膠質(zhì)瘤分子學(xué)生物標(biāo)記物ppt課件

1、膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)志物研膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)志物研討進(jìn)展討進(jìn)展2021.7.212分子病理學(xué)分子病理學(xué) 分子病理學(xué)是近些年在傳統(tǒng)組織病理學(xué)的根底上結(jié)合了分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的研討成果, 并采用相關(guān)的分子生物學(xué)技術(shù)逐漸開展完善起來的交叉學(xué)科。3組織病理學(xué)局限性組織病理學(xué)局限性 組織病理學(xué)不斷是膠質(zhì)瘤診斷的金規(guī)范和臨床治療的根底組織病理學(xué)不斷是膠質(zhì)瘤診斷的金規(guī)范和臨床治療的根底根據(jù)。但隨著醫(yī)學(xué)的開展，這一經(jīng)典方法的缺乏之處也日根據(jù)。但隨著醫(yī)學(xué)的開展，這一經(jīng)典方法的缺乏之處也日漸凸顯：漸凸顯：膠質(zhì)瘤分類、分級(jí)的斷定具有很大的客觀性，詳細(xì)表如今不膠質(zhì)瘤分類、分級(jí)的斷定具有很大的客觀性，詳細(xì)表如今不同年資或閱歷

2、的病理學(xué)醫(yī)師對(duì)特定分類和級(jí)別的膠質(zhì)瘤的同年資或閱歷的病理學(xué)醫(yī)師對(duì)特定分類和級(jí)別的膠質(zhì)瘤的斷定結(jié)果不盡一樣。斷定結(jié)果不盡一樣。對(duì)特定的膠質(zhì)瘤病理樣本的診斷不能準(zhǔn)確反映患者的預(yù)后和對(duì)特定的膠質(zhì)瘤病理樣本的診斷不能準(zhǔn)確反映患者的預(yù)后和生存期。生存期。不能預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療的敏感性。不能預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療的敏感性。Fuller C E, J Neuropathol Exp Neurol, 2003； Jun D, J Neuropathol Exp Neurol, 20034分子病理學(xué)的可行性分子病理學(xué)的可行性u(píng)目前的分子遺傳學(xué)觀念以為，膠質(zhì)瘤是一類分子生物學(xué)高度異質(zhì)性的疾病。即使是病理學(xué)形狀一樣的膠

3、質(zhì)瘤，其分子生物學(xué)特性也不盡一致，從而導(dǎo)致治療反響和預(yù)后的差別。uSulman 等對(duì)膠質(zhì)瘤染色體進(jìn)展多維分析，以為運(yùn)用分子生物學(xué)標(biāo)志對(duì)腫瘤進(jìn)展分子分類是可行的，當(dāng)膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)志與靶向治療的臨床實(shí)驗(yàn)相聯(lián)絡(luò)時(shí)，便能更好地指點(diǎn)針對(duì)不同病人的個(gè)體化治療，從而提高膠質(zhì)瘤的診斷程度并改善患者預(yù)后。Sulman E P, Brain Pathol, 20215運(yùn)用運(yùn)用u 分子病理檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的根底u(yù) 能提供診斷、評(píng)價(jià)預(yù)后及預(yù)測(cè)對(duì)治療的反響的分子病理才是分子標(biāo)志物MGMTMGMT1p 19q1p 19qIDH 1/2IDH 1/2BRAFBRAF6MGMTuO6-O6-甲基鳥嘌呤甲基鳥嘌呤-D

4、NA- -DNA- 甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶uMGMT MGMT 的表達(dá)下降將導(dǎo)致基因維持和修復(fù)核苷酸正常構(gòu)象的表達(dá)下降將導(dǎo)致基因維持和修復(fù)核苷酸正常構(gòu)象的才干下降，從而增大細(xì)胞癌變的能夠。的才干下降，從而增大細(xì)胞癌變的能夠。uHegiHegi等的研討闡明，等的研討闡明，MGMT MGMT 啟動(dòng)子區(qū)甲基化在惡性膠質(zhì)瘤啟動(dòng)子區(qū)甲基化在惡性膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率約中的發(fā)生率約40%40%。u與與MGMTMGMT啟動(dòng)子區(qū)非甲基化的膠質(zhì)瘤患者相比，甲基化的患啟動(dòng)子區(qū)非甲基化的膠質(zhì)瘤患者相比，甲基化的患者在經(jīng)過放療及替莫唑胺化療后的生存期明顯延伸者在經(jīng)過放療及替莫唑胺化療后的生存期明顯延伸. .uMGMTMGMT

5、甲基化患者更容易出現(xiàn)假性進(jìn)展。甲基化患者更容易出現(xiàn)假性進(jìn)展。7MGMT啟動(dòng)子甲基化有更長(zhǎng)的生存期啟動(dòng)子甲基化有更長(zhǎng)的生存期8NCCN Guidelines 2021自2021開場(chǎng)全面引入1p19q、IDH基因檢測(cè)9NCCN Guidelines 2021含有星形細(xì)胞瘤成分含有星形細(xì)胞瘤成分年齡年齡4040歲歲KPSKPS7070分分腫瘤的最大徑腫瘤的最大徑 6 6厘米厘米腫瘤跨越中線生長(zhǎng)腫瘤跨越中線生長(zhǎng)術(shù)前即有神經(jīng)功能妨礙術(shù)前即有神經(jīng)功能妨礙1p 19q 1p 19q 無結(jié)合缺失無結(jié)合缺失IDH1/2 IDH1/2 無基因突變無基因突變灌注成像添加灌注成像添加工程評(píng)分1111111113分為高

6、風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后該當(dāng)放療、化療低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后危險(xiǎn)度評(píng)分低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后危險(xiǎn)度評(píng)分10NCCN 化療原那么化療原那么11積極治療的結(jié)果積極治療的結(jié)果u RTOG 9802的實(shí)驗(yàn)結(jié)果在JCO發(fā)表，總體數(shù)據(jù)顯示，低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療+化療PCV可改善PFS，而非OS。u 但分析生存2年以上患者資料顯示，低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療+化療PCV的3年以上PFS，5年以上總生存期明顯優(yōu)于術(shù)后單純放療。u 所以，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后化療有潛在受害！121p19qu1p/19q 的雜合型缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的標(biāo)志性遺傳特點(diǎn)。u1p/19q 的雜合型缺失存在于近80%的WHO 期少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中和近60% 的WHO期未分

7、化少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中u1998 年Cairncross等發(fā)現(xiàn)1p/19q 的缺失預(yù)示著未分化膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的化療預(yù)后較好且生存時(shí)間較長(zhǎng)。u3 個(gè)前瞻性的隨機(jī)期臨床實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的研討，闡明1p/19q 的雜合型缺失可以作為WHO 級(jí)膠質(zhì)瘤患者強(qiáng)有力的預(yù)后目的，且對(duì)于放療、化療和結(jié)合放化療患者也同樣具有指點(diǎn)意義。Cairncross J G, J Natl Cancer Inst, 1998 Cairncross G, Clin Oncol, 200613IDH 1u異檸檬酸脫氫酶-1是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一，其編碼基因的變異在2021 年報(bào)道。uIDH1 基因突變存在于絕大多數(shù)的低級(jí)別彌漫性和未分化星形

8、細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中uParsons 等報(bào)道IDH1 突變與惡性膠質(zhì)瘤患者的生存期延伸相關(guān)。后期的大樣本病例分析闡明，IDH1 基因突變是彌漫性膠質(zhì)瘤患者良好的獨(dú)立預(yù)后因子但對(duì)患者化療的反響缺乏預(yù)測(cè)意義。u為膠質(zhì)瘤分子靶向治療提供新的靶點(diǎn)。14IDH突變與生存期突變與生存期15Ki-67uKi-67是從分子生物學(xué)評(píng)價(jià)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖活性的理想標(biāo)志物，可以反映腫瘤的惡性程度和患者預(yù)后。u高級(jí)別膠質(zhì)瘤Ki-67表達(dá)程度高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤。uKi-67表達(dá)的患者更易出現(xiàn)假性進(jìn)展。Enestrom S. Neurochirurqle, 1998 Pouleau HB, Int.

9、 J. Oncol. 202116BRAF基因基因BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突變。BRAF基因突變是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的分子標(biāo)志物，出現(xiàn)率60%-80%。17BRAF基因基因基因表型基因表型診斷診斷BRAF(+) IDH (-)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHO I級(jí)）BRAF(-) IDH (+)低級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHO II級(jí)）BRAF(-) IDH (-)兒童低級(jí)別星形細(xì)胞瘤（WHO II級(jí)）18NCCN神經(jīng)腫瘤任務(wù)組分子病理檢測(cè)指引神經(jīng)腫瘤任務(wù)組分子病理檢測(cè)指引分子標(biāo)記物分子標(biāo)記物推薦級(jí)

10、別推薦級(jí)別適用范圍適用范圍1p 19qIA(最高)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤MGMTII B膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH 1/2II B彌漫性膠質(zhì)瘤BRAFII B毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤CIMPII B彌漫性膠質(zhì)瘤19u 少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子Olig2：無特異性，主要表：無特異性，主要表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞核，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)與其他抗體結(jié)合運(yùn)達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞核，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)與其他抗體結(jié)合運(yùn)用，有助于鑒別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤；用，有助于鑒別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤；u 上皮膜抗原上皮膜抗原EMA：廣泛分布于正常上皮細(xì)胞膜及上皮或間：廣泛分布于正常上皮

11、細(xì)胞膜及上皮或間皮來源的腫瘤，如室管膜腫瘤；皮來源的腫瘤，如室管膜腫瘤；u p53蛋白：在星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤或繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，蛋白：在星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤或繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，TP53基因突變率達(dá)基因突變率達(dá)65%以上以上II級(jí)證據(jù)級(jí)證據(jù) ；u 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體vIIIEGFRvIII：由于：由于EGFRvIII僅表達(dá)于腫僅表達(dá)于腫瘤組織，故采用特異性瘤組織，故采用特異性EGFRvIII單抗檢測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，作為靶單抗檢測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，作為靶向治療的突破口，已運(yùn)用于臨床向治療的突破口，已運(yùn)用于臨床III級(jí)證據(jù)。級(jí)證據(jù)。其他膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)志其他膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)志20膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP：表達(dá)于向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化特征的膠質(zhì)瘤以及60%70%的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤神經(jīng)元特異核蛋白NeuN：與趨于成熟的神經(jīng)元細(xì)胞核的抗原結(jié)合，可與多種CNS神經(jīng)細(xì)胞反響。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)，抗原性主要定位于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核，特異性強(qiáng)，有助于判別腫瘤