結(jié)腸癌抗血管生成靶向治療進(jìn)展

1、結(jié)腸癌抗血管生成靶向治療進(jìn)展摘要在腸癌的生長(zhǎng)和侵襲過程中需要血管新生，血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子(vegf)起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。貝伐珠單抗是目前 唯一在腸癌中有明確療效證據(jù)的vegf抑制劑。此外，臨床 上還有許多針對(duì)其它促血管新生系統(tǒng)的靶向藥物。從目前的 研究結(jié)果看，貝伐珠單抗可以改善轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的疾病無進(jìn) 展生存期和總生存期，但在輔助治療模式中沒有顯現(xiàn)長(zhǎng)遠(yuǎn)益 處。vegf抑制劑貝伐珠單抗與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(如 西妥昔單抗、帕尼單抗)聯(lián)合化療不能改善患者的生存狀態(tài), 反而在一線治療中存在潛在危害。但酪氨酸激酶抑制劑與其 它化療方案結(jié)合在早期臨床試驗(yàn)中取得了有希望的療效。關(guān)鍵詞抗血管生成靶向治療結(jié)

2、腸癌中圖分類號(hào)：r979. 19文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a文章編號(hào)： 1006-1533 (2011)04-0170-051引言血管新生對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存、局部侵襲和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵 的作用，故成為腫瘤治療中的重要靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的快速生 長(zhǎng)觸發(fā)了促血管新生物質(zhì)的上調(diào)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子a (vegf-a).成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 (fgf-2)、胎盤生長(zhǎng)因子 (plgf)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(pdgf),以維持腫瘤的持 續(xù)生長(zhǎng)。在這些因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)已成為 此領(lǐng)域中的主要研究對(duì)象。vegf家族包括5種不同的糖蛋白配體（vegf-a、vegf-b、 vegf-c. vegf-d 和 vegf-

3、e）以及 plgf-1 和 plgf-2。血管和 淋巴系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)vegf受體（vegf-r1. vegf-r2和 vegf-r3）,它們可以在與配體結(jié)合后激活下游激酶介導(dǎo)的信 號(hào)途徑。其中，vegf-r1參與血管內(nèi)皮細(xì)胞前體的募集與血 管生成；vegf-r2參與內(nèi)皮細(xì)胞的分化、遷移以及調(diào)節(jié)微血 管的滲透性；vegf-r3通過淋巴管的形成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向區(qū) 域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移o vegf-a與其受體vegf-r2的結(jié)合在腫瘤血 管生成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著最重要的作用，故是血管生成 研究和相關(guān)藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。目前，大分子靶向藥物主要針對(duì)vegf的配體和vegf受 體等來阻斷血管生成；小分子酪氨酸

4、激酶抑制劑（tkis）則 主要針對(duì)vegf受體的激酶來阻斷血管生成。2大分子抗血管生成藥物貝伐珠單抗（bevacizumab, bev, avastin）是一種重 組人源化、人鼠嵌合的針對(duì)vegf-a的特異性單克隆抗體， 人源化的目的是為了延長(zhǎng)其半衰期和減弱免疫原性。作為一 種抑制血管生長(zhǎng)的藥物，bev直接作用于vegf,阻礙其與 vegf-r的結(jié)合而阻斷vegf-r的活化，具有抑制新生血管形 成、破壞已存在的新生血管網(wǎng)（床）結(jié)構(gòu)并使腫瘤血管正常 化的作用。當(dāng)與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，bev可幫助藥物有效地進(jìn) 入腫瘤，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。bev也可改善腫瘤 缺氧環(huán)境，從而抑制和減少對(duì)vegf分

5、泌的刺激。此外，bev 還能抑制內(nèi)皮干細(xì)胞的補(bǔ)充，從而從源頭上減少新生血管形 成的物質(zhì)基礎(chǔ)。bev聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌 (mcrc)療效顯著，但其單藥應(yīng)用除了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì) 胞癌(rcc)等少數(shù)癌種外幾乎沒有明顯作用1, 2。除bev外，其它抗血管生成藥物的研發(fā)也處于各個(gè)階段 的臨床試驗(yàn)中。af libercept是一種vegf-r誘導(dǎo)融合蛋白, 包含胞外結(jié)構(gòu)片段vegf-r1和融合于iggl fc段的vegf-r2, 可以與vegf-a及plgf配體結(jié)合并防止它們與vegf受體發(fā) 生作用3。ramuc讓umab是一種針對(duì)vegf-r2的人源化單克 隆抗體，在用于mcrc的i期和

6、ii期臨床試驗(yàn)中已顯示有一 定的臨床療效4。imf-18f1為針對(duì)vegf-r1的人源化單克 隆抗體，目前正在進(jìn)行i期臨床試驗(yàn)。3結(jié)腸癌的輔助化療在2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(asc0)年會(huì)上發(fā)表的一 項(xiàng)大型iii期臨床試驗(yàn)(nsabp c-08) 5評(píng)價(jià)了 bev在結(jié) 腸癌輔助治療中的作用。該試驗(yàn)將2 672例iiiii期結(jié)腸 腺癌術(shù)后患者隨機(jī)分為mfolfox6和mf0lf0x6/bev兩組，結(jié) 果顯示mf0lf0x6/bev組在最初18個(gè)月的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，毒 性反應(yīng)與之前的研究基本一致。在平均36個(gè)月的隨訪后， 兩組復(fù)發(fā)、死亡或第二原發(fā)結(jié)腸腫瘤的數(shù)量沒有顯著差異。 但3年無病生存率(df

7、s), mf0lf0x6/bev和單用化療兩組分 別為 77. 4%和 75. 5% (hr=o. 89, p=0. 15)o 對(duì)該研究 1 3 年 中每半年的dfs危險(xiǎn)比進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在接受bev治 療的1年中，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)明顯降低，然而停用約半年后，復(fù)發(fā) 危險(xiǎn)又逐步上升。另外，由genentech和roche兩公司共同開展的大規(guī)模 bev iii期臨床試驗(yàn)(avastin adjuvant, avant)最近被其安 全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)所終止。該研究共入選3 450例早期結(jié)腸癌 患者，手術(shù)后分別接受folfox、f0lf0x/bev或xel0x/bev 治療，以比較三方案的復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示，x

8、el0x/bev組有 7例(1%)患者死亡，其中2例死于結(jié)直腸癌、2例死于心 臟病、3例死因不明。盡管絕對(duì)死亡例數(shù)較少，但這些患者 均為早期腸癌，大部分已經(jīng)由手術(shù)治愈，且數(shù)例患者年齡尚 輕，故安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為該試驗(yàn)給患者帶來了不必要的 風(fēng)險(xiǎn)6。鑒于以上兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，目前不推薦bev用于mcrc的 輔助治療。究其原因，可能有以下兩個(gè)方面7：首先，臨 床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分臨床試驗(yàn)提示，腫瘤新生血管會(huì)在停 用vegf抑制劑后發(fā)生“反跳”現(xiàn)象；其次，疾病的本質(zhì)起 到了關(guān)鍵作用。各種治療方案延長(zhǎng)了患者的生存期，從而使 腫瘤有了進(jìn)一步生長(zhǎng)的余地。腫瘤在停藥后或經(jīng)歷一段時(shí)間 的休眠后變得更趨于惡性，進(jìn)展

9、加快。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，某些 vegf靶向藥物(如tkis、抗vegf-r2單克隆抗體)使腫瘤 血管減少，導(dǎo)致腫瘤乏氧并處于致瘤前炎性狀態(tài)。這種狀態(tài) 可加速惡變、局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管這些分析多基于臨 床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且bev用于mcrc輔助治療是否會(huì)導(dǎo)致腫 瘤進(jìn)展加速仍沒有直接證據(jù)，但nsabp c-08和avant兩試 驗(yàn)的結(jié)果已提示了下一步的研究方向。目前正在進(jìn)行中的探討bev在mcrc輔助治療中作用的 國(guó)際性臨床試驗(yàn)還有quasar2. tosca、e5202和e5204等， 其中e5202的研究對(duì)象為高危(染色體18q缺失或微衛(wèi)星不 穩(wěn)定)的ii期腸癌術(shù)后患者，其結(jié)果很有可能為臨床治療

10、 提供新的訊息。4轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療在最初的一項(xiàng)ii期臨床試驗(yàn)中，kabbinavar等比較 了 5fu/lv、5fu/lv/bev (5mg/kg)和 5fu/lv/bev (10 mg/kg) 對(duì)mcrc患者的療效。結(jié)果顯示，bev低劑量組的緩解率(rr)、 到疾病進(jìn)展時(shí)間(time to disease progression)及總生 存期(os)相對(duì)于另外兩組均有延長(zhǎng)。在此研究的基礎(chǔ)上， hurwitz等進(jìn)行的iii期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(av2107)證實(shí)，使 用ifl/bev方案一線治療mcrc有顯著療效。基于這些數(shù)據(jù), bev于2004年被美國(guó)批準(zhǔn)為第一個(gè)可用于治療mcrc的針對(duì) veg

11、f途徑的單克隆抗體。bev也是首個(gè)被批準(zhǔn)的針對(duì)血管新 生靶的及驗(yàn)證了抗血管新生理論的單克隆抗體。隨后，相似 的較大樣本研究10同樣顯示，5fu/lv/bev與fu/lv相比有 顯著的療效。另一項(xiàng)具有代表性的iii期臨床試驗(yàn)為 n016966,研究對(duì)象為bev或安慰劑與含奧沙利鉗方案如 f0lf0x4. xelox等聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示bev組的疾病無進(jìn)展 生存期（pfs）有所提高，但os差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義llo在2010年召開的第46屆asco年會(huì)及第12屆世界胃腸道癌癥大會(huì)（wcgic）上，研究者公布了中國(guó)注冊(cè)臨床研究artist的最新數(shù)據(jù)12,用中國(guó)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了 bev 用于中國(guó)人群

12、mcrc 線治療的療效和安全性。該研究以241 例中國(guó)mcrc患者為對(duì)象，將其按2 ： 1比例隨機(jī)分組，分別給予bev聯(lián)合改良ifl方案（mlfl）或單純mifl方案一線 治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示與單純mifl方案相比，bev聯(lián) 合mifl方案治療不僅能顯著提高患者的客觀緩解率（orr, 分別為 35%和 17%, p二0.013）、延長(zhǎng) pfs （p=0. 001）,而且也能顯著延長(zhǎng)os （p二0.014）。安全性數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合bev治療 組的化療相關(guān)毒性反應(yīng)如腹瀉、惡心、嘔吐及血液學(xué)毒性等 的發(fā)生率略有提高，可能部分與聯(lián)合治療組治療時(shí)間較長(zhǎng)、 化療藥物累積劑量較高有關(guān)。與bev治療相關(guān)的

13、特異性不良 反應(yīng)如出血、蛋白尿、高血壓、動(dòng)脈血栓栓塞和靜脈血栓栓 塞在聯(lián)合治療組的發(fā)生率較單純化療組有所升高，但多為 廣2級(jí)，臨床易管理。ecog e3200試驗(yàn)是證實(shí)bev可用于二線治療mcrc的iii 期臨床試驗(yàn)。之前接受過氟尿囉噪及伊立替康治療的進(jìn)展期 mcrc 患者被隨機(jī)分為 f0lf0x4 組、fl0f0x4/bev(10 mg/kg) 組和 bev(10 mg/kg)單藥組13 o f0lf0x4/bev 組的中位 0s 為12. 9個(gè)月，而f0lf0x4單藥組為10. 8個(gè)月(hr=0. 75, p=0. 001 l)o bev單藥組因中期評(píng)價(jià)療效較化療組低而被終 止。由此可見，

14、至少在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中，bev單藥治療并沒 有明顯療效。但f0lf0x4/bev組的34級(jí)不良反應(yīng)(如高 血壓、出血事件和嘔吐)發(fā)生率增加。5進(jìn)展后使用bev在mcrc進(jìn)展后，臨床醫(yī)師往往考慮在后期的化療方案 中加入bev持續(xù)使用，但這一點(diǎn)目前并沒有前瞻性臨床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)的支持。brite研究是一項(xiàng)探討bev療效和安全性的觀 察性研究14,有44%的患者(n=l 953)在疾病進(jìn)展后被 給與 bev 持續(xù)使用(bevacizumab beyond progression, bbp),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者的中位0s與非bbp治療患者相比 明顯延長(zhǎng)(分別為31.8和19. 9個(gè)月)o長(zhǎng)期使用bev (超過

15、 12個(gè)月)的安全性及耐受性良好，不增加bev相關(guān)嚴(yán)重不良 反應(yīng)的發(fā)生率15 o基于brite研究數(shù)據(jù)，歐洲進(jìn)行了 一項(xiàng)多中心、前瞻性 iii期臨床試驗(yàn)ai00504,隨機(jī)將一線使用bev聯(lián)合化療后 進(jìn)展的mcrc患者分為二線繼續(xù)使用或不使用bev兩組。到 目前為止，該研究的安全性分析證實(shí)，持續(xù)使用bev不增加 嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率16。目前已公布的臨床試驗(yàn)中還沒有bev與西妥昔單抗(cetuximab)的“一對(duì)一”比較研究。2007年起美國(guó)開展的swog s0600研究將kras基因野生型、既往使用含奧沙立鉗方案(folfox、0ptim0x或xelox)化療后進(jìn)展的mcrc患者分為f0lf

16、iri/bev組及f0lfiri/西妥昔單抗組，其結(jié)果令 人期盼。另一項(xiàng)名為beat的研究17將無法手術(shù)切除的mcrc患 者分為bev (5mg/kg, q2w)聯(lián)合含5fu方案(如f0lf0x或 f0lfiri)組和bev (7. 5mg/kg, q3w)聯(lián)合含卡培他濱方案 (如xel0x或卡培他濱單藥)組。主要研究終點(diǎn)為安全性， 次要終點(diǎn)為pfs和os。結(jié)果提示，無論聯(lián)合何種化療方案， 加入bev的療效和安全性與之前的大型臨床研究brite基本 一致。在2010年asco年會(huì)上公布的aries研究數(shù)據(jù)顯示18, 19,與進(jìn)展后使用不含bev方案相比，使用含bev方案治 療顯著延長(zhǎng)患者第1次

17、進(jìn)展后生存期(sbp,分別為16. 3和 & 5個(gè)月)，且多因素分析發(fā)現(xiàn)，bev是sbp延長(zhǎng)的獨(dú)立相關(guān) 因素(hr=0. 41),由此進(jìn)一步證實(shí)了疾病進(jìn)展后繼續(xù)給予bev 治療可改善患者預(yù)后。6聯(lián)合使用vegf抑制劑和表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)抑制劑理論上，聯(lián)合使用vegf抑制劑和egfr抑制劑的雙靶向 治療似乎具有重大研究前景。bond 2試驗(yàn)是最早探索西妥昔 單抗聯(lián)合bev治療作用的ii期隨機(jī)臨床試驗(yàn)20 o將既往 使用含伊立替康方案化療失敗的mcrc患者隨機(jī)分為西妥昔 單抗、bev聯(lián)合或不聯(lián)合伊立替康兩組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療 組的療效較傳統(tǒng)方案有所提高，毒性反應(yīng)較單用無明顯提 高

18、。pacce試驗(yàn)是一項(xiàng)研究帕尼單抗(panitumumab)用于 mcrc的iii期臨床試驗(yàn)，其中一組為folfox或folfiri方 案聯(lián)合bev、帕尼單抗，另一組為folfox或folfiri方案聯(lián) 合bev21o cairo 2是一項(xiàng)探討西妥昔單抗和bev聯(lián)用治 療mcrc的iii期臨床試驗(yàn)22,兩組分別為capox/bev及 capox/bev/西妥昔單抗。然而，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果均表明 vegf抑制劑和egfr抑制劑同時(shí)使用療效更差，并且較對(duì)照 組毒性反應(yīng)增加。特別是在pacce試驗(yàn)中，folfox/bev/帕 尼單抗組的0s較對(duì)照組少5. 1個(gè)月?；谝陨先?xiàng)較大規(guī) 模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

19、，除臨床研究外，目前不推薦在治療mcrc 時(shí)聯(lián)用vegf和egfr靶向藥物。7vegf通路的小分子抑制劑除抗vegf抗體外，目前vegf靶向治療藥物還包括 vegf-r選擇性tkis,如索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼（sunitinib）等。單克隆抗體和小分子化合物的作用機(jī)制 不同。tkis不僅針對(duì)vegf激酶，同時(shí)也針對(duì)下游引起細(xì)胞 增殖的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑如ras/raf/mek/erk等23。大約 有50%的結(jié)腸癌患者存在ras/raf基因的突變，繼而導(dǎo)致 vegf表達(dá)改變，這使得tkis對(duì)于治療結(jié)腸癌特別有價(jià)值。 但是，小分子tkis在以往的臨床研究中并未顯示出如bev 一樣令

20、人鼓舞的療效。除了腎癌和肝細(xì)胞癌，舒尼替尼或索 拉非尼單藥在結(jié)腸癌治療中均沒有療效24, 25 o因此，怎 樣將tkis應(yīng)用于結(jié)腸癌治療還處于進(jìn)一步臨床研究中。越 來越多的證據(jù)表明，tkis與細(xì)胞毒藥物、甚至bev聯(lián)合使用 治療結(jié)腸癌有臨床療效。在saltz等進(jìn)行的一項(xiàng)ii期臨床研究中，舒尼替尼被 用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的mcrc患者26 o在22 wk內(nèi)， 試驗(yàn)組84例患者中只有1例達(dá)到部分緩解（pr）, 13例達(dá)到 穩(wěn)定狀態(tài)（sd）。這項(xiàng)研究因?yàn)榫徑饴实投唤K止。在索拉非尼聯(lián)合bev的i期劑量累積試驗(yàn)27中，各種 惡性腫瘤患者均獲得了顯著的治療效果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，兩 例結(jié)腸癌患者用藥后保

21、持sd 6個(gè)月以上。2010年asc0年會(huì) 上報(bào)告了將同樣方案用于mcrc末線治療的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該研 究結(jié)果證明，對(duì)既往使用過多種化療方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患 者，將bev和索拉非尼聯(lián)用作為末線方案治療是可行且可耐 受的。8結(jié)語抗血管生成靶向治療在mcrc的治療中已取得明確療效。 如何將此類藥物以最佳方式應(yīng)用于臨床仍在不斷探索之中。 現(xiàn)有證據(jù)表明，vegf抑制劑一線或二線治療mcrc均有療效, 而在輔助治療中無明顯作用。聯(lián)合使用針對(duì)vegf和egfr的 抗體不僅不能改善預(yù)后，反而有危害，故不推薦bev和西妥 昔單抗/帕尼單抗聯(lián)合用于mcrc治療。此外，對(duì)多線治療后 失敗的mcrc患者，是否能通過持續(xù)

22、使用vegf抑制劑獲益仍 需進(jìn)一步研究。對(duì)于存在kras （或braf）突變的mcrc患者, 他們不能從抗egfr抗體治療中獲益，唯有疾病進(jìn)展后使用 bev可能是目前更好的選擇。目前，tkis在結(jié)腸癌的主流治 療方案中尚沒有一席之地，但其體現(xiàn)出了極具前景的治療價(jià) 值。未來腸癌抗血管生成靶向治療的熱點(diǎn)仍是和不同化療方 案協(xié)同、與放療協(xié)同或參與術(shù)后輔助治療的機(jī)制及療效的探 索，而有關(guān)抗vegf耐藥機(jī)制及生物學(xué)標(biāo)志和療效的關(guān)系等 也值得進(jìn)一步探討。參考文獻(xiàn)1 kreisl tn, kim l, moore k, et al. phase ii trial of single-agent bevaci

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32、ab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metas ta/tic colorectal cancer： resuits from a large observational cohort study (brite) j j clin oncol, 2008, 26(33): 5326-5334.15 purdie dm, berlin jd, flynn pj, et al. the safety of long-term bevacizumab use： resuits from

33、 the brite observational cohort study (ocs) j j clin oncol, 2008, 26 (suppl 20)： 4103.16 arnold d, reinacher-schick a, muller j, etal. bevacizumab (bev) beyond progression (bp) in combination with second-line chemotherapy (ct) after failure of a bev containing first-line ct in patients (pts) with me

34、tastastic colorectai cancer (mcrc) preliminary baseline and safety analysis from the aio 0504/agmt phase iii study a 2008 gastrointestinal cancers symposium c 2008： abstract no 46917 van cutsem e, rivera f, berry s, et al. safety and efficacy of firsttine bevacizumab with folfox, xelox, folfiri and

35、fluoropyrimidines in metastatic colorectai cancer： the beat study j ann oncol, 2009, 20(11)： 1842-1847.18 bekaii-saab t, bendell jc, cohn al, et al. bevacizumab (bv) plus chemotherapy (ct) in second-line metastatic colorectal cancer (mcrc): initial results from aries, a second bv observational cohor

36、t study (ocs)j j clin oncol, 2010, 28(suppl 15)： 3595.19 cohn al, bekaii-saab t, bendell jc, et al. clinical out comes in b evacizumab (bv) -treated pa tients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): resuits from aries observational cohort study (ocs) and confirmation of brite data on bv beyond progression (bbp) j j clin oncol, 2010, 28(suppl 15)： 3596.20 saltz lb, lenz hj, kindler hl, et al. randomized phase ii trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the bond-2 study