ROS和纖維化疾病

1、整理pptROS和纖維化疾病文獻(xiàn)匯報(bào)整理ppt背景活性氧 (ROS) 是需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的一類氧衍生的分子, 主要包括超氧化物、羥自由基、烷氧基、過氧化氫、次氯酸、臭氧等。整理ppt背景背景整理ppt（二）（二）ROSROS可通過多種信可通過多種信號途徑號途徑 調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理功能分化、凋亡等生理功能（一）（一）ROSROS可導(dǎo)致可導(dǎo)致DNADNA、蛋白質(zhì)等生物大分子損傷、蛋白質(zhì)等生物大分子損傷、脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化, , 破壞細(xì)胞的結(jié)破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)和功能背景背景整理ppt背景整理ppt背景整理ppt背景背景是多種組織對慢性損傷慢性損傷所產(chǎn)生的病

2、理生理反應(yīng), 它 是 由 于 內(nèi) 皮內(nèi) 皮 上 皮 損 傷上 皮 損 傷 從 而 釋 放 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 - - (transforming growth factor -, TGF-) 等細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤、活性氧產(chǎn)生、產(chǎn)膠原細(xì)胞炎癥細(xì)胞浸潤、活性氧產(chǎn)生、產(chǎn)膠原細(xì)胞尤其是肌肌成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞激活所造成的一種繼發(fā)性反應(yīng)。整理ppt背景整理pptROSROS引起組織器官纖維化的病理生理基礎(chǔ)引起組織器官纖維化的病理生理基礎(chǔ)010203ROS引起細(xì)胞的損傷與凋亡ROS可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌ROS可刺激多種致纖維化因子的作用整理pptROSRO

3、S引起組織器官纖維化的病理生理基礎(chǔ)引起組織器官纖維化的病理生理基礎(chǔ)整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化肝纖維化是繼發(fā)于肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)的代償反應(yīng), 由于肝臟細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積, 形成纖維隔, 致使肝臟原有結(jié)構(gòu)被破壞, 引發(fā)肝纖維化。整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化肝纖維化的刺激因素來源于損傷的肝臟, 氧化應(yīng)激在誘導(dǎo)肝損傷和肝纖維化發(fā)生中扮演了重要角色, 在肝纖維化中起決定性作用的是肝星狀細(xì)胞 (hepatic stellate cells, HSC) 。整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化整理pptROSROS

4、與肝纖維化與肝纖維化ROS通過Kupper細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生肝纖維化調(diào)節(jié)物直接刺激HSC的活化和增殖, 并使其處于持續(xù)活化狀態(tài)。被激活的HSC可轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞并合成分泌大量細(xì)胞外基質(zhì), 同時釋放高水平的金屬蛋白酶組織抑制物-1 (tissue inhibitor of etalloproteinase-1, TIMP-1) , TIMP-1可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMP) 的功能, 從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解和HSC的凋亡。整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化活化的HSC還可釋放大量的ROS, 在介導(dǎo)肝損傷和肝纖維化中發(fā)揮了重要作用

5、。因此, ROS所介導(dǎo)的氧化應(yīng)激不僅是慢性肝損傷的結(jié)果, 同時又反過來促進(jìn)組織病理性重構(gòu)和纖維化的形成。整理pptROSROS與肝纖維化與肝纖維化ROSROS可使生物膜發(fā)生脂可使生物膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化質(zhì)過氧化, , 同時生成多同時生成多種生物活性物質(zhì)種生物活性物質(zhì), , 如前如前列腺素、血栓素和白三列腺素、血栓素和白三烯等參與肝臟炎癥反應(yīng)烯等參與肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化形成和纖維化形成TGF-TGF-激活激活HSCHSC轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞的過程為肌纖維母細(xì)胞的過程中依賴中依賴ROSROS的產(chǎn)生的產(chǎn)生R O SR O S 還 可 分 別 介 導(dǎo)還 可 分 別 介 導(dǎo)PDGFPDGF、瘦素等多種促、

6、瘦素等多種促肝纖維化因子以及凋亡肝纖維化因子以及凋亡小體在小體在HSCHSC內(nèi)的信號轉(zhuǎn)內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其促肝纖維化作用導(dǎo)及其促肝纖維化作用ROSROS刺激磷脂酰肌醇刺激磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶 (PI-3K) /AKT(PI-3K) /AKT途途徑是導(dǎo)致肝纖維化的關(guān)徑是導(dǎo)致肝纖維化的關(guān)鍵鍵, , 阻斷阻斷PI-3KPI-3K的活化的活化則可抑制則可抑制HSCHSC的增殖和的增殖和型膠原的表達(dá)型膠原的表達(dá)整理ppt整理pptROSROS與肺纖維化與肺纖維化 肺纖維化是以成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損壞后經(jīng)過異

7、常修復(fù)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常（疤痕形成）。絕大部分肺纖維化病人病因不明(特發(fā)性)，這組疾病稱為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IPF），是間質(zhì)性肺病中一大類。整理pptROSROS與肺纖維化與肺纖維化特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是以彌漫性肺泡炎、成纖維細(xì)胞病理性增生和大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為病理特征的慢性進(jìn)展性疾病。整理pptROSROS與肺纖維化與肺纖維化矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是由于長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所引起，以肺部廣泛的結(jié)節(jié)性纖維化為主的疾病。矽肺是塵肺中最常見、進(jìn)展最快、危害最嚴(yán)重的一種類型。我國每年有為2

8、萬例左右的塵肺新患者出現(xiàn)。整理pptROSROS與肺纖維化與肺纖維化石棉肺(asbestosis)是長期吸入石棉粉塵引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性、不可逆肺間質(zhì)纖維化、胸膜斑形成和胸膜肥厚，嚴(yán)重?fù)p害患者的肺功能，并可使肺、胸膜惡性腫瘤的發(fā)生率顯著增高。癥狀出現(xiàn)多在接塵710年以上，但少數(shù)也有僅在接塵后1年左右而出現(xiàn)癥狀者。整理pptROSROS與肺纖維化與肺纖維化 ROS可能通過損傷肺泡上皮細(xì)胞, 并與TGF、PDGF等活性因子相互作用, 激活MAPK (ERKl/2、p38MAPK和JNK) 、Akt/PKB、JAK-STAT、核因子JCB等信號通路, 活化成纖維細(xì)胞, 并調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞向肌纖維

9、細(xì)胞的轉(zhuǎn)化, 使其分泌膠原蛋白增多, 引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積, 同時促使肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等途徑, 參與肺纖維化的形成 。整理pptLOREM IPSUM DOLOR 近年來的研究已經(jīng)證實(shí)了氧化應(yīng)激作為肺纖維化分子基礎(chǔ)中的重要作用, ROS在動物模型乃至人的IPF發(fā)展過程中都起決定性作用。.IPF患者體內(nèi)正常的氧化抗氧化平衡狀態(tài)已被破壞, 患者肺中的抗氧化物質(zhì)含量明顯減少，同時纖維病變的上皮損傷與肺內(nèi)高水平的過氧化物有關(guān), 氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)和維持IPF患者成纖維細(xì)胞的表型, 促進(jìn)纖維化的發(fā)生。整理ppt整理ppt整理pptROSROS與心肌纖維化與心肌纖維化心肌纖維化 (myocardia

10、l fibrosis) 是指心肌組織中膠原纖維過量沉積, 各型膠原比例失調(diào)以及排列紊亂。整理pptROSROS與胰腺纖維化與胰腺纖維化胰腺纖維化 (pancreatic fibrosis) 是由于腺泡損傷壞死, 隨后的炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活、血小板聚集、生長因子釋放、ROS生成從而激活胰星狀細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)增多、細(xì)胞降解所引起的。整理ppt Fibroblastsas major extracellular matrix (ECM) producers. 成纖維細(xì)胞可來源于不成纖維細(xì)胞可來源于不同的細(xì)胞，如同的細(xì)胞，如血管平滑血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、纖維肌細(xì)胞、周細(xì)胞、纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)

11、胞和上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞或常駐成纖維細(xì)胞細(xì)胞或常駐成纖維細(xì)胞。根據(jù)它們的起源，這些根據(jù)它們的起源，這些細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞經(jīng)歷分化、極化、分化、極化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMTEMT）或內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)或內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（化（EndoMTEndoMT）。形成。形成的肌成纖維細(xì)胞顯示出的肌成纖維細(xì)胞顯示出增加基質(zhì)蛋白的合成，增加基質(zhì)蛋白的合成，有助于過度的有助于過度的ECMECM沉積沉積和纖維化。和纖維化。整理ppt Feed-forward and feed-back events where ROS can contribute to fibrosis. 感染、損傷、有毒化學(xué)感

12、染、損傷、有毒化學(xué)物質(zhì)、藥物以 及 輻 射物質(zhì)、藥物以 及 輻 射（UVUV、電離）可導(dǎo)致、電離）可導(dǎo)致ROSROS的形成。的形成。ROSROS可可能能直接或間接直接或間接通過增強(qiáng)通過增強(qiáng)炎癥導(dǎo)致纖維化。纖維炎癥導(dǎo)致纖維化。纖維化本身可以反饋到化本身可以反饋到ROSROS的形成或促進(jìn)細(xì)胞因子的形成或促進(jìn)細(xì)胞因子和生長因子的產(chǎn)生，這和生長因子的產(chǎn)生，這些因子和生長因子也些因子和生長因子也有有助于助于ROSROS的產(chǎn)生的產(chǎn)生。在正。在正常情況下（非纖維性反常情況下（非纖維性反應(yīng)），應(yīng)），ROSROS短暫誘導(dǎo)炎短暫誘導(dǎo)炎癥之后是組織再生。癥之后是組織再生。整理ppt Generation of RO

13、S and action of antioxidant enzymes. 整理pptEMT EMT 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 整理pptInvolvement of ROS inTGF-mediated fibrosisInvolvement of ROS inTGF-mediated fibrosis整理pptInvolvement of ROS inTGF-mediated fibrosisInvolvement of ROS inTGF-mediated fibrosis整理ppt Interconnection of ROS with miRNA expression andepige

14、netic modifications 整理ppt Hypothetical model of environmental stress/oxidant induced pulmonary fibrosis 整理pptNrf-2 and FibrosisNrf-2 and Fibrosis整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告Nrf-2 and FibrosisNrf-2 and Fibrosis整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理

15、ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt減少蛋白質(zhì)氧化可逆轉(zhuǎn)肺纖維化Published:09July2018整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告 特發(fā)性肺纖維化的特征是肺部膠原蛋白過度沉積，導(dǎo)致氣體交換和死亡長期受損。氧化應(yīng)激被認(rèn)為在這種疾病發(fā)病機(jī)制中是至關(guān)重要的，盡管確切的機(jī)制仍然不清楚。蛋白質(zhì)S-谷胱甘肽化（PSSG）是蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，可被谷氧還蛋白-1（GLRX）逆轉(zhuǎn)。尚不清楚GLRX和PSSG是否在肺纖維化中起作用。在這里，我們探討了GLRX和PSSG狀態(tài)對肺纖維化發(fā)病機(jī)制的影響，使用來自患有特發(fā)性肺纖維化的受試者的肺組織、轉(zhuǎn)基因小鼠模型和直接施用重組Glrx到具有現(xiàn)有纖維化的小鼠的氣道。作者證明，纖維化肺中PSSG的增加，GLRX酶活性強(qiáng)烈降低。缺乏Glrx的小鼠對編碼活性轉(zhuǎn)化生長因子-1（AdTGFB1）腺病毒或博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化更敏感，而肺上皮細(xì)胞中Glrx的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)減弱纖維化。進(jìn)一步研究表明，內(nèi)源性GLRX通過抗氧化機(jī)制，即使當(dāng)施用于纖維化的老年動物時，直接施用Glrx蛋白進(jìn)入氣道增強(qiáng)了Glrx活性并且逆轉(zhuǎn)了TGFB1-或博來霉素誘導(dǎo)的纖維化的小鼠中的膠原蛋白的增加。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明外源性GLRX在治療肺纖維化中的治療潛力。整理ppt文獻(xiàn)報(bào)告文獻(xiàn)報(bào)告谷氧還蛋白（谷氧還蛋白（GLRX/GRX）整