最新：免疫抑制劑的臨床應(yīng)用文檔資料

1、免疫抑制劑概述免疫抑制劑概述糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺來(lái)氟米特來(lái)氟米特嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環(huán)孢素他克莫司和環(huán)孢素aokt3和其他單抗和其他單抗環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素fk778 fty720 ctla-4-igil-2r糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素ctla-4-fc融合蛋白融合蛋白紫外線紫外線環(huán)孢素環(huán)孢素afk506糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立賓咪唑立賓霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺x射線射線抗原活化抗原活化il-2responsednasynthasemitosis抗體抗體: tcrc

2、d3/cd4/8cd45rblfa-1icam-1抗抗il-2r細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物il-2rcytokinesynthesis免疫抑制劑免疫抑制劑抗體類藥物抗體類藥物t細(xì)細(xì)胞胞常見(jiàn)免疫抑制劑簡(jiǎn)要分類糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素小分子藥物小分子藥物 免疫親和素結(jié)合藥物免疫親和素結(jié)合藥物 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，isa247isa247 fkbp12 fkbp12結(jié)合藥物：結(jié)合藥物：fk506fk506，緩釋劑，緩釋劑fk506fk506 雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑：西羅莫司，依維莫司雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑：西羅莫司，依維莫司 核苷酸合成抑制劑核

3、苷酸合成抑制劑 嘌呤合成（嘌呤合成（impdhimpdh）抑制劑：）抑制劑：mmfmmf，腸衣霉酚酸，咪唑立賓，腸衣霉酚酸，咪唑立賓 嘧啶合成（嘧啶合成（dhodhdhodh）抑制劑：來(lái)氟米特，）抑制劑：來(lái)氟米特，fk778fk778抗代謝藥物：硫唑嘌呤抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇鞘氨醇-1-1-磷酸受體拮抗劑：磷酸受體拮抗劑：fty720fty720蛋白質(zhì)藥物蛋白質(zhì)藥物 清除性抗體（針對(duì)清除性抗體（針對(duì)b b細(xì)胞、細(xì)胞、t t細(xì)胞或者兩者兼清除）細(xì)胞或者兩者兼清除） 多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗鼠源性抗cd-3cd-3抗體（莫羅單抗抗體（莫羅單抗c

4、d3cd3） 人源化抗人源化抗cd52cd52抗體（阿侖單抗）抗體（阿侖單抗） b b細(xì)胞耗竭性抗細(xì)胞耗竭性抗cd-20cd-20單克隆抗體單克隆抗體( (利妥昔單抗利妥昔單抗) ) 非清除性抗體和嵌合蛋白非清除性抗體和嵌合蛋白 人源化人源化/ /嵌合的單克隆抗嵌合的單克隆抗cd25cd25抗體（達(dá)珠單抗，巴利昔單抗）抗體（達(dá)珠單抗，巴利昔單抗） 自然粘合屬性的嵌合蛋白：自然粘合屬性的嵌合蛋白：ctla-4ctla-4ig (lea29y) ig (lea29y) 靜脈注射丙種球蛋白靜脈注射丙種球蛋白 1.免疫親合素結(jié)合類免疫親合素結(jié)合類 a) calcineurin 抑制劑抑制劑: csa,

5、 fk506 b) tor抑制劑抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物非選擇細(xì)胞毒藥物: aza, ctx b) 淋巴細(xì)胞選擇性淋巴細(xì)胞選擇性:mmf, mizoribine, leflunomide3.natural substance a)糖皮質(zhì)激素類糖皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide)1.抗體類（針對(duì)抗體類（針對(duì)b細(xì)胞、細(xì)胞、t細(xì)胞）細(xì)胞） a)多克隆抗淋巴細(xì)胞多克隆抗淋巴細(xì)胞: alg,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗鼠單抗:抗抗-cd3（okt3）,抗抗-cd4（okt4）

6、,抗抗lfa,抗抗-icam c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗cd20單抗（美羅華）單抗（美羅華）,抗抗cd25單抗（巴利昔單抗）單抗（巴利昔單抗） d)人源化人源化: 抗抗- il2r chain（cd25）單抗（達(dá)珠單抗），抗）單抗（達(dá)珠單抗），抗cd52抗體抗體 （阿侖單抗）（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)融合蛋白質(zhì)(fusion proteins ) 球蛋白類球蛋白類:ctla(細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 )-4 lg; 毒素類毒素類: il2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體細(xì)胞因子及其受體 il10，il4，tgf ，ifn- ，ifn- 受體受體 （glucocor

7、ticoid）免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；1935年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松，年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床；年應(yīng)用于臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣?？寡缀兔庖咭种谱饔么_切而強(qiáng)大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱藥理作用藥理作用生理情況下

8、所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。 糖糖抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生血糖升高，糖耐量下降血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)抑制合成，促進(jìn)分解抑制合成，促進(jìn)分解皮膚變薄，傷口不易愈合皮膚變薄，傷口不易愈合肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯脂肪脂肪促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部

9、和軀干脂肪增多 “滿月臉滿月臉”、“水牛背水牛背” 水電解質(zhì)水電解質(zhì)水、鈉排泄減少水、鈉排泄減少鉀、鈣排泄增多鉀、鈣排泄增多 抑制抑制il2il2的合成，從而阻止的合成，從而阻止t t細(xì)胞的活化；細(xì)胞的活化； 降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；質(zhì)釋放減少； 減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；制趨化因子的產(chǎn)生； 干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2 2的作用，使前列腺素和

10、白三烯的合成減少；的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少； 阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。t細(xì)胞引起引起t t細(xì)胞減少細(xì)胞減少 t t細(xì)胞再分布至骨髓細(xì)胞再分布至骨髓 促進(jìn)促進(jìn)未成熟未成熟和和活化活化t t細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡抑制抑制t t細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞的抗原遞呈 抑制巨噬細(xì)胞合成抑制巨噬細(xì)胞合成il-1il-1 抑制抑制mhc iimhc ii類抗原的表達(dá)類抗原的表達(dá)抑制抑制t t細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化 抑制抑制il-2il-2的合成和作用的合成和作用 抑制抑制i

11、l-3il-3、4 4、6 6和干擾素和干擾素 等等 b b細(xì)胞細(xì)胞能抑制能抑制b b細(xì)胞的增殖；細(xì)胞的增殖；大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生、大劑量時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；促進(jìn)抗體降解；對(duì)對(duì)b b細(xì)胞的作用相對(duì)較弱細(xì)胞的作用相對(duì)較弱 小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢； 大劑量時(shí)，通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、大劑量時(shí)，通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮

12、作用，起效快。作用，起效快。 正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg20mg； 由下丘腦由下丘腦- -垂體軸（垂體軸（hpahpa）促腎上腺皮質(zhì)激素（）促腎上腺皮質(zhì)激素（acthacth）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午后血濃度升高，上午8 8點(diǎn)左右血濃度最高。點(diǎn)左右血濃度最高。根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長(zhǎng)效；短效：短效：生物半衰期生物半衰期6-12h6-12h，如可的松、氫化可的松；，如可的松、氫化可的松；中效：中效：生物半衰期生物半衰期12-36h12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼

13、龍；，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長(zhǎng)效：長(zhǎng)效：生物半衰期生物半衰期48-72h48-72h，如地塞米松、倍他米松。，如地塞米松、倍他米松。內(nèi)源性內(nèi)源性氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松地塞米松1.c61.c6甲基化，親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。甲基化，親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。2.2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； 肝臟疾病時(shí)使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。肝臟疾病時(shí)使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多；與

14、血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多； 只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。4.4.與受體的親和力最高；與受體的親和力最高； 糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。5.5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。 6.6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加；甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加； 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加，因此長(zhǎng)期用藥時(shí)潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加，因此長(zhǎng)期用藥時(shí)

15、有效血藥濃度下降。有效血藥濃度下降。7.7.根據(jù)其半衰期和作用時(shí)間，比較適用于每天用藥一次。根據(jù)其半衰期和作用時(shí)間，比較適用于每天用藥一次。 8.8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 10.90.80.70.60.50.40.30.20.10藥物清除百分比藥物清除百分比% %時(shí)間(天)潑尼松龍潑尼松龍甲潑尼龍甲潑尼龍注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素：活動(dòng)性消化性潰瘍；

16、活動(dòng)性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術(shù)。新近接受胃腸吻合術(shù)。以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等）嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等）嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓嚴(yán)重高血壓精神病精神病青光眼青光眼病毒性肝炎病毒性肝炎口服用藥口服用藥潑尼松潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過(guò)（最大劑量不超過(guò)80mg/d）；）；甲潑尼龍甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對(duì)清晨一次頓服，以最大限度減少對(duì)hpa

17、軸的抑制；軸的抑制；逐步減量，減量時(shí)可采取隔日清晨頓服。逐步減量，減量時(shí)可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥?kù)o脈用藥嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量病情嚴(yán)重時(shí)，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d3天，必要時(shí)重復(fù)天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程。個(gè)療程。 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨?jī)?nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8 8點(diǎn)點(diǎn)最高，凌晨最高，凌晨4-54-5點(diǎn)最低，后者刺激下丘腦和垂體分點(diǎn)最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（crhcrh

18、）和促腎上腺皮質(zhì)）和促腎上腺皮質(zhì)激素（激素（acthacth）；）； 清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對(duì)清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對(duì)crhcrh和和acthacth分泌的影響最小；分泌的影響最小； 糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。激素治療反應(yīng)的判斷激素治療反應(yīng)的判斷激素敏感激素敏感足量潑尼松足量潑尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲潑尼龍或甲潑尼龍0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治療治療8 8周內(nèi)連續(xù)周內(nèi)連續(xù)3 3天尿蛋白天尿蛋白0.3g/24h0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效局灶節(jié)段性腎小球硬

19、化對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效時(shí)間延長(zhǎng)到時(shí)間延長(zhǎng)到1616周。周。激素抵抗激素抵抗使用足量潑尼松使用足量潑尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲潑尼龍或甲潑尼龍0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治療治療8 8周無(wú)效。周無(wú)效。激素依賴激素依賴激素治療有效，激素減量過(guò)程中或停藥后激素治療有效，激素減量過(guò)程中或停藥后2 2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2 2次以上。次以上。副作用副作用皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、cushing外貌；外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管

20、系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 （cyckophosphamide，ctx）環(huán)磷酰胺屬于環(huán)磷酰胺屬于

21、氮芥類氮芥類烷化劑；烷化劑；烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價(jià)結(jié)合烷化反應(yīng)。2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，7070年代用于原發(fā)性腎病綜合征。年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時(shí)代的意義，但其相關(guān)的毒環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時(shí)代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。副作用限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。* *環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素p450p450氧

22、化，氧化， 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。* *通過(guò)與通過(guò)與dnadna交聯(lián)阻止交聯(lián)阻止dnadna鏈分離，抑制合成新的鏈分離，抑制合成新的dnadna； 少數(shù)與少數(shù)與rnarna交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程；交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程； 對(duì)細(xì)胞周期對(duì)細(xì)胞周期s s期作用最明顯。期作用最明顯。* *阻斷淋巴母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，阻斷阻斷淋巴母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，阻斷t t、b b淋巴細(xì)胞分化，淋巴細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞和體液免疫。抑制細(xì)胞和體液免疫。是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少與代謝產(chǎn)物丙烯醛的

23、膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時(shí)靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和用藥前后靜脈水化，同時(shí)靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗膀胱沖洗。累計(jì)劑量超過(guò)累計(jì)劑量超過(guò)80g。 治療期間需每月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，停藥后需每治療期間需每月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，停藥后需每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)以個(gè)月監(jiān)測(cè)尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時(shí)應(yīng)及時(shí)行膀胱鏡檢查。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時(shí)應(yīng)及時(shí)行膀胱鏡檢查。呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7

24、-147-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；用藥時(shí)應(yīng)每用藥時(shí)應(yīng)每2-42-4周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，wbcwbc3.03.010109 9/l/l時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量；時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。4040歲以上女性累積量歲以上女性累積量5.2g5.2g就可引起停經(jīng)就可引起停經(jīng)/ /閉經(jīng)，閉經(jīng)，20-2920-29歲需歲需20.4g20.4g。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。來(lái)氟米特來(lái)氟米特（leflunomi

25、de） 新型免疫抑制劑新型免疫抑制劑 嘧啶拮抗劑嘧啶拮抗劑 屬于異屬于異噁噁唑衍生物唑衍生物 用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植約約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無(wú)關(guān)；被胃腸道吸收，與進(jìn)食無(wú)關(guān)；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物a771726 ；99%以上以上a771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天；）天；排泄腎臟（排泄腎臟（43%）和肝臟（）和肝臟（48%）；）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉）胃腸道反應(yīng)

26、（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽(yáng)性者慎用乙肝、丙肝血清學(xué)陽(yáng)性者慎用骨髓抑制（白細(xì)胞下降）骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗不使用活疫苗妊娠和婦女禁用妊娠和婦女禁用可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加利福平可增加a771726a771726水平達(dá)水平達(dá)40%40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最初最初3 3天予負(fù)荷劑量天予負(fù)荷劑量50mg/d,50mg/d,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20

27、mg/d20mg/d。腎臟疾病腎臟疾病推薦劑量推薦劑量20-40mg/d20-40mg/d。來(lái)氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。來(lái)氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;lupus; august 2004. 601-604 雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，1212例例slesle患者隨機(jī)分為患者隨機(jī)分為

28、2 2組組來(lái)氟米特組：來(lái)氟米特組：6 6例，例，100mg3100mg3天、天、20mg20mg維持；維持；對(duì)照組：對(duì)照組：6 6例，安慰劑。例，安慰劑。 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間6 6個(gè)月個(gè)月狼狼瘡瘡活活動(dòng)動(dòng)指指數(shù)數(shù)輕度至中度疾病活動(dòng)輕度至中度疾病活動(dòng)sle患者，來(lái)氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好?；颊撸瑏?lái)氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。ln抗抗雙雙鏈鏈dnamp劑劑量量蛋蛋白白尿尿補(bǔ)補(bǔ)體體c3induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with predn

29、isone: a prospective multi-centre observational study;hy wang, tg cui, ff hou; lupus july 2008,17,7638-644 一項(xiàng)全國(guó)前瞻性多中心觀察性研究，一項(xiàng)全國(guó)前瞻性多中心觀察性研究，110110例例slesle患者隨機(jī)分為患者隨機(jī)分為2 2組組來(lái)氟米特組：來(lái)氟米特組：7070例，例，1mg/kg/d1mg/kg/d起始劑量連續(xù)起始劑量連續(xù)3 3天、天、30mg/d30mg/d維持劑量，維持劑量，popo；環(huán)磷酰胺組：環(huán)磷酰胺組：4040例，例，0.5g/m0.5g/m2 2/m/m，ivgttivg

30、tt； 潑尼松潑尼松0.8mg/kg/d 40.8mg/kg/d 4周，逐漸減量至周，逐漸減量至10mg/d10mg/d維持劑量；維持劑量； 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間6 6個(gè)月。個(gè)月。來(lái)氟米特組：完全緩解來(lái)氟米特組：完全緩解21%21%、部分緩解、部分緩解52%52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%18%、部分緩解、部分緩解55%55%。兩組在狼瘡活動(dòng)指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無(wú)顯著差異。兩組在狼瘡活動(dòng)指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無(wú)顯著差異。重復(fù)活檢顯示來(lái)氟米特治療后腎臟活動(dòng)性病變顯著減少。重復(fù)活檢顯示來(lái)氟米特治療后腎臟活動(dòng)性病變顯著減少。來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動(dòng)性狼瘡

31、性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動(dòng)性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。ln嗎替麥考酚酸酯嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，mmf）抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；18961896年年cosiocosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；19131913年從匍匐莖青霉菌分離出年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸霉酚酸；2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移植急性排異反應(yīng)；19951995年美國(guó)年美國(guó)fdafd

32、a批準(zhǔn)其用于器官移植。批準(zhǔn)其用于器官移植。在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物mpa；97%以上以上mpa與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：血藥濃度：1小時(shí)達(dá)峰值，小時(shí)達(dá)峰值，8-12小時(shí)第二個(gè)峰值；小時(shí)第二個(gè)峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(mpag)；排泄腎臟（排泄腎臟（87%）和膽道（）和膽道（6%）。）。肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)；胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見(jiàn)巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。常見(jiàn)巨

33、細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒(méi)有肝臟和腎臟毒性。抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒(méi)有肝臟和腎臟毒性。成人推薦始用劑量為成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為誘導(dǎo)治療期為3至至6個(gè)月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于個(gè)月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時(shí)間過(guò)短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用維持治療時(shí)間過(guò)短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用mmf后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時(shí)，腎功能損害時(shí)，mmf劑量減少；劑量減少；慢性腎功能不全慢性腎功能

34、不全gfr25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過(guò)，每日劑量不應(yīng)超過(guò)2g；mmf不被透析清除。不被透析清除。mmf一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。mmf與與fk506合用時(shí)會(huì)相互增高血藥濃度，與合用時(shí)會(huì)相互增高血藥濃度，與csa合用無(wú)此作用。合用無(wú)此作用。mmf與雷帕霉素合用時(shí)可增加與雷帕霉素合用時(shí)可增加mpa濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。mmf不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。mmf用于用于iga腎?。耗I病： 緩慢進(jìn)展型緩慢進(jìn)展型 （病理以活動(dòng)性病

35、變?yōu)橹鳎虻鞍祝ú±硪曰顒?dòng)性病變?yōu)橹?，尿蛋?g/d、腎功能損害、高血壓）、腎功能損害、高血壓） 快速進(jìn)展型快速進(jìn)展型 （病理為較多新月體、重度活動(dòng)性病變，腎功能急劇惡化）。（病理為較多新月體、重度活動(dòng)性病變，腎功能急劇惡化）。mmf用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。mmf聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，療效與療效與ctx相當(dāng)，但副作用小。相當(dāng)，但副作用小。隨機(jī)對(duì)照研究，隨機(jī)對(duì)照研究，40例患者隨機(jī)分為例患者隨機(jī)分為2組組mmf組：組：20例

36、，例，mmf 1.5-2.0g/d對(duì)照組：對(duì)照組： 20例，例，acei/arb 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間6年年香港香港united christian hospitalrct研究研究mmfmmf組患者未進(jìn)行透析患者組患者未進(jìn)行透析患者生存率顯著高于對(duì)照組生存率顯著高于對(duì)照組mmfmmf組患者未達(dá)肌酐翻倍、組患者未達(dá)肌酐翻倍、esrdesrd或死亡的比率顯著高于對(duì)照組或死亡的比率顯著高于對(duì)照組igammfmmf組尿蛋白明顯低于對(duì)照組組尿蛋白明顯低于對(duì)照組mmfmmf組尿白蛋白組尿白蛋白/ /肌酐明顯低于對(duì)照組肌酐明顯低于對(duì)照組 尿蛋白下降明顯尿蛋白下降明顯腎功能較穩(wěn)定腎功能較穩(wěn)定隨訪結(jié)束時(shí)隨訪結(jié)束時(shí)5

37、8%58%達(dá)到達(dá)到crcr，73%73%達(dá)到緩解，達(dá)到緩解，12%12%（4/124/12）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)33名名 增殖性增殖性ln患者（患者（iii、iv、ii+iv、iv+v型）型）誘導(dǎo)期：誘導(dǎo)期：iv ctx（1g/m2.月）聯(lián)合月）聯(lián)合 甲強(qiáng)龍（甲強(qiáng)龍（1g/次次.月）治療月）治療5-7月；月； 維持期：維持期：mmf 2g/天天 平均治療平均治療2929月月(9-71(9-71月月) ) ln （immunophilin binding agents）親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：三種類型： 親環(huán)素親環(huán)素環(huán)孢

38、素環(huán)孢素a a； fk506fk506結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白fk506fk506、西羅莫司、西羅莫司/ /雷帕霉素；雷帕霉素； 微小菌素。微小菌素。環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素是2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代從美國(guó)和挪威土壤中分離出來(lái)的真菌年代從美國(guó)和挪威土壤中分離出來(lái)的真菌( (多孢木霉菌多孢木霉菌) )分泌的分泌的1111個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬他克莫司是從鏈霉菌屬( (筑波鏈霉菌筑波鏈霉菌) )分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。免疫抑制劑。環(huán)孢素環(huán)孢素a a和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin(calcine

39、urin，cn)cn)抑制劑。抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。疫性疾病。環(huán)孢素環(huán)孢素a （cyclosporin a，csa）他克莫司他克莫司/fk506（tacrolimus）* *csacsa結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素a a（cyp-acyp-a）是）是csacsa的主的主 要靶點(diǎn)。要靶點(diǎn)。* *fk506fk506結(jié)合結(jié)合fk506fk506結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（fkbpsfkbps），其中可溶性蛋白（），其中可溶性蛋白（fkbp12fkbp12） 為

40、為fk506fk506在在t t細(xì)胞上的主要靶點(diǎn)。細(xì)胞上的主要靶點(diǎn)。* *在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體csa/cyp-acsa/cyp-a和和fk506/fkbpfk506/fkbp，通過(guò)，通過(guò) 抑制鈣調(diào)磷酸酶（抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurincalcineurin，cncn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子 基因表達(dá)，基因表達(dá)，ca2+ca2+依賴的依賴的t t細(xì)胞活化亦可被抑制。細(xì)胞活化亦可被抑制。cn是t細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。fk506 vs csa* *fk506fk506能更有效地抑制能更有效地抑制il-10il-10的產(chǎn)生

41、。的產(chǎn)生。* *csacsa刺激刺激tgf-tgf-的產(chǎn)生的產(chǎn)生,fk506,fk506抑制抑制tgf-tgf-的的產(chǎn)生。產(chǎn)生。* *fk506fk506免疫抑制作用是免疫抑制作用是csacsa的的100100倍。倍。* *fk506fk506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其 作用作用, ,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。吸收吸收經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時(shí)空腹時(shí)fk506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，吸收速率和程度最大，飲食降低

42、其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會(huì)影響其吸收；尤其是高脂肪食物，但膽汁不會(huì)影響其吸收；用藥用藥1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加cnicni的吸收。的吸收。脂溶性脂溶性每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進(jìn)食前每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用達(dá)到最大吸收。小時(shí)服用達(dá)到最大吸收。csafk506分布分布在血液中，在血液中，33%-47%于血漿、于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；于紅細(xì)胞；在血漿中，在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全

43、血在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比血漿濃度分布比20:1;在血漿中，在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）;半衰期：成人半衰期：成人8小時(shí)。小時(shí)。 代謝代謝均由肝臟代謝（細(xì)胞色素均由肝臟代謝（細(xì)胞色素p450-3a），），90%經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)膽汁排泄，僅僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，肝功能不全者需調(diào)整劑量。肝功能不全者需調(diào)整劑量。細(xì)胞色素細(xì)胞色素p450 3

44、a強(qiáng)抑制強(qiáng)抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑克拉霉素）和強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平）。（利福平）。鈣通道阻滯劑會(huì)增加血藥鈣通道阻滯劑會(huì)增加血藥濃度。濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。* *腎毒性：最常見(jiàn)的副作用，約有腎毒性：最常見(jiàn)的副作用，約有2-62-6的患者因此中斷治療；的患者因此中斷治療；* *神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；* *高血壓：高血壓：1010的患者出現(xiàn)高血壓；的患者出現(xiàn)高血壓；* *高脂血癥、高鉀血癥；高脂血癥、高鉀血癥；* *牙齦增生、多毛和痤瘡；牙齦增生、多毛和痤瘡；環(huán)孢素環(huán)孢素a a* *疲勞、胃腸道功能

45、紊亂、肝損害；疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；* *感染感染: :增加細(xì)菌增加細(xì)菌/ /真菌真菌/ /病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是巨細(xì)胞病毒；病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是巨細(xì)胞病毒；* *腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。q血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血栓性微血管病血栓性微血管病q血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主）血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過(guò)，腎小球低灌注、低濾過(guò)，gfrgfr下降下降q慢性腎間質(zhì)纖維化慢性腎間質(zhì)纖維化 與與csacsa增加增加

46、tgf-tgf-表達(dá)有關(guān)。表達(dá)有關(guān)。 fk506 fk506對(duì)對(duì)tgf-tgf-的表達(dá)影響小，腎毒性相對(duì)小。的表達(dá)影響小，腎毒性相對(duì)小。監(jiān)測(cè)全血谷濃度：監(jiān)測(cè)全血谷濃度：1.1.全血全血/ /血漿中藥物濃度分布為血漿中藥物濃度分布為20:120:1，其全血濃度顯著高于，其全血濃度顯著高于 血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測(cè)靈敏度要求，血漿濃度血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測(cè)靈敏度要求，血漿濃度 變異性大；變異性大；2.2.血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對(duì)應(yīng)；血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對(duì)應(yīng)； 患者對(duì)藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時(shí)間不一致?；颊邔?duì)藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時(shí)間不一致。fk50

47、6血藥濃度：血藥濃度：5-10ng/ml；20ng/ml時(shí)，腎毒性發(fā)生率大大增加；時(shí)，腎毒性發(fā)生率大大增加；csa血藥濃度：血藥濃度：125-175ng/ml；用藥時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能，血肌酐值超過(guò)基線值用藥時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能，血肌酐值超過(guò)基線值3030時(shí)，劑量降低時(shí)，劑量降低25-50%25-50%，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用6 6月無(wú)效時(shí)也應(yīng)停用；月無(wú)效時(shí)也應(yīng)停用；用藥時(shí)腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過(guò)用藥時(shí)腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過(guò)2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d；若肌酐值大于若肌酐值大于200umol/l200umol/l，建議不用。，建議不用。糖皮質(zhì)激素抵抗的

48、微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；1.1.兒童兒童srns srns ，kdigokdigo推薦推薦cnicni作為一線治療（作為一線治療（1b1b） 2.2.成人成人sr-fsgssr-fsgs患者，患者，kdigokdigo推薦推薦csacsa治療，治療，3-5mg/kg/d3-5mg/kg/d； 或或fk506fk506治療，治療，0.1-0.2mg/kg/d0.1-0.2mg/kg/d。mn他克莫司單藥治療膜性腎病研究他克莫司單藥治療膜性腎病研究 tacrolimus monotherapy in membranous neph

49、ropathy: a randomized controlled trial. kidney international.(2007)71 多中心、前瞻性對(duì)照研究，多中心、前瞻性對(duì)照研究，4848例腎活檢證實(shí)為膜性腎病伴腎病綜合征患者，例腎活檢證實(shí)為膜性腎病伴腎病綜合征患者，隨訪隨訪3030月月。他克莫司組：2525例，起始劑量0.05mg/kg/d0.05mg/kg/d，前6 6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml, 5-10ng/ml, 后調(diào)整至2-5ng/ml2-5ng/ml；對(duì)照組：2323例，保持原有acei/arbacei/arb治療。研究結(jié)論：他克莫司單藥治療可以有效緩解膜性腎病，50

50、歲以上老年患者緩解率為66%他克莫司單藥治療可以減少腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，腎臟安全性好他克莫司停藥后復(fù)發(fā)率較高（停藥后隨訪18月，近50%復(fù)發(fā)）mn多中心、前瞻性對(duì)照研究，多中心、前瞻性對(duì)照研究， 1414例難治性膜性腎病患者，經(jīng)例難治性膜性腎病患者，經(jīng)ctx/csa/mmfctx/csa/mmf聯(lián)合激素治療無(wú)效。聯(lián)合激素治療無(wú)效。他克莫司他克莫司+ +激素治療激素治療1212個(gè)月，起始劑量個(gè)月，起始劑量0.05mg/kg/d0.05mg/kg/d，目標(biāo)濃度，目標(biāo)濃度5-10ng/ml5-10ng/ml，治療，治療6 6個(gè)月，減量個(gè)月，減量至至4-6ng/ml4-6ng/ml，繼續(xù)，繼續(xù)6 6個(gè)月。

51、個(gè)月。 隨訪隨訪1212月。月。outcomes of tacrolimus therapy in adults with refractory membranous nephrotic syndrome: a prospective,multicenter clinical tria.the american journal of the medical sciences，2012mn尿蛋白定量尿蛋白定量血白蛋白血白蛋白膽固醇膽固醇甘油三酯甘油三酯治療治療1 1個(gè)月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；個(gè)月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；他克莫司顯著改善膽固醇和甘油三酯他克莫司

52、顯著改善膽固醇和甘油三酯42%15%p=0.02p=0.01mn他克莫司治療他克莫司治療6m的總體有效率為的總體有效率為85.7%，12m為為78.6%。6m時(shí)他克莫司平均劑量時(shí)他克莫司平均劑量5.4mg/d、谷濃度、谷濃度5.5ng/ml；12m時(shí)他克莫司平均劑量時(shí)他克莫司平均劑量4.6mg/d、谷濃度、谷濃度3.8ng/ml。平均起效時(shí)間平均起效時(shí)間28天。天。他克莫司治療他克莫司治療12m，未發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)cni腎毒性。腎毒性。他克莫司治療難治性他克莫司治療難治性iganigan療效分析療效分析igantacrolimus improves the proteinuria remissio

53、n in patients with refractory iga nephropathy. am j nephrol. 2012,35,312-320.14例難治性例難治性igan（acei/arb+激素激素/免疫抑制劑治療至少免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白月，尿蛋白 3.5g/d)予予tac （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治療）治療6-12月，藥物濃度（月，藥物濃度（5-10ng/ml）tac可能通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶促進(jìn)足細(xì)胞骨架蛋白的升高恢復(fù)基底膜完整性可能通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶促進(jìn)足細(xì)胞骨架蛋白的升高恢復(fù)基底膜完整性igan鈣鈣調(diào)調(diào)磷磷酸酸酶酶突突觸觸極極蛋蛋白

54、白他克莫司治療難治性他克莫司治療難治性iganigan療效分析療效分析正常對(duì)照組：正常對(duì)照組：鈣調(diào)磷酸酶在腎小球表達(dá)量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達(dá)較多；鈣調(diào)磷酸酶在腎小球表達(dá)量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達(dá)較多； tac治療前：治療前：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量增高，突觸極蛋白表達(dá)減少；鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量增高，突觸極蛋白表達(dá)減少； tac治療后：治療后：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量明顯降低，突觸極蛋白表達(dá)明顯增高。鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量明顯降低，突觸極蛋白表達(dá)明顯增高。謝謝！srns他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈ctxctx治療兒童治療兒童srnssrns的療效比較的療效比較srns：激素抵抗腎病綜合征：激素抵抗腎病綜合征a

55、new tac for childhood nephrotic syndrome. kidney int. 2012 nov;82(10):1049-51. 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性、開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果：研究結(jié)果：治療6個(gè)月他克莫司總緩解率高達(dá)83%，顯著高于環(huán)磷酰胺組53%srns他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈ctxctx治療兒童治療兒童srnssrns的療效比較的療效比較兩組治療隨訪6個(gè)月的緩解率比較他克莫司治療獲取緩解的可能性增加他克莫司治療獲取緩解的可能性增加4-84-8倍倍srns他克莫司與靜脈他克莫司與靜脈ctxctx治療兒童治療兒童srnssrns的療效比較的療效

56、比較相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司安全性更好。相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司安全性更好。27.8ln他克莫司聯(lián)合激素治療他克莫司聯(lián)合激素治療型狼瘡性腎炎型狼瘡性腎炎tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class v nephritis. rheumatology. 2008 nov; 47(11):1678-1681回顧性對(duì)照研究：型狼瘡性腎炎 治療6個(gè)月，隨訪12個(gè)月他克莫司組：18例，predtac（0.1-0.2mg/kg/d）治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為predaza（1.5mg/kg/d）6個(gè)月對(duì)照組：1

57、9例，predctx或者aza 12個(gè)月50.015.847.4cr pr緩解率（）緩解率（）1212周周 他克莫司組他克莫司組對(duì)照組對(duì)照組ln目的：目的：比較他克莫司比較他克莫司(tac)與靜脈注射環(huán)磷酰胺（與靜脈注射環(huán)磷酰胺（ivcyc）在治療）在治療ln安全性及有效性研究安全性及有效性研究入組：入組：5個(gè)個(gè)rct研究，研究，225病人；口服激素（起始病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d 4-8周，逐漸減量）周，逐漸減量） tac 組：組：0.05-0.1mg/kg.d，血藥濃度，血藥濃度5-15ng/ml； ivcyc組：組：0.5-1g/m2.月月 結(jié)果：結(jié)果：與與ctx比較，

58、他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、比較，他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、dsdna轉(zhuǎn)陰率；轉(zhuǎn)陰率； 顯著降低尿蛋白、顯著降低尿蛋白、sle-dai；副作用低于；副作用低于ctx組組 ； a meta-analysis of randomized controlled trials comparing tacrolimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis. tohoku j exp med. 2012;227(4):281-8.他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰

59、胺對(duì)于治療他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對(duì)于治療lnln meta-analysisln他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對(duì)于治療他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對(duì)于治療lnln 他克莫司對(duì)于血清白蛋白有效性高于他克莫司對(duì)于血清白蛋白有效性高于靜脈注射靜脈注射ctxctx他克莫司對(duì)于尿蛋白有效性高于靜脈注射他克莫司對(duì)于尿蛋白有效性高于靜脈注射ctxctxkdigokdigo指南指南- -腎小球腎炎腎小球腎炎 iga腎病（igan） 膜性腎病 （mn） 微小病變腎病 （mcd ） 局灶節(jié)段腎小球硬化 ( fsgs ) 狼瘡性腎炎 ( ln )抗蛋白尿及抗高血壓治療抗蛋白尿及抗高血壓治療 當(dāng)?shù)鞍啄虍?dāng)?shù)鞍啄?g/d1g/d時(shí)，時(shí)，推薦

60、推薦長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期使用aceiacei或或arbarb治療治療 ( (1b1b) ) 當(dāng)?shù)鞍啄驗(yàn)楫?dāng)?shù)鞍啄驗(yàn)?.5-1g/d0.5-1g/d時(shí)，時(shí)，建議建議aceiacei或或arbarb治療治療( (兒童：兒童：0.5-0.5-1g/d/1.73m2) (1g/d/1.73m2) (2d2d) ) 若可耐受，若可耐受，建議建議aceiacei或或arbarb逐漸加量，直至尿蛋白逐漸加量，直至尿蛋白1g/d 1g/d ( (2c2c) ) 蛋白尿蛋白尿1g/d1g/d的的iganigan患者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為患者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為130/80mmhg1g/d1g/d者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為