GMP中設(shè)備設(shè)施的確認（驗證）和風險評估分析

1、    gmp中設(shè)備設(shè)施的確認（驗證）和風險評估分析    姜輝摘 要：對醫(yī)藥行業(yè)來說，驗證是企業(yè)能夠嚴格按照生產(chǎn)標準進行生產(chǎn)行為的基礎(chǔ)，而驗證文件則是承載和實施gmp的依據(jù)。通過驗證行為，企業(yè)能夠?qū)τ绊懰幤焚|(zhì)量的要素進行嚴格控制，保證藥品質(zhì)量。對于監(jiān)管部門來說，驗證能夠為對制藥企業(yè)的監(jiān)管提供途徑和保障。本文將簡要的對gmp的發(fā)展進行回顧，并簡要說明驗證過程中的風險分析。重申良好的工程實踐（gep）。關(guān)鍵詞：gmp；制藥設(shè)備設(shè)施確認 （ 驗證 ）；風險評估分析；gepdoi：10.16640/ki.37-1222/t.2018.13.225在當今世界，醫(yī)

2、藥行業(yè)與人類生命健康的聯(lián)系愈發(fā)緊密，包括美國、who、歐盟，以及中國在內(nèi)的國家，無不要求對企業(yè)的制藥設(shè)備進行驗證，這一行為也叫做確認。率先應用驗證技術(shù)的是美國。其出發(fā)點是“通過驗證的途徑確立控制生產(chǎn)過程中的運行標準，通過對驗證狀態(tài)的實時監(jiān)控，進一步控制整個工藝過程，從而確保質(zhì)量”，隨后，這一行為在全球范圍內(nèi)被迅速推廣和吸納?；仡欜炞C的發(fā)展歷史，結(jié)合現(xiàn)今社會對醫(yī)藥行業(yè)的檢驗與反思，探討藥品生產(chǎn)管理中風險分析的思路，有利于指導我們國家的gmp貫徹行為。1 驗證技術(shù)在制藥行業(yè)的引入、應用與發(fā)展上世紀70年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局提出了藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證的概念，即驗證。隨后迅速被國際社會所接納并日益完

3、善，如今，驗證成了gmp規(guī)范中必不可少的重要組成部分。目前，對與制藥設(shè)施的驗證，實際上是依照設(shè)計要求和功能要求，并大量的對安裝操作工作進行鑒定的基礎(chǔ)上進行的。這樣會產(chǎn)生處大量的數(shù)據(jù)和文件，在實際生產(chǎn)過程中，工作人員翻閱這樣數(shù)量龐大的文件會有諸多不便，進而導致這些數(shù)據(jù)和文件無人問津。在驗證工作出于萌芽階段的七八十年代，該行業(yè)的從事者認為當時的大數(shù)據(jù)文件過于繁瑣，并對其真實性有所懷疑，經(jīng)過一段時間的檢驗，人們意識到，這樣的文件很難對實際生產(chǎn)工作提供幫助，為了保證藥品質(zhì)量，必須建立一套更為先進的驗證體系。進入21世紀之后，美國食品藥品監(jiān)督管理局提出了一個以風險評估為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證概念pat。從本質(zhì)上

4、來說，pat是一種將對病人風險調(diào)整的方法轉(zhuǎn)接應用到藥品質(zhì)量控制的系統(tǒng)上，從而建立一種能進行科學化的風險分析的藥品質(zhì)量監(jiān)督保證機制。這樣，面對和適應這種全新的機制成了政府藥品管理部門和制造業(yè)的一個共同任務。由于深受文件生產(chǎn)的毒害，美國食品藥品監(jiān)督管理局的這一倡導很快得到了國際同行業(yè)的積極響應。2001 年的 3月，ispe公布了一篇關(guān)于制藥工程新設(shè)施以及設(shè)施改造指南的“試車和確認”。隨后，ispe發(fā)表了一份題為“21 世紀以風險分析為基礎(chǔ)的確認”的白皮書。2 風險評估分析這份白皮書的目的就是改變當時依照大量數(shù)據(jù)文件進行生產(chǎn)的情況，把驗證的重點工作放在產(chǎn)品質(zhì)量上來。同時，這份白皮書還進一步重申了g

5、ep和 iq/oq 以及 pq 自然的內(nèi)在聯(lián)系。值得注意的是，gmp 中的確認所覆蓋的設(shè)備范圍是與制藥工藝有關(guān)的設(shè)備和設(shè)施。gep所覆蓋的則是所有的設(shè)施和設(shè)備，顯而易見，gmp所覆蓋的設(shè)備和設(shè)施是gep的一個部分。所以，使用 gep 文件作為確認文件原則上是可行的。隨著人們對確認進行不斷了反思，人們正式提出了引入風險的概念。我國的驗證工作主要從九十年代開始，在對國外傳入的方法進行吸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我們醫(yī)藥行業(yè)實際，進行了相應的改良。隨著我們加入國際貿(mào)易組織，我國成品藥的出口正在擴大，接受國外的 gmp檢驗也是必不可少的，研究以風險評估為基礎(chǔ)的確認，不僅對我們企業(yè)的出口醫(yī)藥產(chǎn)品有很強的現(xiàn)實意

6、義，同時對內(nèi)銷醫(yī)藥產(chǎn)品實施gmp 也有一定的指導意義。驗證工作是以風險分析為基礎(chǔ)的，在開展這項工作時，我們的工程師必須擺脫文件生產(chǎn)式陋習，同時，也需要進一步加強專業(yè)技能的學習，精益求精，做好設(shè)備設(shè)施和制藥生產(chǎn)工藝把控風險的能力。具體表現(xiàn)為：（1）必須要重視那些能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。認真藥品的生產(chǎn)工藝中技術(shù)要求，嚴格控制影響質(zhì)量的參數(shù)。著重控制好影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)、功能和設(shè)計數(shù)據(jù)等。（2）要重視工藝的用戶要求，在此基礎(chǔ)上兼顧設(shè)備或系統(tǒng)所提出的要求。（3）使用風險評估、工藝開發(fā)以及實驗性的設(shè)計來定性關(guān)鍵數(shù)據(jù)、功能和關(guān)鍵工藝參數(shù)。（4）能用于定義正式的“確認數(shù)據(jù)”的，只能是關(guān)鍵的工藝參數(shù)。這些

7、關(guān)鍵的工藝參數(shù)具體包括：具體的控制功能或設(shè)計數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)能夠影響生產(chǎn)的方方面面，如日常的消毒殺菌或生產(chǎn)的能力，甚至會影響產(chǎn)品的安全和質(zhì)量的行為。（5）所有的活動必須是有助于生產(chǎn)能力的提升。我們不能僅僅做那些符合規(guī)定的面子工程，而要切實的在產(chǎn)品和操作的安全性、可行性、簡潔性上下功夫。在我們政策制定以及生產(chǎn)活動中，我們要盡量減少和避免那些流于那些紙面上的作業(yè)。（6）提交有關(guān)風險的評估。根據(jù)設(shè)備和系統(tǒng)類型的不同 （專業(yè)定制的、功能特殊的、工藝復雜的等 ），我們必須對他們予以不能程度的重視，以保證設(shè)備的質(zhì)量以及生產(chǎn)過程中的安全性。要基于問題的風險分析，采用確定如何把良好的工程實踐應用到某個指定項目中

8、的那種方法。（7）有價值的文件。文件的主要價值是用于活動的控制，因而我們必須保證文件的真實性和準確性，同時避免無關(guān)數(shù)據(jù)的收集?？疾煳募欠窈细?，應該基于它是否能夠指導具體的生產(chǎn)時間，是否有技術(shù)價值。（8）合理的對待設(shè)備制造廠的文件。如果制造廠的文件能夠清楚的已經(jīng)對某項目進行了測試，且測試結(jié)果真實有效，那么，我們可以將這些文件采納。當然，這要確認該制造廠是否有合適的資質(zhì)。（9）制訂好測試計劃。對測試要進行周密的規(guī)劃，最好將測試次數(shù)控制在一次，除非該設(shè)施有明確的后續(xù)測試要求和說明。（10）鼓勵改革創(chuàng)新。所有的生產(chǎn)活動都是其獨特性，不能一概而論，因此，要對所處情況做出針對性的判斷，生產(chǎn)前的計劃要有靈活性，不能一成不變，生搬硬套。不能一味地追求標準化，要具體問題具體分析。3 結(jié)束語驗證是gmp的基礎(chǔ)，它證明了藥品質(zhì)量生產(chǎn)過程中