代謝綜合征與精神分裂癥 譚立文教材

1、代謝綜合征與精神分裂癥中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 譚立文 主要內(nèi)容：精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；代謝綜合癥的防治；主要內(nèi)容：精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；代謝綜合癥的防治；內(nèi)表型的定義:1) 1) 與疾病相關(guān)與疾病相關(guān) 2) 2) 可以遺傳可以遺傳 3) 3) 獨(dú)立于臨床癥狀獨(dú)立于臨床癥狀 ( (穩(wěn)定的穩(wěn)定的) ) 4) 4) 在家族中與疾病共分離在家族中與疾病共分離 5) 5) 在一些未患病親屬中同樣存在在一些未

2、患病親屬中同樣存在 Gottesman and Gould 2003; Gould and Gottesman 2006; Braff et al. 2006 Rationale for an Endophenotype Approach to Genetic Analysis of Disorders With Complex Genetics精神分裂癥內(nèi)表型模式圖I I. Gottesman, 2003GenotypeClinical phenotypePhenocopiesSpectrum disorderSymptom freeWhat we now studyWhat we want

3、 to studyEnvironmentendophenotype內(nèi)表型策略也是國(guó)外的研究熱點(diǎn)內(nèi)表型策略也是國(guó)外的研究熱點(diǎn)NIMH 資助的多中心合作研究Placeholder for your own sub headline腦電生理神經(jīng)影像生化改變精神分裂癥內(nèi)表型可能是認(rèn)知功能生化指標(biāo)改變糖、脂代謝異常是否可以作為精神分裂癥的內(nèi)表型？分裂癥患者中糖尿病患病率增高l早在抗精神病藥問世前的上世紀(jì)20年代初，就有研究顯示慢性精神分裂癥患者存在較高的糖尿病發(fā)病率；l無論是正在接受抗精神病藥物治療還是曾接受過藥物治療的患者，其2型糖尿病的患病率均增高；l 根據(jù)人種及生活環(huán)境差異，患者2型糖尿病患病率至

4、少比普通人群的高24倍；患者的糖代謝異常lMartina(2002)等對(duì)26名首發(fā)未服過藥的精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)15.4%的患者空腹血糖受損；l加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)未服過藥的精神分裂癥患者（平均年齡26.6歲）較正常對(duì)照胰島素抵抗發(fā)生率增高；親屬的糖代謝異常l1996年英國(guó)精神病研究中心對(duì)101位精神病人母親及116位正常對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)精神病人親屬的糖尿病發(fā)病率顯著高于正常對(duì)照；l精神分裂癥的父母或祖父母在50歲以前有31%被診斷為2型糖尿病，而相應(yīng)年齡的普通人群中只有6%被診斷為2型糖尿?。?親屬的糖代謝異常lLambert等對(duì)436名精神分裂癥病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)有2-型糖尿病家族史的

5、占17%； l有研究顯示超過50%的精神分裂癥患者有2型糖尿病的家族史，而正常成人對(duì)照組只有4.6%；證據(jù)總結(jié)l抗精神病藥物問世前（1927）就有多個(gè)報(bào)道，分裂癥患者易患糖尿??；l未服過藥的首發(fā)精神分裂癥患者存在空腹血糖受損和胰島素抵抗增加；l分裂癥患者存在較高的2型糖尿病家族史；l精神分裂癥親屬存在較高的糖代謝異常； 本課題組的內(nèi)表型研究工作本課題組的內(nèi)表型研究工作認(rèn)知功能認(rèn)知功能代謝綜合征代謝綜合征神經(jīng)電生理神經(jīng)電生理腦影像腦影像代謝綜合征（Metabolic Syndrome,MS）l 定義：代謝綜合征是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的癥候群，具備下列4個(gè)條目中的3個(gè)或全部者可診斷為MS：肥

6、胖：BMI250 kg； 高血糖：空腹血糖(FBG)61 mmolL及(或)糖負(fù)荷后血糖78 mmolL及(或)已確診為糖尿病者； 高血壓：收縮壓舒張壓14090 mmHg及(或)已確認(rèn)為高血壓者； 血脂紊亂：空腹血甘油三酯17 mmol/lL及(或)空腹HDL-C0，9 mmoll。(男性)， G 多態(tài)性與氯氮平引起的體重增加相關(guān)；藥源性代謝綜合征的機(jī)制（2）減少能量消耗抗精神病藥的鎮(zhèn)靜作用（與H1受體有關(guān)）可減少活動(dòng)量及能量的消耗；藥源性代謝綜合征的機(jī)制（3）HPA軸功能失調(diào)HPA軸激活后導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增多,促進(jìn)脂肪形成,導(dǎo)致體重增加；研究表明長(zhǎng)期接受高劑量抗精神病藥的精神分裂癥患者促皮質(zhì)

7、腎上腺激素(ACTH) 明顯增加；藥源性代謝綜合征的機(jī)制（4）下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)抗精神病藥治療多伴有高泌乳素血癥；催乳素可能引起食欲增加,胰島素敏感性改變；性腺及腎上腺類固醇激素分泌失調(diào)而致脂肪堆積和肥胖。藥源性代謝綜合征的機(jī)制（5）胰島素敏感性下降/ 胰島素抵抗( IR) ：機(jī)制1：5-HT1A受體介導(dǎo)的胰島素的分泌增加；機(jī)制2：阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)，抑制組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而引起高血糖；中樞神經(jīng)遞質(zhì)，如腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NE)對(duì)胰島素釋放有抑制作用；另外非典型抗精神病藥(APS)可能通過影響多巴胺和5-HT受體來影響血糖；藥源性代謝綜合征的機(jī)制（6）細(xì)

8、胞因子的作用：如瘦素,由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白激素，通過影響下丘腦攝食中樞的受體, 抑制食欲,增加能量代謝；瘦素可通過調(diào)節(jié)胰島素分泌和增加胰島素抵抗，成為糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)-2548G/A多態(tài)性可能與長(zhǎng)期使用抗精神病藥物的患者發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)；藥源性代謝綜合征的機(jī)制（7）升高血脂：可繼發(fā)于高血糖和活動(dòng)量的減少；第二代抗精神病藥中以氯氮平和奧氮平引起的高脂血癥最明顯，其次是奎硫平和利培酮，齊拉西酮最小；氯氮平增加體重最明顯，而體重增加與高血脂癥相關(guān)聯(lián)；抗精神病藥升高血壓的機(jī)制非典型抗精神病藥物通過阻斷受體而引起NE脫抑制性釋放增加，激動(dòng)突觸后膜受體，引起血管收縮，血壓升高；體重

9、增加，增高高血壓發(fā)生率；高催乳素血癥降低雌激素水平，引起一氧化氮顯著減少，一氧化氮能明顯舒張血管作用減弱；且高催乳素血癥引起水、鈉、鉀潴留，加重高血壓。主要內(nèi)容：精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；代謝綜合癥的防治；代謝綜合征的防治目標(biāo)是：目標(biāo)是：減輕體重減輕胰島素抵抗改善血脂紊亂降低血壓代謝綜合征的防治-生活方式干預(yù)主要通過飲食和生活方式的改變；飲食調(diào)節(jié)：控制總熱卡量，減低脂肪攝入；對(duì)于25BMI30mg/m2者，給予每日1200kcal（5021千焦）低熱量飲食，使體重控制在合適范圍；生活方式干預(yù)提倡每日

10、進(jìn)行輕至中等強(qiáng)度體力活動(dòng)30分鐘；如騎自行車、擦地板、散步、跳舞等；但鑒于服用抗精神病藥物的患者來說，其大部分人生活較為退縮及懶散，因此需要家屬的督促；藥物干預(yù)-減肥藥西布曲明（sibutramine），可抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，減少攝食，減輕體重；奧利司他（orlistat），獲FDA批準(zhǔn)的一種減肥藥，可通過抑制胃腸道胰脂肪酶，減少脂肪的吸收；尼扎替丁是一種H2受體拮抗劑，通過增加縮膽囊素，將飽感信號(hào)傳入大腦，或通過抑制胃酸分泌，導(dǎo)致食欲減退；藥物干預(yù)-減肥藥二甲雙胍使胰島素抵抗的病人增加對(duì)胰島素的敏感性，從而降低血糖，治療2型糖尿病；也可作為減肥藥，主要是增加血糖利用達(dá)到減輕體

11、重的目標(biāo)；生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍治療抗精神病藥致代謝綜合征結(jié)論：生活方式干預(yù)與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單用藥物干預(yù)-調(diào)脂藥調(diào)脂藥物在代謝綜合癥中的治療作用也很重要，常見藥物有貝特類和他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）；貝特類：降低TG，同時(shí)輕至中度降低TC及LDL-C，升高HDL-C。常用藥物有：非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊；他汀類：降低膽固醇作用較強(qiáng)，輕度降低TG及增加HDL-C作用。常用藥物有：阿妥伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等；藥物干預(yù)-降壓藥降血壓藥物宜選用不影響糖和脂肪代謝者：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和/或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），可增加胰島素敏感性；常用藥物有：卡托普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等；科素亞、安搏維和代文；-