支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制資料

1、支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制精品文檔支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，至今尚未完全闡明。 50 年代曾認(rèn)為哮喘是一種氣道平滑肌功能異常性疾病。 80 年代初提出哮喘的本質(zhì)是氣道高反應(yīng)性。近十年來，隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和病理學(xué)等技術(shù)的深入發(fā)展及“全球哮喘防治的創(chuàng)議”（GINA）方案的廣泛推廣，哮喘的發(fā)病機(jī)制研究已取得很大進(jìn)展，尤其是近年來建立的氣道炎癥學(xué)說，使哮喘的防治進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。以下將從氣道炎癥學(xué)說、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、遺傳機(jī)制、呼吸道病毒感染角度、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和氣道重構(gòu)研究進(jìn)展等方面對哮喘的發(fā)病機(jī)制作一簡介。一、氣道炎癥形成機(jī)制一 ) 提出氣道

2、炎癥機(jī)制的基礎(chǔ)早在 100 多年前 Laennec 即提出哮喘是氣道結(jié)構(gòu)上的病變，然而未引起重視。自上世紀(jì) 80 年代來，通過大量臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，無論病程長短、病情輕重，均存在氣道慢性炎癥性改變，這些依據(jù)包括：(1) 死于重癥哮喘的病人其氣道粘膜明顯水腫，有大量炎性細(xì)胞浸潤，氣道被粘液栓阻塞；(2) 氣道粘膜活組織檢查發(fā)現(xiàn)氣道上皮損傷及大量嗜酸粒細(xì)胞 (EOS)浸潤； (3) 哮喘病人支氣管肺泡灌洗液（ BALF）中有大量炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)存在； (4) 哮喘病人痰及血中EOS增多。二 ) 氣道炎癥的病理學(xué)特征(1) 炎癥細(xì)胞浸潤，主要是 EOS、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

3、、巨噬細(xì)胞等； (2) 上皮細(xì)胞破壞、纖毛細(xì)胞不同程度的損傷甚至壞死。 (3) 基底膜假性增厚； (4) 粘液腺肥大； (5) 氣道粘液栓形成。三）參與氣道炎癥的炎癥細(xì)胞1、肥大細(xì)胞（ MC）：MC被認(rèn)為在哮喘發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，可是最近證明 MC在接觸變應(yīng)原后的遲發(fā)哮喘反應(yīng)（ LAR）和氣道高反應(yīng)性（ AHR）的發(fā)生中作用甚微。色甘酸鈉（ SCG）類的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對變應(yīng)原引起的早期反應(yīng)有預(yù)防作用，但用來防止LAR，減低 AHR的效果不明顯。2- 受體激動(dòng)劑對人體的 MC也有很強(qiáng)的穩(wěn)定作用，亦不能抑制 LAR和 AHR。反之，糖皮質(zhì)激素（ GCS）對 MC并無直接作用，卻有防止 LAR和 A

4、HR的效果?？梢哉J(rèn)為在 AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它幾種炎癥細(xì)胞，它們以一種復(fù)雜的方式相互作用。2、巨噬細(xì)胞（ M）：從變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管一肺泡灌洗液（ BALF）中 M數(shù)量增多，氣道腔內(nèi)及其粘膜下的 M可通過 IgE 依賴性機(jī)制激活，使血栓烷 (Txs) 、白三烯 (LTs) 、前列腺素 (PGs) 、血小板激活因子（ PAF）等介質(zhì)以及超氧陰離子和一些水解酶的釋放量增加。 M釋放的介質(zhì)在AHR中起著重要的作用，它可被 GCS所抑制，但不受 2 受體激動(dòng)劑的影響。3、嗜酸性粒細(xì)胞（ EOS）：哮喘患者氣道的 EOS浸潤是其特征之一?，F(xiàn)已證實(shí)嗜酸粒細(xì)胞表面（主

5、要是低密度嗜酸粒細(xì)胞）有大量的低親合力 IgE 受體（ FcR），可通過 IgE 介導(dǎo)激活而釋放氣道上皮毒性物質(zhì)、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和活性氧參與氣道變應(yīng)收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔性炎癥的調(diào)節(jié)。吸入變應(yīng)原后的遲發(fā)反應(yīng)（ LAR）時(shí)期 BALF中 EOS顯著增加。另外，周圍血或 BALF中 EOS數(shù)量與 AHR密切相關(guān)。 EOS釋放白三烯 C4（ LTC4）、 PAF及一些對氣道上皮有毒性作用的堿性蛋白質(zhì)，如主要堿基蛋白（ MBP）和嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白（ ECP），后者可引起氣道上皮細(xì)胞脫落。在哮喘發(fā)病機(jī)制中，嗜酸性粒細(xì)胞既受到白細(xì)胞介素（IL ）-5 的調(diào)控，又可以合成 IL

6、-5 。EOS對 GCS是敏感的， GCS可減少組織和周圍中的 EOS，而2激動(dòng)劑或茶堿類藥物對之無效。推想吸入 GCS有助于清除氣道的 EOS，促使上皮細(xì)胞的修復(fù)和再生。哮喘患者氣道 EOS來自循環(huán)血液。循環(huán)于血流中的 EOS先粘附在氣道的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，然后游移至粘膜下。 EOS粘附涉及到嗜酸細(xì)胞表面的特異性糖蛋白分子（ Integrins ）和細(xì)胞間粘附分子 1（ICAM1）在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的作用。在致敏的猴子身上，一種針對 ICAM-1 的抗體可顯著地抑制接觸變應(yīng)原后的氣道內(nèi)嗜酸細(xì)胞聚集，并阻斷 AHR的發(fā)生。4、中性粒細(xì)胞（ PMN）PMN浸潤引起的氣道炎癥在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重

7、要的作用，它能夠釋放一系列酶包括彈性蛋白酶、氧自由基和IL-1 、TNF-、IL-6 和 IL-8 等炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子 , 參與哮喘的發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)在大劑量激素治療的重癥哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中 PMN增多，而嗜酸性粒細(xì)胞不增多。目前，認(rèn)為中性粒細(xì)胞誘發(fā)的氣道炎癥在突發(fā)性致命性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)以及糖皮質(zhì)激素治療無效的哮喘中起著重要的作用。以上研究提示了 PMN參與了支氣管哮喘氣道變應(yīng)性炎癥的調(diào)節(jié)。但是另一些研究表明在單純哮喘變應(yīng)性炎癥發(fā)生時(shí)，血清中髓過氧化物酶（中性粒細(xì)胞的可溶性標(biāo)志）的水平是正常的，說明中性粒細(xì)胞并未激活，只有在合并細(xì)菌感染時(shí)，血清中髓過氧化物酶的水平才會(huì)升高，卻

8、提示了中性粒細(xì)胞在氣道變應(yīng)性炎癥中并無重要作用。5、T淋巴細(xì)胞對 B 淋巴細(xì)胞的 IgE 合成作用早已明確。而 T- 淋巴細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用已受到了廣泛的重視。根據(jù) T 淋巴細(xì)胞亞群的表面標(biāo)識(shí)和功能，可將 T 淋巴+輔助細(xì)胞，根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子種類的不同，可細(xì)胞分為 CD4 輔助細(xì)胞和 CD8將 CD4+細(xì)胞進(jìn)一步分為 TH1 細(xì)胞和 TH2 細(xì)胞。 TH1 細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞，可以產(chǎn)生 IL-2 、IL-3 、干擾素 - （IFN- ）、腫瘤壞死因子（ TNF）和LTs 等； TH2 細(xì)胞可產(chǎn)生 IL-4 、 IL-5 、IL-6 、IL-3 、IL-13 和粒 - 巨噬

9、細(xì)胞集落刺+激因子（ GM-CSF）等。根據(jù) CD8 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類分為 TC1 細(xì)胞和 TC2 細(xì)胞， TC1 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子與 TH1 細(xì)胞相似， TC2 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子與 TH2 細(xì)胞相似。 目前研究顯示， T 細(xì)胞免疫耐受的丟失以及 TH1/T H2 失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。而黏膜發(fā)生的抗炎機(jī)制主要包括 1）變應(yīng)原激活誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞耐+受，這又涉及產(chǎn)生 IL-10 的變應(yīng)原特異性 CD4調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的生成和抗原特異性 T 細(xì)胞的刪除； 2）TH1/T H2 的平衡： GATA-3是一種選擇性在 TH2 表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，與 IL-5 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合而誘導(dǎo) I

10、L-5 的轉(zhuǎn)錄激活。而 Tbet 也是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在控制 T 細(xì)胞介導(dǎo)的黏膜免疫炎癥中起關(guān)鍵性作用，其缺陷可導(dǎo)致 T 細(xì)胞依賴性的，伴有 IL-13 和 IL-4 釋放增加的 AHR。因此， GATA-3/Tbet 的平衡決定了 T 細(xì)胞在黏膜表面的命運(yùn)，決定了 TH1/T H2 平衡的穩(wěn)定性。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔6、氣道上皮細(xì)胞Holgate 教授在他著名的上皮 - 間充質(zhì)營養(yǎng)單位學(xué)說中提出了哮喘氣道上皮細(xì)胞正常修復(fù)機(jī)制受損，引起促纖維細(xì)胞生長因子 - 轉(zhuǎn)化生長因子 beta1 （ TGF-beta1 ）與促上皮生長因子 -EGF(表皮生長因子 ) 分泌失衡，

11、繼而導(dǎo)致哮喘氣道重塑是難治性哮喘的重要發(fā)病機(jī)制。研究征實(shí)：哮喘患者損傷的氣道上皮呈現(xiàn)以持續(xù)高表達(dá)表皮生長因子受體（ EGFR）為特征的修復(fù)延遲，以及與此同時(shí)的一系列與成纖維細(xì)胞增殖有關(guān)的細(xì)胞因子釋放增加包括：成纖維細(xì)胞生長因子（ FGF-2）、胰島素樣生長因子（ IGF-1 ）、血小板衍生生長因子（ PDGF）、內(nèi)皮素（ ET-1）、 TGF1 和 TGF2。氣道上皮損傷是 AHR的特征之一。吸入臭氧、病毒感染及接觸變應(yīng)原等都可導(dǎo)致上皮損傷。上皮細(xì)胞脫落，氣道失去保護(hù)屏障，使變應(yīng)原和吸入的化學(xué)物質(zhì)可能直接達(dá)到粘膜下層。實(shí)驗(yàn)證實(shí)體外剝除氣道上皮可導(dǎo)致平滑肌對幾種致痙物質(zhì)（ Spasmogens）

12、的反應(yīng)性增強(qiáng)。氣道上皮釋放一種松馳因子 (Relaxant factor) ，它的損傷使這種松馳因子減少或缺失，從而導(dǎo)致支氣管收縮反應(yīng)加重，正常的氣道上皮細(xì)胞還可產(chǎn)生使某些生物活性肽（如緩激肽、神經(jīng)激肽和P 物質(zhì)）降解的酶，上皮損傷對這類炎癥介質(zhì)的降解作用減弱，不僅如此，由于感覺神經(jīng)末梢暴露，易受激惹，通過軸索反射（Axon reflex）機(jī)制，促使炎癥更易發(fā)生。此外，氣道上皮細(xì)胞本身也可以釋放炎癥介質(zhì)（如脂氧合酶產(chǎn)物），它受到刺激或損傷時(shí)，這些介質(zhì)的釋放將有所增加。7樹突狀細(xì)胞（ DC）DC作為體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，能顯著刺激初始T 細(xì)胞增殖分化，從而誘導(dǎo)對吸入抗原的初始免疫應(yīng)答，形成

13、哮喘氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)。在一定條件下， DC能誘導(dǎo) TH1/T H2 型應(yīng)答的偏移。因此 DC在哮喘發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位。8血小板血小板可通過 IgE 依賴性機(jī)制而被激活，釋放各種介質(zhì)，如 5羥色胺、血栓烷（ TXA2）和脂氧合酶產(chǎn)物等，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示血小板可能與某些類型哮喘的支氣管高反應(yīng)性有關(guān)。四）炎癥介質(zhì)、PGFa、PGE、TXA、 LTB、LTC、LTD、主要炎癥介質(zhì)有組胺、 PGD2224442LTE4、PAF、緩激肽、腺苷、 P 物質(zhì)（ SP）、神經(jīng)激肽 A（ NKA）、神經(jīng)激肽 B（ NKB）、補(bǔ)體成分、溶菌酶、氧自由基和內(nèi)皮素等，各種介質(zhì)對氣道的作用不同，它們之間相互作用

14、而促使 AHR產(chǎn)生或加重，形成哮喘的病理特征。1、白三烯類 (LT S) 和前列腺素類（ PGs）它們均是花生四烯酸的衍化物。吸入PGD和 PGFa 可以導(dǎo)致支氣管哮喘病22人的氣道反應(yīng)性增高、氣道阻力增加和肺順應(yīng)性下降。無論是哮喘發(fā)作期，還和 PGFa 的代謝率均高于正常人。研究證實(shí)是其緩解期，哮喘病人肺內(nèi)的 PGD222a 的反應(yīng)性和敏感性比正常人高8000-10000 倍。另外，哮喘病人氣道對 PGFPGD2亦參與了氣道變應(yīng)性炎癥的調(diào)節(jié)。LTS 主要包括 LTB4 和硫肽白三烯（ LTC4、 LTD4 和 LTE4）。 LTB4 具有較強(qiáng)的氣道致炎效應(yīng)，它是以一種誘發(fā)和促進(jìn)氣道變應(yīng)性炎癥

15、的重要介質(zhì)參與了支氣收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔管哮喘的發(fā)病調(diào)節(jié)。而硫肽白三烯則具有很強(qiáng)的支氣管平滑肌收縮效應(yīng)。其中， LTD4 在氣道高反應(yīng)性中起著一定的作用。2、組胺：當(dāng)肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞被激活后，產(chǎn)生組胺。組胺釋放后，迅速擴(kuò)散入周圍組織中， 2 分 20 秒鐘之內(nèi)出現(xiàn)于血液中，5 分鐘達(dá)到峰值， 15-30 分鐘后降至基線值，它通過特異性受體發(fā)揮作用。目前已知組胺受體有三個(gè)亞型，即H1、 H2 、H3 受體。氣道內(nèi)以H1 受體為主，故組胺對氣道作用主要通過H1 受體而產(chǎn)生。 H1 受體激活后可引起支氣管平滑肌收縮，血管收縮，氣道微血管滲漏及粘膜水腫； H2 受體激活可引

16、起氣道平滑肌舒張，血管擴(kuò)張； H3 受體激活后反饋性抑制組胺的合成和釋放，對 H1 受體、 H2 受體具有調(diào)節(jié)作用。 Thomas等證實(shí)哮喘發(fā)作時(shí)痰內(nèi)組胺含量明顯增高，病情好轉(zhuǎn)時(shí)下降。對哮喘者支氣管肺泡灌洗液的研究表明，哮喘患者肥大細(xì)胞數(shù)量增加，組胺釋放也明顯增加。3、血小板激活因子（ PAF）：PAF也如同 PGs、LTs 一樣，為磷脂酶 A2(PLA2) 作用于膜磷脂質(zhì)而形成的，幾種與哮喘有關(guān)的炎癥細(xì)胞（如 M、EOS、PMN等）皆可產(chǎn)生，用 PAF可模擬出哮喘的很多特征，近年來頗為人們注意，即使健康人吸入 PAF，其支氣管反應(yīng)性也有所增高， 3 天后作用達(dá)高峰，并可持續(xù) 4 星期之久。但

17、 PAF在體內(nèi)是被迅速滅活的，提示氣道炎癥過程的某個(gè)環(huán)節(jié)被它啟動(dòng)后而 AHR拖延較久的原因，可能與 EOS的相互作用有關(guān)。對特應(yīng)性者 (atopy) 來說， PAF如同抗原，它促使 EOS在肺內(nèi)和皮膚中選擇性聚集， EOS本身富含 PAF，它們又可能吸引更多的 EOS，從而形成一種周而復(fù)始的持續(xù)炎癥反應(yīng)潛勢。 PAF還是一種強(qiáng)力的氣道微血管滲漏誘導(dǎo)物。4內(nèi)皮素（ ET）內(nèi)皮素是 80 年代末期發(fā)現(xiàn)的一種多肽類活性物質(zhì)，隨后又發(fā)現(xiàn)了人類的支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和肺內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞均可合成大量的內(nèi)皮素，并證實(shí)了肺組織內(nèi)的內(nèi)皮素含量為最高。目前研究最多的是 ET-1。其在支氣管哮喘的發(fā)病中具有

18、促氣道平滑肌痙攣和致炎的效應(yīng)。有研究示：支氣管哮喘發(fā)作時(shí)的支氣管肺泡灌洗液中 ET 水平明顯高于哮喘緩解期和正常人。目前認(rèn)為ET是支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要介質(zhì)。五）龐大的細(xì)胞因子和黏附分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱，包括 IL 、干擾素（ IFN）、集落刺激因子（ CSF）、 TNF、生長因子（ growth factors ）、趨化因子（ chemokines）等 6 大類。每一類又有包含許多種細(xì)胞因子。 6 大類中 30-40 種細(xì)胞因子參與哮喘的發(fā)病機(jī)制，包括 IL-1 IL-13 （其中IL-8 亦稱中性粒細(xì)胞趨化因子）、 IL-16 （亦稱淋巴

19、細(xì)胞趨化因子）、 IL-18 、 IFN- 、TNF-、GM-CSF、TGF-1、TGF2、 FGF-2、IGF-1 、PDGF、EGF、NGF（神經(jīng)生長因子）及 RANTES（由正常 T 細(xì)胞表達(dá)和分泌、細(xì)胞激活后生成減少的趨化因子）、 Eotaxin （嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白）、 MIP-1（巨噬細(xì)胞炎性蛋白 -1a ）和 MCP（單核細(xì)胞趨化蛋白）等趨化因子。最新發(fā)現(xiàn)，一種新的趨化因子 - 趨化素樣因子 -1 （ chemokine-like factor 1，CKLF-1）可能在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。黏附分子是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員

20、刪除3、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的形成及其作用六）氣道炎癥產(chǎn)生的途徑1、IgE 介導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞依賴的炎癥途徑精品文檔接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱，包括免疫球蛋白超家族（如細(xì)胞間粘附分子 ICAM-1；血管 - 細(xì)胞間黏附分子 VCAM-）1，整合素超家族（包括 1、2、3 整合素亞族，其中淋巴細(xì)胞抗原 -1 即 LFA-1 屬于2 整合素亞族）、選擇素超家族、鈣粘蛋白超家族等幾類，黏附分子能加速各種白細(xì)胞在毛細(xì)支氣管壁的粘附及遷徒，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。與哮喘相關(guān)的黏附分子包括 ICAM-1、VCAM-1和 LFA-1 等。在機(jī)體初次接觸抗原后，通過抗原遞呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）將抗原遞呈于 T 淋

21、巴細(xì)胞，在 Th2 調(diào)控下通過作用于 B 淋巴細(xì)胞分泌特異性 IgE ，當(dāng)同一抗原再次刺激，產(chǎn)生大量 IgE ，與FCRI 受體（位于肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞表面）和 FC受體（位于巨噬細(xì)胞、血小板表面）并與抗原通過橋聯(lián)方式結(jié)合，激活所附著的上述細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。2、非 IgE 介導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞依賴的炎癥途徑當(dāng)機(jī)體致敏后再接觸相同抗原時(shí)， T 淋巴細(xì)胞激活，一方面輔助B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 IgE ，另一方面通過分泌和釋放細(xì)胞因子參與哮喘的炎癥反應(yīng)。激活的 T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 IL-3 、IL-4 、IL-5 、 IL-9 、IL-13 、GM-CSF等參與氣道各種炎癥細(xì)胞的

22、募集和激活。哮喘氣道炎癥反應(yīng)涉及到炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的相互作用。細(xì)胞間的相互作用是維持這種炎癥的重要基礎(chǔ)。這種復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，通過增強(qiáng)或誘導(dǎo)細(xì)胞間的作用或控制細(xì)胞對炎癥介質(zhì)的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞特異性和選擇性地移到炎癥反應(yīng)部位。許多細(xì)胞因子在哮喘的氣道炎癥中起重要作用，尤其是 IL-5 可能在控制嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)中起核心作用， IL-4 在 B 細(xì)胞合成 IgE 的調(diào)節(jié)過程中其關(guān)鍵作用。但由于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜，而網(wǎng)絡(luò)的“啟動(dòng)子”至今尚未能確定，因此進(jìn)一步從細(xì)胞水平和分子水平研究細(xì)胞因子作用的調(diào)節(jié)機(jī)制，將對哮喘的防治起到重大推動(dòng)作用。4、粘附分子和趨化因子在炎癥反應(yīng)過程中

23、，抗原的激發(fā)可使肥大細(xì)胞和TH2細(xì)胞激活，釋放可溶性介質(zhì)，這些介質(zhì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面的粘附分子，進(jìn)而使白細(xì)胞通過滾動(dòng)移行至靶組織，然后是可逆性粘附及白細(xì)胞激活，穿過內(nèi)皮細(xì)胞，在此過程中不同種的粘附分子和趨化因子分別在特定時(shí)間參與。七）氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性AHR 指氣道對多種刺激因素如過敏原、理化因素、運(yùn)動(dòng)和藥物等呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，在一定程度上反映了氣道炎癥的嚴(yán)重性，但 AHR并不等于哮喘。1、氣道炎癥引起 AHR的機(jī)制主要涉及以下兩方面。1) 氣道上皮損傷 氣道炎癥可以直接造成氣道上皮的損傷，上皮脫落，暴露氣道上皮神經(jīng)未梢受損，引起膽堿能神經(jīng)處于超敏感狀態(tài)從而誘發(fā) AHR；氣道上皮的損

24、傷使氣道粘膜的纖毛清除功能下降或消失，造成吸入的各種刺激物不能及時(shí)排出而處于“高敏狀態(tài)”；上皮細(xì)胞介質(zhì)的釋放，大量合成的一氧化氮（ NO）可加重上皮細(xì)胞功能變性，加重炎癥反應(yīng)；上皮通透屏障喪失。收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔2) 細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的作用在氣道炎癥反應(yīng)過程中，多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的相互作用導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高。肥大細(xì)胞釋放組胺、 PGD2、TXA2、 LTB4、LTC4、LTD4 以及 IL-1 、IL-4 等導(dǎo)致支氣管痙攣、氣道黏膜通透性增加。嗜酸細(xì)胞釋放 ECP、EPO（嗜酸性細(xì)胞過氧化物酶）、 MBP等損傷上皮細(xì)胞。由巨噬細(xì)胞釋放的 MIP-1可促進(jìn)單核細(xì)胞

25、、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞趨化和募集，激活的淋巴細(xì)胞等釋放 IL 、LT、PG等細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道上皮脫落，使過敏原與氣道感覺神經(jīng)末梢直接接觸，反射性引起支氣管痙攣。八）速發(fā)性和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)1、速發(fā)性哮喘反應(yīng)（ IAR）當(dāng)過敏原進(jìn)入機(jī)體，體內(nèi) B 淋巴細(xì)胞在 IL-4 調(diào)控下產(chǎn)生特異性 IgE 。IgE粘附于氣道粘膜下的肥大細(xì)胞或血液中嗜堿性粒細(xì)胞膜上，使這些細(xì)胞致敏。當(dāng)同樣過敏原再次侵入機(jī)體后即與粘附在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞膜上的 IgE 相結(jié)合（ 2 個(gè) IgE 與一個(gè)過敏原結(jié)合，稱橋聯(lián)），肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞遂被激活。引起細(xì)胞膜磷脂代謝發(fā)生系列變化，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)顆粒與細(xì)胞膜相融

26、合，即發(fā)生脫顆粒，釋放出各種炎性介質(zhì)，例如組胺、白三烯、慢反應(yīng)物質(zhì)、前列腺素、血栓烷、緩激肽、血小板活化因子和細(xì)胞因子等。這此炎性介質(zhì)作用于各種效應(yīng)細(xì)胞，引起支氣管收縮、血管擴(kuò)張充血、粘液分泌亢進(jìn)和粘膜纖毛破壞等，導(dǎo)致哮喘發(fā)作， IAR 一般在接觸過敏原 10 分鐘內(nèi)發(fā)生， 1530 分鐘達(dá)高峰，持續(xù) 23 小時(shí)，2 激動(dòng)劑對 IAR 有預(yù)防和治療作用，吸入色甘酸鈉和尼多考米納僅有預(yù)防作用，吸入皮質(zhì)激素以往認(rèn)為對 IAR 無作用，但最近認(rèn)為長期應(yīng)用也有一定的預(yù)防和治療作用。2、遲發(fā)性哮喘反應(yīng)（ LAR）肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞在釋放引起支氣管收縮為主的炎性介質(zhì)的同時(shí)，又釋放能招募炎

27、性細(xì)胞集結(jié)于氣道局部的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子包括 Eotaxin 、IL-8 、LTs、LTB4 、PAF、RANTES和 IL-2 。這些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)共同作用，促進(jìn)炎性細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向氣道粘膜內(nèi)廣泛浸潤，使氣道粘膜發(fā)生過敏性炎癥反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞被 IL-5 等激活后釋放 LTC4 、PAF、MBP、ECP，并建立“自身持續(xù)環(huán)”，在其他細(xì)胞因子和神經(jīng)肽的共同作用與相互促進(jìn)下導(dǎo)致廣泛而持久的氣道炎性病變，上皮嚴(yán)重?fù)p傷。又因 VIP（血管活性腸肽）、腦菲肽酶等分泌減少和活性降低及傳遞感覺神經(jīng)末梢暴露，形成氣道高反應(yīng)性，從而使哮喘癥狀嚴(yán)重、發(fā)作頻繁。若嚴(yán)重的氣道慢性炎

28、癥和氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在，部分病變可成為不可逆。二、氣道的神經(jīng)一受體調(diào)節(jié)機(jī)制上世紀(jì)中葉以前，人們一直認(rèn)為哮喘是神經(jīng)機(jī)制所致，此后免疫學(xué)及炎癥發(fā)病學(xué)說逐漸占優(yōu)勢。最近，由于證實(shí)呼吸道廣泛存在神經(jīng)肽網(wǎng)，故又重提神經(jīng)異常發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為炎癥可影響神經(jīng)和神經(jīng)肽調(diào)控機(jī)制，而神經(jīng)機(jī)制又反過來影響炎癥反應(yīng)。一）腎上腺能膽堿能神經(jīng)一受體失衡機(jī)制2受體功能低下和迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)或同時(shí)伴有 - 腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加，可使支氣管平滑肌收縮，腺體分泌增多，哮喘發(fā)作。 2 受體分布于所收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔有氣道平滑肌，2 受體密度隨氣道管徑變小而逐漸增高，但膽堿能神經(jīng)纖維的分布則隨著氣道變小

29、，分布也越來越稀疏，在肺泡壁則缺如。二）非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)功能失調(diào)與神經(jīng)源性炎癥氣道的自主神經(jīng)系統(tǒng)除腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)外，尚存在第三類神經(jīng)，即非腎上腺素能非膽堿能 (non-adrenergic non-cholinergic,NANC) 神經(jīng)系統(tǒng)。 NANC神經(jīng)系統(tǒng)又分為抑制性 NANC神經(jīng)系統(tǒng) (i-NANC) 及興奮性 NANC神經(jīng)系統(tǒng) (e-NANC)1、i-NANC 功能 i-NANC 可能是人類唯一的舒張支氣管的神經(jīng)，其神經(jīng)遞質(zhì)為VIP 和 NO。VIP 是對人類氣道的一種強(qiáng)力松弛劑，這種肽如被炎癥細(xì)胞釋放的酶加速降解，可能減弱膽堿能神經(jīng)的制約作用，從而導(dǎo)致支氣管收縮效

30、應(yīng)加重。 NO是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)，可介導(dǎo)血管的舒張反應(yīng)。在哮喘發(fā)病機(jī)制中， NO具有自相矛盾的雙重作用，一方面可舒張肺血管和支氣管平滑肌，使哮喘癥狀減輕，另一面大量 NO合成使其毒性作用加強(qiáng)，哮喘不僅不緩解，癥狀反而加重，由于作為神經(jīng)遞質(zhì)的 NO減少，造成 i-NANC 神經(jīng)功能缺陷使支氣管擴(kuò)張受抑，收縮作用增強(qiáng)，導(dǎo)致支氣管痙攣。2、e-NANC異常 e-NANC在解剖上相當(dāng)于感覺神經(jīng) C 纖維。其神經(jīng)遞質(zhì)為感覺神經(jīng)肽，包括 SP、NKA、 NKB、降鈣素基因相關(guān)肽（ CGRP）。它們可能是通過局部軸索反射而釋放的。由于無髓鞘傳入神經(jīng) C-纖維因氣道上皮損傷而暴露，還可能受某些介質(zhì)

31、（如 PGs和細(xì)胞因子）的作用而敏感化，一旦受到激惹，感覺神經(jīng)肽便可能從神經(jīng)側(cè)支釋放，引起支氣管收縮、微血管滲漏及粘液分泌增多。軸索反射可促使局部上皮損傷的炎癥擴(kuò)散，形成神經(jīng)源性炎癥而招致支氣管高反應(yīng)性。氣道上皮細(xì)胞含有中性肽鏈內(nèi)切酶（腦菲肽酶），它可迅速裂解SP和 NKA，哮喘時(shí)上皮細(xì)胞脫落將大大加強(qiáng)氣道中感覺神經(jīng)肽的作用。三、哮喘的遺傳學(xué)機(jī)制近年來大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為支氣管哮喘是一種在遺傳易感人群發(fā)生的、與數(shù)種基因相關(guān)的，與環(huán)境因素影響有著密切關(guān)系的復(fù)雜性遺傳疾病。其以多基因遺傳方式，而且是非常復(fù)雜的多基因遺傳，大量研究證實(shí)支氣管哮喘患者具有明顯的家族性遺傳傾向，在與哮喘患者有血緣關(guān)系的各級(jí)親屬

32、中，患有包括支氣管哮喘在內(nèi)的特應(yīng)性疾病的患病機(jī)率增高，其發(fā)病機(jī)率：一級(jí)親屬>二級(jí)親屬 >三級(jí)親屬。多數(shù)過敏性哮喘具有特應(yīng)性表現(xiàn)（atopy ），對多種外界過敏原刺激過度地產(chǎn)生特異性免疫球蛋白，遺傳因素控制人體非特異性IgE 合成的調(diào)節(jié)基因 ( 總IgE) 、特異性 IgE 的調(diào)節(jié)基因 (sIgE) ，使機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)或氣道受體處于不穩(wěn)定或高反應(yīng)狀態(tài)。當(dāng)前與哮喘發(fā)生有關(guān)的基因研究如下：哮喘特應(yīng)癥基因，定位于第 11 對染色體 13q；決定 IgE 合成基因，定位于第 6 染色體 HLA-DR區(qū)；決定特異性免疫反應(yīng)基因，定位于 6 號(hào)染色體；定位在染色體 5q31-32 的人類腎上腺素受

33、體基因，其錯(cuò)義突變引起遺傳多態(tài)性，與哮喘的表型、血清IgE 、氣道高反應(yīng)性及對 激動(dòng)劑的反應(yīng)都存在著一定的相關(guān)性。同時(shí)，由于環(huán)境、人群和種族不同，哮喘 腎上腺素受體多態(tài)性與哮喘的相關(guān)也不盡相同。AHR與血清總 IgE 密切相關(guān)，目前許多研究把AHR調(diào)節(jié)基因定位于染色體5q 與 11q上。最近研究表明，人類Tim1 基因位于 5 號(hào)染色體 5q33.2, 被認(rèn)為與哮喘發(fā)病收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除精品文檔相關(guān)的一些細(xì)胞因子基因即位于這一染色體區(qū)域，Tim1 基因產(chǎn)物表達(dá)在T 細(xì)胞+上 , 通過影響 CD4T 細(xì)胞的分化來調(diào)節(jié) T 細(xì)胞白細(xì)胞介素 4(IL-4) 的產(chǎn)生、 Th2 細(xì)胞的

34、分化以及 AHR的發(fā)生發(fā)展。因?yàn)?Tim1 基因的遺傳變異可以增強(qiáng)或防止 Th2 細(xì)胞依賴性哮喘氣道炎癥。因而成為哮喘基因研究的重要區(qū)域。另外，ADAM33基因是位于 20 號(hào)染色體 20p13 的可編碼一種基質(zhì)金屬蛋白酶的基因，其主要與氣道上皮細(xì)胞的損傷后修復(fù)有關(guān)。當(dāng)反復(fù)上皮的損傷可通過上皮 - 間充質(zhì)細(xì)胞的信息交流引起 ADAM33基因產(chǎn)物過表達(dá)以及修復(fù)機(jī)制異常，從而導(dǎo)致氣道重塑的形成和哮喘的發(fā)生發(fā)展。四、呼吸道病毒感染與支氣管哮喘呼吸道的病毒感染除可直接引起氣道的炎性反應(yīng)并導(dǎo)致氣道粘膜的損傷外，還可作為一種變應(yīng)原引起氣道變應(yīng)性炎癥，呼吸道合胞病毒是最常見的，尤其在嬰幼兒哮喘中。呼吸道病毒

35、感染引起哮喘的機(jī)制有： (1) 呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷； (2) 促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)； (3) 病毒作為一種變應(yīng)原促進(jìn) IgE 的合成； ( ) 呼吸道病毒感染對氣道上皮的破壞，促進(jìn)了氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生。有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重呼吸道合胞病毒（ RSV）毛細(xì)支氣管炎患兒日后對食物和吸入性抗原易發(fā)生致敏，可能由于 RSV引起的氣道感染性炎癥破壞了氣道黏膜上皮的完整性，削弱了氣道對變應(yīng)原和刺激物的防御能力，增加了氣道致敏的機(jī)率和程度，間接促進(jìn)了氣道炎癥的發(fā)生。最近，廣州呼吸疾病研究所李理和徐軍等提出了“呼吸道病毒感染參與支氣管哮喘氣道重構(gòu)”的學(xué)說。病毒對氣道上皮不僅有直接損傷作用，還可致多種炎癥

36、細(xì)胞聚集、浸潤及細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放，引起氣道上皮細(xì)胞進(jìn)一步的免疫損傷。近年來，有關(guān)氣道上皮細(xì)胞損傷與氣道重構(gòu)在哮喘中的作用日益受到重視，并認(rèn)為是哮喘反復(fù)發(fā)作的主要原因。不似細(xì)菌感染，迄今為止尚無有效的抗病毒藥物。因此，病毒感染對氣道上皮細(xì)胞的損傷，特別是病毒隨機(jī)整合入細(xì)胞的基因組，有可能引起宿主細(xì)胞表型及細(xì)胞因子表達(dá)譜的改變，從而在參與哮喘氣道重構(gòu)中有特殊的地位。五、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中還存在一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長、增殖、凋亡和各種功能活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，它們由能夠接收信號(hào)的特定的受體、受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其作用的終端所組成，能夠?qū)Ω鞣N胞外信號(hào)分子，如激素、離子通道、轉(zhuǎn)錄因子等的活性，產(chǎn)生各種生物效應(yīng)。參與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是絲裂