抗菌藥物作用及作用機制

1、RibosomesPABATHFAmRNA磺胺類磺胺類甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類喹諾酮類利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內酰胺類內酰胺類萬古霉素萬古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑氨基糖苷類氨基糖苷類 AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseHOHNNHOOHHOCH2NNHOCH3CHOOHOOHNOHOHCH2OHCH3Streptidine鏈霉胍鏈霉胍Streptobiosamine鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺5

2、330S subunit50S subunitNascent peptide chainmRNANormal bacterial cellAminoglycoside-treated bacterial cell35Drug(block of initiation complex)Drug(miscoded peptide chain)Drug(block of translocation)v鏈霉素鏈霉素 streptomycin 殺菌殺菌: 結核桿菌、鏈球菌等結核桿菌、鏈球菌等G+菌和菌和G-桿菌桿菌 鼠疫和兔熱病的首選藥鼠疫和兔熱病的首選藥 糞鏈球菌或草綠色鏈球菌糞鏈球菌或草綠色鏈球菌-細

3、菌性心內膜細菌性心內膜炎（與炎（與penicillin或或vancomycin合用）合用） 二線抗結核藥物二線抗結核藥物 急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（tetracycline）合用）合用）【藥理作用【藥理作用】 【藥理作用【藥理作用】 v慶大霉素慶大霉素 gentamicin 活性較強，抗菌譜較廣活性較強，抗菌譜較廣 G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa） G+菌如白喉桿菌、炭疽桿菌、放線菌和菌如白喉桿菌、炭疽桿菌、放線菌和葡萄球菌葡萄球

4、菌 布魯氏菌和布魯氏菌和G-球菌等球菌等 對鏈球菌和厭氧菌無效。對鏈球菌和厭氧菌無效。 v耳腎毒性耳腎毒性 用量大、時間長、合用耳或腎毒藥物、年老用量大、時間長、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者或腎功能不全者-易產生毒性。易產生毒性。 耳毒性：聽力受損（耳蝸損害）和前庭損害耳毒性：聽力受損（耳蝸損害）和前庭損害 不可逆；蓄積性不可逆；蓄積性 聽力受損早期表現為耳鳴、高頻聽力下降，聽力受損早期表現為耳鳴、高頻聽力下降，最終失聰。前庭損害表現有眩暈、共濟失調最終失聰。前庭損害表現有眩暈、共濟失調和平衡障礙和平衡障礙 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易發(fā)生耳毒性，

5、發(fā)生耳毒性，streptomycin和和gentamicin-最易發(fā)生前庭功能障礙。最易發(fā)生前庭功能障礙?！静涣挤磻静涣挤磻縱 腎毒性：腎小管損害，可逆腎毒性：腎小管損害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和和netilmycin最易發(fā)生腎毒性最易發(fā)生腎毒性【不良反應【不良反應】v神經毒性：罕見、后果嚴重，箭毒樣作用神經毒性：罕見、后果嚴重，箭毒樣作用導致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明導致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉這種反應可逆轉這種反應vStreptomycin：變態(tài)反應，皮疹、發(fā)熱，：變態(tài)反應，皮疹、發(fā)熱，重者休克、死亡重者

6、休克、死亡v 細菌細胞膜通透性改變，或缺乏主動轉運細菌細胞膜通透性改變，或缺乏主動轉運的載體或主動轉運所需的能力。的載體或主動轉運所需的能力。 【耐藥機制【耐藥機制】v 細菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結構改變細菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結構改變v 細菌細菌-產生藥酶產生藥酶-氨基糖苷類乙酰氨基糖苷類乙?；⒘柞；⑾佘挣；⒘柞；?、腺苷?；?滅活滅活OOR1OHR1OHC2H5OR1OR1OR1OR1R2OOOHN(R1)2R1R1OR1R1HOErythromycin R1= CH3, R2=HClarithromycin R1, R2 = CH3大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 Macrolidesv

7、特異性的和細菌特異性的和細菌50S核糖體亞單位結合核糖體亞單位結合抑制蛋白鏈的延長抑制蛋白鏈的延長【作用機制【作用機制】v結合部位與氯霉素和結合部位與氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似四環(huán)素類四環(huán)素類 Tetracyclines 抑菌藥，抑菌藥，30S30S亞基結合抑制蛋白質合成亞基結合抑制蛋白質合成 【不良反應和注意事項【不良反應和注意事項】v肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐藥菌耐藥菌v骨和牙：生長期的牙齒和骨骼骨和牙：生長期的牙齒和骨骼-孕婦孕婦或或6 6歲以下兒童歲以下兒童v胃腸道反應：早期胃腸道反應：早期-藥物的直接刺藥物

8、的直接刺激，后期激，后期-腸道菌群的影響腸道菌群的影響氯霉素氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol與與50s亞單位可逆性結合亞單位可逆性結合主要適應癥：主要適應癥：v傷寒和副傷寒傷寒和副傷寒v不能用青霉素治療的腦膜炎不能用青霉素治療的腦膜炎v立克次體感染：替換四環(huán)素類立克次體感染：替換四環(huán)素類-孕婦孕婦v耐耐vancomycin而對氯霉素敏感的腸球而對氯霉素敏感的腸球菌感染菌感染v細菌性結膜炎細菌性結膜炎-局部用藥局部用藥 【不良反應和注意事項【不良反應和注意事項】v骨髓抑制：全血細胞減少癥骨髓抑制：全血細胞減少癥v新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足新生兒

9、毒性：葡萄糖醛酸不足 灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥v藥物相互作用：抑制肝微粒體酶藥物相互作用：抑制肝微粒體酶毒性、細菌耐藥，一般不用毒性、細菌耐藥，一般不用Site of action DrugsTargetcell wallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycan cephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 50S subun

10、itclindamycin50S ribosomal subunit transpeptidationmacrolides50S ribosomal subunittetracyclinesribosomal A-siteaminoglycosides initiation complex and translationfusidic acidelongation factor Gnucleic acidquinolonesDNA gyrasemetronidazoleDNA strandsrifampicinRNA polymerasefolic acidsulfonamidespteroi

11、c acid synthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolate reductaseAltered TargetsDecreased AccumulationEnzymatic Inactivationof DrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙類氨基糖甙類氯霉素類氯霉素類氟喹諾酮類氟喹諾酮類B-B-內酰胺類內酰胺類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類磺胺類磺胺類四環(huán)素類四環(huán)素類甲氧芐啶類甲氧芐啶類RibosomesPABATHFAmRNA磺胺類磺胺類甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類喹諾酮類利福平利福平核酸合成核酸

12、合成或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內酰胺類內酰胺類萬古霉素萬古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑結核的再度彌散結核的再度彌散銷聲匿跡的白色幽靈銷聲匿跡的白色幽靈結核又卷土重來結核又卷土重來結核分枝桿菌結核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis“十癆九死十癆九死”v 肺結核肺結核v 淋巴腺結核淋巴腺結核v 腎結核腎結核v 骨結核骨結核v 結核性腦膜炎結核性腦膜炎目前全球總疫情：目前全球總疫情：v 20億人口感染了結核菌億人口感染了結核菌v 現癥結核病人現癥結核病人2000萬萬v 每年

13、新發(fā)病人數每年新發(fā)病人數1000萬萬v 每年還有每年還有300萬人死于結核病萬人死于結核病導致導致30萬兒萬兒童死亡童死亡v 至少有至少有23以上處于發(fā)生多種以上處于發(fā)生多種MDR危險中危險中q WHO報道：傳染病中首要殺手報道：傳染病中首要殺手1949年年城市人口城市人口15歲結核感染率高達歲結核感染率高達85以上，結核總體患病率以上，結核總體患病率1.750%我國結核病流行病學抽樣調查：我國結核病流行病學抽樣調查：v患病率為患病率為3.67v有傳染性肺結核患病率高達有傳染性肺結核患病率高達1.6我國現狀：我國現狀：v 結核菌感染者近結核菌感染者近3.3億億v 活動性肺結核病人：約活動性肺結

14、核病人：約590 萬人萬人v 結核病傳染源：約結核病傳染源：約200萬人萬人v 結核病死亡：結核病死亡：15- 25萬人萬人v 全球全球22個結核病高負擔國家之一，排行第二，個結核病高負擔國家之一，排行第二，僅次于印度僅次于印度v 疫情呈蔓延趨勢疫情呈蔓延趨勢v 至少有萬例新病人至少有萬例新病人/每年每年v 傳染性病人超過萬例傳染性病人超過萬例v MDR所占比例高達所占比例高達2841結核病再度流行的主要原因：結核病再度流行的主要原因：v 艾滋病的傳播促進了結核病在全球的回升艾滋病的傳播促進了結核病在全球的回升v 多藥抗藥性多藥抗藥性(multiple drug resistance)結核結核

15、桿菌感染，使治療效果大大降低桿菌感染，使治療效果大大降低v 抗結核治療的延誤或不充分抗結核治療的延誤或不充分q 耐藥性耐藥性耐藥（耐藥（DR）、多劑耐藥（）、多劑耐藥（MDR）結核桿菌）結核桿菌q 美國疾病控制中心統計：美國疾病控制中心統計：v 1991年：至少有年：至少有14的結核病人對抗生素耐藥的結核病人對抗生素耐藥v 紐約發(fā)現的紐約發(fā)現的W型結核桿菌型結核桿菌一種新傳染病病源一種新傳染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障礙的人群死亡率達到免疫功能障礙的人群死亡率達到80q MDR結核患者長期保持傳染性結核患者長期保持傳染性1994年年WHO

16、及國際防癆肺病聯合會及國際防癆肺病聯合會抗結核抗結核藥物耐藥性監(jiān)測（歷時藥物耐藥性監(jiān)測（歷時3年）年）v 35個國家的監(jiān)測發(fā)現雙耐個國家的監(jiān)測發(fā)現雙耐HR 同時對異煙肼和利福平耐藥的同時對異煙肼和利福平耐藥的MDR結核桿結核桿菌占菌占214 屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯合方案治療等屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯合方案治療等 人為因素人為因素繼發(fā)性多藥耐藥繼發(fā)性多藥耐藥v 艾滋病病毒是結核病最為強烈的易患因素艾滋病病毒是結核病最為強烈的易患因素常常人的人的30倍倍v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并結核病合并結核病v 艾滋病和艾滋病病毒合并結核病者約占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并結

17、核病者約占全球所有艾滋病的有艾滋病的40v 我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結核病我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結核病的病例報道的病例報道v 艾滋病和艾滋病病毒的進一步傳播與擴散艾滋病和艾滋病病毒的進一步傳播與擴散v 我國的結核病控制工作將面臨更為嚴峻的挑戰(zhàn)我國的結核病控制工作將面臨更為嚴峻的挑戰(zhàn)常用的抗結核病藥常用的抗結核病藥q 第一線抗結核病藥第一線抗結核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素v 療效好、毒性較小療效好、毒性較小q 第二線抗結核病藥：第二線抗結核病藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、對氨水楊酸、乙硫異煙胺

18、、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星v 療效較差、毒性較大療效較差、毒性較大主用于對一線抗結核主用于對一線抗結核病藥產生抗藥性或不能耐受的患者，或復治時作病藥產生抗藥性或不能耐受的患者，或復治時作為替代藥使用，或與其他抗結核病藥配伍應用為替代藥使用，或與其他抗結核病藥配伍應用v抗結核桿菌作用強大抗結核桿菌作用強大v對生長旺盛的結核桿菌有殺菌作用對生長旺盛的結核桿菌有殺菌作用v易于滲入吞噬細胞內，對胞內的結核易于滲入吞噬細胞內，對胞內的結核桿菌也有很強的抗菌作用桿菌也有很強的抗菌作用v明顯優(yōu)于鏈霉素明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼異煙肼 ison

19、iazid【抗菌作用及作用機制【抗菌作用及作用機制】作用機制：特異性、尚未完全闡明作用機制：特異性、尚未完全闡明可能機制：抑制分枝菌酸可能機制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合成，分枝桿菌所獨有成，分枝桿菌所獨有胞壁的重要組成成分，胞壁的重要組成成分，異煙肼（前藥異煙肼（前藥prodrug）v被分枝桿菌過氧化氫被分枝桿菌過氧化氫-過氧化物酶過氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase ，KatG)激激活活v激活型的異煙肼與酰基載體蛋白激活型的異煙肼與酰基載體蛋白(acyl carrier protein ，AcpM)和和-酮?；d體蛋白

20、合成酶酮酰基載體蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase ，KasA)形成共價復合物形成共價復合物v阻斷分枝菌酸合成阻斷分枝菌酸合成抗菌抗菌v結核桿菌易產生抗藥性結核桿菌易產生抗藥性同時致病力也降低同時致病力也降低v停藥一段時間后多可恢復對藥物的敏感性停藥一段時間后多可恢復對藥物的敏感性v與其他抗結核病藥無交叉抗藥性與其他抗結核病藥無交叉抗藥性(除外在結構除外在結構上與上與isoniazid有關的乙硫異煙胺有關的乙硫異煙胺)q抗藥性產生的機制抗藥性產生的機制v可能與可能與isoniazid不能滲入細菌體內不能滲入細菌體內v分枝桿菌的細胞中影響

21、分枝桿菌的細胞中影響mycolic acid生物合成生物合成的的inhA基因發(fā)生錯義突變基因發(fā)生錯義突變(missense mutation)利福平利福平(rifampin)地中海鏈絲菌地中海鏈絲菌(Streptomyces mediterranei)產生的利福霉素產生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品【抗菌作用【抗菌作用】v抗結核桿菌作用強大抗結核桿菌作用強大v加強鏈霉素和加強鏈霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性v對繁殖期和靜止期的結核桿菌均有作用對繁殖期和靜止期的結核桿菌均有作用v迅速產生抗藥性迅速產生抗藥性v抗藥的細菌其毒力也減弱抗藥的細菌其毒力也減弱v無交叉抗藥性無交叉抗藥性SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+p-Aminobenzoic acidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurines PyrimidinesDihydropteroic acidTetrahydrofolic acidDihydrofolic acidRelaxedDNA-Nit