01腫瘤的起源、腫瘤的演進(jìn)分化及異質(zhì)性胡新榮

1、腫瘤學(xué)腫瘤學(xué)300-500300-500例例/10/10萬萬腫瘤起源、演進(jìn)、腫瘤起源、演進(jìn)、分化及異質(zhì)性分化及異質(zhì)性胡新榮胡新榮第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤的起源腫瘤的起源一、腫瘤的組織一、腫瘤的組織(細(xì)胞）起源細(xì)胞）起源1、 已分化的已分化的組織組織細(xì)胞失分化而成的幼細(xì)胞失分化而成的幼 稚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹杉?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤腫瘤2、未分化的、未分化的組織內(nèi)組織內(nèi)干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤腫瘤腫瘤的組織起源舉例腫瘤的組織起源舉例胃癌：胃型胃癌：胃型 腸型腸型 混合型混合型脂肪肉瘤：深處，原始間葉細(xì)胞脂肪肉瘤：深處，原始間葉細(xì)胞 脂肪瘤：淺處脂肪瘤：淺處癌肉瘤：失分化，干細(xì)胞癌肉瘤：失分化，干細(xì)胞 見于肺、乳腺、

2、子宮、見于肺、乳腺、子宮、 食管、膀胱食管、膀胱二、腫瘤細(xì)胞如何形成二、腫瘤細(xì)胞如何形成1、基因、基因突變學(xué)說：突變學(xué)說： phph染色體染色體t t（9 9；2222） （q34q34；q11q11），），p53p53突變，突變，prbprb突變突變 體體細(xì)胞突變細(xì)胞突變 受精細(xì)胞突變受精細(xì)胞突變 多擊多步，二次突變多擊多步，二次突變 2 2、基因基因表達(dá)失控學(xué)說：表達(dá)失控學(xué)說：基因完整，僅表基因完整，僅表 達(dá)失常，達(dá)失常， 如：如： 蛙腺癌蛙腺癌細(xì)胞移至受精卵發(fā)育成正常細(xì)胞移至受精卵發(fā)育成正常蛙蛙 某些惡性腫瘤自發(fā)消退某些惡性腫瘤自發(fā)消退 惡黑惡黑 神母神母三、腫瘤組織起源常用研究方法和三

3、、腫瘤組織起源常用研究方法和 意義意義1、方法：光、電鏡，組織化學(xué)，免疫組、方法：光、電鏡，組織化學(xué)，免疫組化化2、意義：確定組織、器官來源，癌、意義：確定組織、器官來源，癌/肉瘤，肉瘤， 原發(fā)瘤原發(fā)瘤/轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)移瘤如：如：鱗癌：抗角質(zhì)蛋白抗體鱗癌：抗角質(zhì)蛋白抗體肉瘤：抗肉瘤：抗vimentin抗體抗體惡黑：黑色素染色惡黑：黑色素染色大腸癌、胃癌：癌胚抗原（大腸癌、胃癌：癌胚抗原（cea）肝癌：甲胎蛋白（肝癌：甲胎蛋白（afp）第二節(jié)第二節(jié) 腫瘤的發(fā)生學(xué)腫瘤的發(fā)生學(xué)一、單克隆起源學(xué)說：一、單克隆起源學(xué)說：腫瘤組織源于一個腫瘤組織源于一個腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞1、多灶性細(xì)支氣管肺泡癌：主體，衛(wèi)星、

4、多灶性細(xì)支氣管肺泡癌：主體，衛(wèi)星灶，灶， 喉轉(zhuǎn)移灶，喉轉(zhuǎn)移灶， 同樣同樣ras基因突變、基因突變、 p53丟失丟失2、 表淺平坦型胃癌：表淺平坦型胃癌：x-染色體染色體linked har多態(tài)性，多態(tài)性， 不同區(qū)域有相同的等位基不同區(qū)域有相同的等位基因失活因失活3、大腸腺瘤、腺癌，兩側(cè)口腔癌、大腸腺瘤、腺癌，兩側(cè)口腔癌二、多克隆起源學(xué)說：腫瘤組織二、多克隆起源學(xué)說：腫瘤組織起源多個腫瘤干細(xì)胞起源多個腫瘤干細(xì)胞1、多發(fā)性大腸腺瘤：、多發(fā)性大腸腺瘤：多克隆多克隆2、部份宮頸癌：、部份宮頸癌：多克隆多克隆 區(qū)域性癌變學(xué)說：外界致癌因素區(qū)域性癌變學(xué)說：外界致癌因素 多個細(xì)胞同時癌變多個細(xì)胞同時癌變 各

5、有獨(dú)立基因改變，各有獨(dú)立基因改變，如：如： 化學(xué)誘導(dǎo)鼠皮膚乳頭狀瘤，化學(xué)誘導(dǎo)鼠皮膚乳頭狀瘤，hpv致致宮頸宮頸癌，咽喉多發(fā)腫瘤（各處癌，咽喉多發(fā)腫瘤（各處p53突變不同）突變不同）三、單克隆和多克隆學(xué)說的可能聯(lián)系三、單克隆和多克隆學(xué)說的可能聯(lián)系1、發(fā)癌早期、發(fā)癌早期多克隆，后期生長優(yōu)勢克多克隆，后期生長優(yōu)勢克隆形成，變?yōu)閱慰寺÷⌒纬?，變?yōu)閱慰寺?、不同病因有不同起源方式、不同病因有不同起源方式區(qū)域起源區(qū)域起源單中心發(fā)源：單中心發(fā)源：單發(fā)灶，指向單單發(fā)灶，指向單克隆克隆 起源起源多中心發(fā)源：孤立多中心發(fā)源：孤立多發(fā)灶，多發(fā)灶，區(qū)域性，區(qū)域性， 成對器官、同一系統(tǒng)成對器官、同一系統(tǒng) 多發(fā)腫瘤多發(fā)腫

6、瘤 指向單或多指向單或多克隆起源克隆起源四、腫瘤四、腫瘤克隆克隆起源研究原則起源研究原則 1、克隆標(biāo)記：穩(wěn)定，中性、克隆標(biāo)記：穩(wěn)定，中性1）、）、x-ch. linked ar 基因滅活基因滅活2）、）、pgk、g6pd、hprt 基因的基因的 rflp3）、）、microsatellite polymorphysm of ar4）、基因丟失、染色體移位、點(diǎn)突變）、基因丟失、染色體移位、點(diǎn)突變5）、）、immunoglobulin assay：b cells6）、）、t cell receptor gene assay： t cells2、取材：大于一個、取材：大于一個patch，無正常細(xì)，無

7、正常細(xì) 胞污染胞污染abc五、腫瘤克隆起源研究意義五、腫瘤克隆起源研究意義診斷診斷 ：單：單克隆克隆，惡性；多，惡性；多克隆克隆，良性，良性病因：病因： 單單克隆，示體細(xì)胞突變克隆，示體細(xì)胞突變/基因基因表表 達(dá)失控達(dá)失控 多多克隆克隆，示外界病因或示外界病因或受精細(xì)受精細(xì) 胞突變胞突變預(yù)防、治療、預(yù)后：因不同預(yù)防、治療、預(yù)后：因不同病因而異病因而異第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤的演進(jìn)腫瘤的演進(jìn)概念：概念：腫瘤的各種惡性性狀在腫瘤腫瘤的各種惡性性狀在腫瘤 發(fā)展過程中變得越來越嚴(yán)重發(fā)展過程中變得越來越嚴(yán)重機(jī)制：機(jī)制：腫瘤異質(zhì)性的形成腫瘤異質(zhì)性的形成 + 體內(nèi)外體內(nèi)外 環(huán)境選擇環(huán)境選擇一、瘤細(xì)胞增殖越來越快一

8、、瘤細(xì)胞增殖越來越快mg1sg2g0d1d1/cdk4/6p15/p16二、瘤細(xì)胞凋亡越來越二、瘤細(xì)胞凋亡越來越慢慢促凋基因：促凋基因：bcl-2抑凋基因：抑凋基因：p53促、凋基因：促、凋基因：c-myc三、瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移越來越強(qiáng)三、瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移越來越強(qiáng)1、腫瘤細(xì)胞間粘附減弱、腫瘤細(xì)胞間粘附減弱侵襲、轉(zhuǎn)移的第一步侵襲、轉(zhuǎn)移的第一步e-cadherin （ecd）cd44kai1dcc（deleted in colorectal carcinoma）2、腫瘤基質(zhì)酶解加強(qiáng)、腫瘤基質(zhì)酶解加強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（mmps）：膠原酶、）：膠原酶、明膠酶明膠酶絲氨酸蛋白酶：尿激酶絲氨酸蛋

9、白酶：尿激酶半光酸蛋白酶：組織蛋白酶半光酸蛋白酶：組織蛋白酶b、h、l天冬氨酸蛋白酶：組織蛋白酶天冬氨酸蛋白酶：組織蛋白酶dtimp-1/-2：金屬蛋白酶抑制劑：金屬蛋白酶抑制劑3、腫瘤細(xì)胞移動性增強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞移動性增強(qiáng)阿米巴樣運(yùn)動向阿米巴樣運(yùn)動向ecm降解通道前進(jìn)降解通道前進(jìn) nm23基因基因 mts-1s tiam-1 s-100a4四、腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視四、腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視機(jī)制：機(jī)制：mhc分子不表達(dá)分子不表達(dá)/低表達(dá)，不能有低表達(dá)，不能有效激活效激活t細(xì)胞細(xì)胞腫瘤細(xì)胞逃避：免疫封閉因子腫瘤細(xì)胞逃避：免疫封閉因子抗原調(diào)變，如抗原調(diào)變，如wdnm1、wdnm2丟失丟失 瘤

10、細(xì)胞瘤細(xì)胞dnahmlh1hmlh1、hmlh2hmlh2、hpms1hpms1、hpms2 hpms2 突突變、缺失、表達(dá)失常，造成變、缺失、表達(dá)失常，造成dnadna錯錯配識別、切除、修復(fù)障礙配識別、切除、修復(fù)障礙六、瘤細(xì)胞染色體改變六、瘤細(xì)胞染色體改變非整倍體、多倍體、丟失、轉(zhuǎn)位非整倍體、多倍體、丟失、轉(zhuǎn)位致基因擴(kuò)增、丟失、激活致基因擴(kuò)增、丟失、激活七、瘤細(xì)胞生存越來越頑固七、瘤細(xì)胞生存越來越頑固生長接觸抑制喪失、生長接觸依生長接觸抑制喪失、生長接觸依賴喪失、低血清耐受、低氧耐受、賴喪失、低血清耐受、低氧耐受、藥物耐受、放射耐受藥物耐受、放射耐受第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞分化與腫瘤

11、細(xì)胞分化的概念：幼稚（胚胎）細(xì)胞細(xì)胞分化的概念：幼稚（胚胎）細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝方面的成進(jìn)行形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝方面的成熟和特化熟和特化細(xì)胞分化與細(xì)胞增殖是組織、器官、細(xì)胞分化與細(xì)胞增殖是組織、器官、個體發(fā)育的基礎(chǔ)，兩個不同但有協(xié)調(diào)的個體發(fā)育的基礎(chǔ)，兩個不同但有協(xié)調(diào)的特性特性腫瘤分化的概念：腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行不腫瘤分化的概念：腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行不完全特化完全特化一、細(xì)胞分化的基本特點(diǎn)一、細(xì)胞分化的基本特點(diǎn)(1) 普遍性：貫通生命全程普遍性：貫通生命全程(2) 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：分化定型分化定型(3) 一定條件下可逆轉(zhuǎn)：一定條件下可逆轉(zhuǎn)：有增殖能力組織；有增殖能力組織；分化逆轉(zhuǎn)環(huán)境；分化逆轉(zhuǎn)環(huán)

12、境；一定一定的遺傳改變的遺傳改變(4) 時空性：同源細(xì)胞在不同部位有不同的時空性：同源細(xì)胞在不同部位有不同的分化壯態(tài)分化壯態(tài)(5) 限制性、定向性限制性、定向性(6) 階段性：纖維母細(xì)胞階段性：纖維母細(xì)胞 生肌細(xì)胞生肌細(xì)胞 肌細(xì)胞肌細(xì)胞 二、干細(xì)胞二、干細(xì)胞概念：概念：組織中存在的一部分未分化細(xì)胞，組織中存在的一部分未分化細(xì)胞，椐需要可增殖、分化為成熟細(xì)胞椐需要可增殖、分化為成熟細(xì)胞特性：特性：（1）不成熟性和可塑性）不成熟性和可塑性（2）自我更新（延續(xù)）自我更新（延續(xù)） （3）增殖和分化潛能）增殖和分化潛能1、干細(xì)胞種類、干細(xì)胞種類胚胎胚胎干細(xì)胞干細(xì)胞 成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞全能干細(xì)胞：全能干

13、細(xì)胞： 胚胎胚胎干細(xì)胞干細(xì)胞 多能干細(xì)胞：多能干細(xì)胞： 造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞 單能干細(xì)胞：基底干細(xì)胞單能干細(xì)胞：基底干細(xì)胞 2、研究干細(xì)胞的意義、研究干細(xì)胞的意義 研究胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化研究胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化 組織、器官工程和移植組織、器官工程和移植 細(xì)胞再生和組織修復(fù)細(xì)胞再生和組織修復(fù) 橫向分化橫向分化三、細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制三、細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制細(xì)胞分化是由細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境因子細(xì)胞分化是由細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境因子通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在時空上開啟遺通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在時空上開啟遺傳信息（相關(guān)基因）而產(chǎn)生特化的傳信息（相關(guān)基因）而產(chǎn)生特化的過程。包括：過程。包括：轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯、翻譯后

14、水平的多步驟調(diào)控翻譯后水平的多步驟調(diào)控四、瘤細(xì)胞的分化和誘導(dǎo)分化治療四、瘤細(xì)胞的分化和誘導(dǎo)分化治療瘤細(xì)胞的分化瘤細(xì)胞的分化特征：分化低、形態(tài)特征：分化低、形態(tài)幼稚、程度不等、具有進(jìn)一步分化幼稚、程度不等、具有進(jìn)一步分化潛能，種類：分化缺失、分化阻斷、潛能，種類：分化缺失、分化阻斷、分化異常和反（去）分化分化異常和反（去）分化1、腫瘤誘導(dǎo)分化、腫瘤誘導(dǎo)分化概念概念 ： 應(yīng)用某些化學(xué)物質(zhì)使不成應(yīng)用某些化學(xué)物質(zhì)使不成熟的腫瘤細(xì)胞的惡性性狀逆轉(zhuǎn)，向熟的腫瘤細(xì)胞的惡性性狀逆轉(zhuǎn)，向正常細(xì)胞性狀轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞性狀轉(zhuǎn)化基本特點(diǎn)：基本特點(diǎn)：不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪普T導(dǎo)

15、腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪普＜?xì)胞常細(xì)胞2、腫瘤誘導(dǎo)分化機(jī)制、腫瘤誘導(dǎo)分化機(jī)制使使瘤瘤細(xì)胞分化基因重新啟動而表細(xì)胞分化基因重新啟動而表達(dá)，惡性基因受抑制或失活達(dá)，惡性基因受抑制或失活通過影響腫瘤細(xì)胞膜使腫瘤細(xì)胞通過影響腫瘤細(xì)胞膜使腫瘤細(xì)胞惡性表型逆轉(zhuǎn)惡性表型逆轉(zhuǎn)啟動細(xì)胞分化基因同時啟動了細(xì)啟動細(xì)胞分化基因同時啟動了細(xì)胞凋亡基因，使無法逆轉(zhuǎn)胞凋亡基因，使無法逆轉(zhuǎn)瘤瘤細(xì)胞死細(xì)胞死亡亡3、常見的誘導(dǎo)分化劑、常見的誘導(dǎo)分化劑維甲酸類：維甲酸類：指維生素指維生素a（甲）及其天（甲）及其天然或合成的衍生物如然或合成的衍生物如維甲酸（維甲酸（ra）極性化合極性化合: dmso、hmba、dmfcamp 環(huán)腺苷

16、酸環(huán)腺苷酸干擾素（干擾素（infs）：）：抗瘤酮：抗瘤酮：第五節(jié)第五節(jié) 腫瘤異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性概念：一個概念：一個腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生不同亞腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生不同亞克隆，各亞克隆群體的瘤細(xì)胞在生長克隆，各亞克隆群體的瘤細(xì)胞在生長速度、侵襲速度、侵襲/轉(zhuǎn)移能力、凋亡、分化轉(zhuǎn)移能力、凋亡、分化潛能、對激素的反應(yīng)、對外界壓力和潛能、對激素的反應(yīng)、對外界壓力和抗癌劑的敏感性等多方面的差異抗癌劑的敏感性等多方面的差異1、腫瘤異質(zhì)性的機(jī)制、腫瘤異質(zhì)性的機(jī)制遺傳不穩(wěn)定性遺傳不穩(wěn)定性: dna物質(zhì)擴(kuò)增、丟物質(zhì)擴(kuò)增、丟失，有關(guān)基因表達(dá)異常，功能失調(diào)失，有關(guān)基因表達(dá)異常，功能失調(diào)2、腫瘤異質(zhì)性的意義、腫瘤異質(zhì)性的意義腫瘤的特

17、性隨臨床分期不同而不同腫瘤的特性隨臨床分期不同而不同一般來說腫瘤的惡性是不斷演進(jìn)一般來說腫瘤的惡性是不斷演進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)瘤和原發(fā)瘤各種特性轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)瘤和原發(fā)瘤各種特性各有差異各有差異轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)瘤和原發(fā)瘤細(xì)胞對放轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)瘤和原發(fā)瘤細(xì)胞對放療、化療敏感性不一療、化療敏感性不一對腫瘤治療策略的制定要考慮對腫瘤治療策略的制定要考慮腫瘤腫瘤異質(zhì)性異質(zhì)性參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1.陳意生、史景泉 主編. 腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué).人民軍醫(yī)出版社.北京.2002年,第一版.2.tannock if.,hill rp.the basic science of oncology. mcgraw-hill compan

18、ies, 1998, third edition.clonality analysis of synchronous lesions of cervical carcinoma based on x- chromosome inactivation polymorphism, human papillomavirus type 16 genomemutations, and loss of heterozygosityxinrong hu, tianyun pang, anna asplund, jan pontn, and monica nistrj. exp. med. 2002; 195 (7):845854research purposeto elucidate what status of clonality of cervical cancercervical carcinoma， he stainingmicrodissectionstopography of microdissectionsclone markers x- chromosome inactivation polymorphism human papillomavirus type 16