T細胞活化和CTL制備

1、1會計學T細胞活化和細胞活化和CTL制備制備前體前體T細胞淋巴瘤（細胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前體前體T淋巴母細胞淋巴瘤淋巴母細胞淋巴瘤/白血病白血病成熟（外周）成熟（外周）T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤u白血病白血病/播散型（播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated）u結內型（結內型（ Predominantly Nodal）u結外型（結外型（Predominantly Extranodal）T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤WHO 分類分類Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.T細胞

2、前淋巴細胞白血病細胞前淋巴細胞白血病T-cell prolymphocytic leukemiaT細胞粒淋巴細胞白血病細胞粒淋巴細胞白血病T-cell granular lymphocytic leukemiaNK細胞白血病細胞白血病NK-cell leukemia成人成人T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤/白血病白血病(HTLV1+)Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL)白血病白血病/ /播散型播散型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） 外周外周T細胞淋巴

3、瘤細胞淋巴瘤,非特異性非特異性Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 間變大細胞淋巴瘤，間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)全身型裸細胞，原發(fā)全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type結內型結內型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤蕈樣霉菌病蕈樣霉菌病/ / Szary綜合癥綜合癥 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS)間變大細胞淋巴瘤，間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)皮膚型裸細胞，原發(fā)皮膚型Anap

4、lastic large-cell lymphoma（ALCL），）， T/null cell, primary cutaneous type結外結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型細胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾肝脾T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎樣皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Subcutaneous pann

5、iculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL) 結外型結外型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤外周外周T T細胞淋巴瘤概述細胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉移酶（TdT)流行病學u發(fā)病率低：約占所有淋巴瘤12%u 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關臨床表現：結外病變合并淋巴結病變，前者更多見臨床分期：多為/期病變，侵襲性臨床過程病理類型：一組異質性疾病臨床預后：不良，5y-OS約30%概概 述述年齡：好發(fā)于老年人（50歲），ALCL除外性別比例：男女臨床表現： u淋巴結腫大和B癥狀多見u結外病變常見：皮膚、軟

6、組織、胃腸道、肝、脾、鼻咽部、骨和神經系統臨床特點臨床特點亞型亞型ORR（CR）%5y-OS %原發(fā)皮膚型原發(fā)皮膚型 間變大細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤100（89）78原發(fā)全身型原發(fā)全身型間變大細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特異性外周非特異性外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤84（64）35鼻型鼻型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤腸病型腸腸病型腸T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情況生存情況Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75 成人成人T細胞白血病細胞

7、白血病/淋巴瘤淋巴瘤 (ATL) 病因：HTLV-1感染患病年齡：中位55歲臨床表現：淋巴結腫大（72%） 皮膚病變（53%） 肝腫大（47%） 脾腫大（25%） 高鈣血癥（28%）ATL 亞亞 型型急性型 ：表現為高鈣血癥、白血病表現和淋巴結腫大 預后最差，MST 6 月淋巴瘤型：表現為淋巴結、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變， 循環(huán)中異常的淋巴細胞少 ( 5%，MST 24月冒煙型：MST 尚未取得ATL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52多染色體斷裂（6）和非整倍體：多見于急性型和淋巴瘤型染色體異常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 1

8、4q32異常，總生存較差侵襲性病變：1q 和4q 更常見， 7q預后好TCR基因重排和HLTV-1整合的證據ATL治療治療聯合化療：MST 8月CHOP減瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16IFN- 聯合As2O3治療 全反式維甲酸ATRA IFN-疊氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月新藥治療：denileukin diftitox 和阿侖單抗ATL治療治療血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (AITL)流行病學：占所有NHL的4%-6%患病年齡：中位64歲臨床表現u結內表現：廣泛淋巴結腫大u全身表現：高熱、肝脾腫大、皮疹、胸腹水、蛋白尿高球蛋白血癥、關節(jié)炎、嗜酸性

9、粒細胞增多癥臨床分期：多為III/IV期病變AITL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD10、廣泛濾泡樹突細胞表達CD21CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預后關系：uTCR 鏈基因和Ig基因重排預后較差u復雜的染色體組型與生存降低有關u受累的淋巴結均可檢測到EBV基因組AITL 治療治療治療：含蒽環(huán)類的聯合化療，CHOP方案療效和預后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年復發(fā)患者對免疫抑制劑有效：低劑量MTX/強的松、環(huán)胞霉素、 嘌呤類似物、denileukin diftitox治療方法治療方法CR率率穩(wěn)定型

10、穩(wěn)定型危及生命型危及生命型復發(fā)復發(fā)/難治型難治型強的松29%-聯合化療-56%64%AITL前瞻性非隨機的多中心研究前瞻性非隨機的多中心研究中位隨訪OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月非特異性外周非特異性外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (PTCL-u)流行病學；占所有NHL的5%-7%患病年齡：中位61歲臨床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61%不良預后特征： B癥狀、LDH、巨塊（10cm)、PS1和結外病變最近研究表明：IPI也是確定PTCL-u預后的較好指標PTCL-u 分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8TCR基因

11、重排(位點的重排最常見）基因突變：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突變： 與治療失敗、OS和DFS降低有關PTCL-u 治療治療 標準方案化療，5年總生存30%-35% 核苷類似物：Pentostatin（RR 15%-100%） 氟達拉濱和克拉屈濱 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他濱：單藥對于復發(fā)/難治的T細胞淋巴瘤 RR 60%PTCL-u 治療治療Denileukin diftitox (Ontak)： u白喉毒素/ IL-2基因重組融合蛋白u復發(fā)/難治PTCL-u，單藥RR 40%Campath-1H（Alemtuz

12、umab)阿倫單抗：w針對CD52人源化單克隆抗體w復治PTCL-u， RR 36%間變性大細胞淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type流行病學；原發(fā)全身型占所有NHL的2%-3%臨床表現：可有結外病變，但主要累及淋巴結間變性淋巴瘤激酶（ALK）是預后特征性標志間變性大細胞淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type原發(fā)全身型中，ALK陽性占50%-60%原發(fā)全身型（尤其ALK+)是T細胞淋巴瘤中預后最好的亞型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神經細胞粘附分子

13、）陽性預后較差變量變量ALK+ALK-中位年齡3561男女比例3:10.9:1全身癥狀常見-結外病變常見較少見晚期病變常見-5年總生存79%46%根據根據ALK的原發(fā)全身型的原發(fā)全身型ALCL臨床特征臨床特征Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expressionGascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.特點特點原發(fā)全身型原發(fā)全身型原發(fā)皮膚型原發(fā)皮膚型AL

14、CLALK+ ALCLALK-ALCLT細胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+CD30ClusterinEMA/細胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年齡5050性別男女男女男女5年生存率65%-90%30%-40%90%原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型ALCL臨床病理特征臨床病理特征細胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T細胞胞漿內抗原）ALCL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD30（Ki-1）+、T細胞抗原或裸細胞抗原TCR 基因重排,染色體易位，產生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表達基因異常基因異常頻率頻率融合蛋白融合蛋白

15、分子量分子量染色部位染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD細胞漿、胞核t(1;2)(q21;p23) 18%TPM3-ALK104KD細胞漿、胞核t(2;3)(p23;q21) 3%TFG-ALK97KD細胞漿t(2;22)(p23;q11) 3%CLTCL-ALK250KD粒細胞漿inv(2)(p23;q35) 3%ATIC-ALK96KD細胞漿NPM:核磷蛋白基因ALK陽性的陽性的ALCL的的融合蛋白特征融合蛋白特征NPM-ALK 融合基因的作用機制融合基因的作用機制NPM編碼穿梭于核和胞漿間的核糖體成分并廣泛表達，ALK編碼酪氨酸激酶受體NPM-ALK融合蛋白

16、能使細胞發(fā)生惡性轉化ALCL 治療治療兒童ALCL:根據預后因素,按照高度惡性B細胞 淋巴瘤治療,減瘤治療后，短程多藥強化治療成人ALCL：全身型，采用含蒽環(huán)方案化療首次CR后，采用自體造血干細胞移植（HSCT)Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10)

17、:1447-1449.蕈樣霉菌病蕈樣霉菌病/ /Szary綜合癥( MF/SS )( MF/SS )流行病學：約占所有NHL0.5%，占皮膚T細胞淋巴瘤80%病因：可能與化學物質接觸有關，與HTLV-1有關患病年齡：中位55-60歲病變部位：表皮真皮皮下組織MF皮膚病變：斑點期、斑塊期和腫瘤期Szary綜合癥：MF的白血病改變 Szary綜合癥典型特征：u彌漫性紅皮病u廣泛性淋巴結腫大u皮膚、淋巴結和外周血存在高度超螺旋的瘤細胞(CD4+CD7-) MF/SS 臨 床 表 現分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：記憶輔助性T細胞CD3+CD4+CD45RO+CD2、CD3和CD5 TCR基因重

18、排MF/SS 治療及預后局部化療：激素，HN2，BCNU早期病變或緩解癥狀，CR 50%-60%光化學治療：PUVA 長期治愈率15%-20%皮膚全層電子束治療（TSEBT ）u早期病變IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-RFS 16%u晚期病變T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%MF/SS 治療及預后體外光分離置換：增強腫瘤的免疫原性u紅皮病（T4）：ORR 83%, CR 20%u難治MF/SS：ORR 73%全身治療：難治性MF細胞毒藥物、INF-、維甲酸類、融合毒素、單抗MF/SS 治療及預后

19、細胞毒藥物u單藥治療：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱Pentostatin(脫氧助間霉素) u聯合治療：強的松和苯丁酸氮芥 平均緩解期 16.5月EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%MF/SS 治療及預后INF-： 晚期難治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 與化療聯合 ORR 40%-50%維甲酸類: ORR 44%-68%u Bexarotene早期病變vs.晚期病變中位緩解期 15月 vs.5月Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位緩解期 7月Campath-1H結外結外N

20、K/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤, 鼻型鼻型流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學：血管中心性浸潤、血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關患病年齡：中位43歲臨床表現：通常結外病變和局限性I/II期u好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼u結外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道、病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程預后較差：5y-OS20%-35%結外結外NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤, 鼻型鼻型分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：NK細胞來源（ CD2+, CD56+, 胞漿CD3,EBV+)細胞毒顆粒（粒酶B和TIA-1)TCR 基因重排：-基因重排最常見分子遺傳學改變分子

21、遺傳學改變染色體異常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常見基因改變：P53過表達K-ras突變P14、P15、P16純合性缺失EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的證據綜合治療：含阿霉素化療、受累野放療局限期的患者：放療，放療化療的療效還未確證放療后療效uRR85%、CR66%；u復發(fā)率：局部50%、全身25%結外結外 NK/T細胞細胞淋巴瘤治療淋巴瘤治療結外結外 NK/T細胞細胞淋巴瘤治療淋巴瘤治療各種治療手段的長期療效治療手段5y-OS化/放療59%單放療50%化療15%P值0.015y-OS：I/II期40%,全組 36%腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴

22、瘤 （ETCL）流行病學：腸上皮內的T細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1%既往史：有麩質過敏史，也可表現為無腹腔疾病史臨床表現：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (ETCL)高危因素：腹腔病變血清學標志陽性抗麩朊抗體陽性HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201DRB1*0304預后不良：5y-OS20%； 5年DFS3%部分原因是由于患者一般狀況差ETCL分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8TCR 基因重排：基因重排常見染色體異常： 9p21雜合性缺失基因

23、改變：P53過表達、EBV陽性的證據ETCL治療治療積極營養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營養(yǎng)含阿霉素方案聯合化療明確有腹腔疾病的患者，堅持無麩質飲食肝脾肝脾 T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (HSTCL)患病：年輕男性，中位年齡35歲臨床表現：B癥狀、肝脾腫大、骨髓受累外周血淋巴細胞增多、淋巴結腫大預后：侵襲性的臨床病程，MST 16月分子遺傳學改變分子遺傳學改變表達抗原：CD3、CD7、CD56，CD4、CD5、CD8TCR 基因重排:-基因或-基因染色體異常: 7qHSTCL治療治療初治患者：多藥聯合化療復發(fā)患者：核苷類似物（Pentostatin）、嘌呤類似物臨床研究：單克隆抗體（阿侖單抗）治療后干細胞移

24、植流行病學：最少見亞型發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮臨床表現：皮下紫紅色結節(jié)和/或斑塊SCPTCL（型）：惰性的臨床過程，較少并發(fā)全身性 血液吞噬細胞綜合癥分子遺傳學改變：CD8，TIA（T細胞內抗原） 單克隆TCR基因重排和EBV陽性治療：聯合化療或局部放療有效預后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月皮膚皮膚 T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (CGD-TCL)更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的的表型臨床表現：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現病變， 可并發(fā)血液吞噬細胞綜合征分子遺傳學改變：TCR基因重排CGD-TCL治

25、療及預后治療及預后積極治療：采用局部治療加全身治療u 局部治療 類固醇、補骨脂素、放療u 全身治療 INF-、INF- 、CHOP、放療、HSCT 預后：皮下病變 MST 13月表皮和真皮病變MST 29月外周外周T細胞淋巴瘤臨床預后因素細胞淋巴瘤臨床預后因素Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic IndexLow risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marr