1）倫理委員會批件（5. 1.7）：應提供倫理批件，且倫理批準日期在試驗開始之前。2）試驗方案（5. 1.8）：應提供試驗方案，最終執(zhí)行方案應通過倫理審查。3）知情同意書樣稿（5.1.9）：應提供知情同意書樣稿。4）病例報告表樣表（）：應提供空白的病例報告表樣表。1. 3.試驗用藥品1）試驗藥品在有效期內（）：試驗藥品失效期應在試驗結束后。2）試驗用藥品保存（）：應注明試驗用藥品是否留存。1. 4.試驗資料1）試驗資料保存（）：應注明試驗資料保存地址。2）圖譜（）：應依照進樣時間逐批提交圖譜（），應確保圖譜信息清晰可辨（）;應保證圖譜信息完整，圖譜信息應包含但不限于以下內容：樣本

51、名稱（體現受試者身份識 別碼、研究周期、取樣時間點等信息）、進樣口期和時間、待測物、工作曲線或質控樣本 的濃度、分析物和內標的色譜峰、峰高和/或峰面積）、進樣時系統的參數設置（包括儀器 檢測的參數設置和圖譜積分參數設置）、進樣量、是否變更自動積分參數的標記、保存路 徑等（）。3）主要研究者簽字、質保人員簽字（）：應核對研究報告有研究者簽字和質保人員 會受 -AiZ-J* O4）試驗評價方法（）：應提供評價方法類型：“藥代動力學比較”、“藥效動力學 比較”、“臨床終點比較”、“體外比較”或“其他”。5）高脂高熱餐（）：應提供高脂高熱餐熱量及組分配比。熱量及組分配比應符合法 規(guī)要求。2、數據統計分

52、析2.1、 數據基本信息1）隨機表（5.2. 1）：應提供隨機表，包括產生隨機表的單位、方法及結果。2）人口學信息（5.2.2）：應提供受試者人口學信息列表。3）受試者試驗前后體檢信息（5.2.3）：應提供受試者入組前體檢信息，包括受試者 篩查、入選及完成情況、受試者試驗前的體檢報告和實驗室檢查結果。試驗后檢查信息： 應提供受試者試驗后檢查信息，包括體檢報告和實驗室檢查結果。2.2、 數據采用情況1）數據剔除（5.2.4）：試驗中存在數據剔除情況時，應提供剔除數據的匯總和說 明。2）受試者脫落（5.2.5）：試驗中存在受試者脫落時，應提供脫落受試者情況匯總說 明，包括脫落例數、編號及原因。3）

53、樣本采集（5.2.6） ： （1）應說明樣本實際采樣時間，若實際采血時間點不在方 案規(guī)定的范圍內時，應說明與計劃采樣時間出現偏差的情況及原因，以及是否納入數據統 計分析；。（2）試驗中存在樣品缺失情況時，應提供樣品缺失情況匯總說明。2.3、 數據匯總1）藥時曲線（5.2.7）：應提供個體藥時曲線及平均藥時曲線圖。2）安全性數據匯總（5.2.8）：應提供安全性數據匯總分析，包括不良事件、嚴重不 良事件、臨床實驗室評價。3）濃度數據匯總（5.2.9）：應采用CTD格式資料要求的標準格式和代碼提交濃度數 據匯總表。4）藥動學參數匯總（B2.10）：應采用CTD格式資料要求的標準格式和代碼提交了藥 動學參數匯總表。2.4、 等效性判斷等效性判定標準（）：應核對結果是否滿足等效性判斷標準，要求C»、AUC-和AUC- 8在 80. 00%-125. 00%以內。3、生物等效性生物樣品檢測及方法學驗證3.1、