重癥酒精性肝炎的處置策略

1、重癥酒精性肝炎的處置策略臨床肝膽病雜志 2014-09-02 發(fā)表評(píng)論(4人參與) 分享作者  天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科  劉華  韓濤隨著越來(lái)越多的人對(duì)酒這種特殊飲料的依賴，酒精所致的肝病呈逐年攀升趨勢(shì)。在歐洲，酒精性肝病是晚期肝病的主要原因，人均飲酒量與肝硬化的病死率密切相關(guān)。在我國(guó)的飲酒者中，酒精性肝病的發(fā)病率也迅速上升，并主要以酒精性肝炎為主。其中重癥酒精性肝炎（SAH）可出現(xiàn)如凝血機(jī)制障礙、黃疸、腹水、肝性腦病、急性腎衰竭、消化道出血等肝衰竭或失代償?shù)谋憩F(xiàn)，常伴有內(nèi)毒素血癥，并發(fā)癥多，病死率高，6個(gè)月的病死率可達(dá)40%。為進(jìn)

2、一步提高SAH患者的生存率，本文將針對(duì)SAH的處置策略進(jìn)行綜述。1  一般治療1.1 戒酒是治SAH的首要措施，同時(shí)須要防治酒精戒斷綜合征戒酒是治療的基石，其可以改善肝臟損害及預(yù)后。輕者可嘗試次性戒斷，但對(duì)于長(zhǎng)期酒精依的患者，戒酒不是一蹴而就的，針對(duì)酒精依的藥物可能是必不可少的，但晚期肝病患者使用戒酒藥物時(shí)須要注意其安全性。既往所用的雙硫侖由于其可能的肝毒性，不宜在SAH的患者中使用。，一氨基丁酸受體激動(dòng)劑巴氯芬可以提高酒精依敕患者的戒酒率，其被報(bào)道可用于中到重度肝硬化患者的戒酒治療，是目前唯一用于重癥肝病戒酒的藥物。除了藥物治療外，由于酒精依患者的心理防御機(jī)制差，心理干預(yù)

3、聯(lián)合藥物可提高治療效果。心理干預(yù)的目的是通過(guò)不同形式的干預(yù)提高患者的自控性，達(dá)到戒酒脫癮的目的。其包括：認(rèn)知行為治療、家庭治療、厭惡治療、環(huán)境的改變、動(dòng)機(jī)性治療、集體心理治療。但往往在臨床上對(duì)于患者的心理認(rèn)識(shí)不充分，干預(yù)不足，未能達(dá)到理想戒酒的效果。另外，在戒酒的同時(shí)，須要警惕酒精戒斷綜合征的發(fā)生。輕度的酒精戒斷可出現(xiàn)震顫、幻覺(jué)，但重度的酒精戒斷甚至出現(xiàn)癲癇發(fā)作及譫妄。據(jù)報(bào)道，酒精所帶來(lái)的意外傷害可占到25，故意傷害占到10左右。因此，在戒酒初期應(yīng)注意患者在酒精戒斷中出現(xiàn)對(duì)自身及他人的意外傷害，癲癇發(fā)作時(shí)跌倒可能帶來(lái)的諸如腦出血等危險(xiǎn)的附加傷害也值得關(guān)注。因此，酒精戒斷綜合征的治療應(yīng)該規(guī)范，在

4、中至重度戒斷和既往戒斷有癲癇發(fā)作和精神癥狀的患者中酌情給予苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物可對(duì)患者有幫助，須根據(jù)癥狀調(diào)整給藥。但對(duì)于肝功能損害的患者，長(zhǎng)效苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥可能導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜，共濟(jì)失調(diào)等問(wèn)題。應(yīng)用短半衰期的苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥可能更加適宜。1.2 伴有營(yíng)養(yǎng)不良的SAH患者，營(yíng)養(yǎng)支持必不可少SAH患者處于種高度分解代謝的狀態(tài)，多伴有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。對(duì)于住院的患者建議進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，適當(dāng)給予高熱量（正常平均水平約1.2、1.4倍）、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食及補(bǔ)充B族維生素等。夜間補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)（約700千卡/d）可以防止肌肉萎縮，提高肌肉質(zhì)量。有研究表明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合激素治療可有助于SAH的治療下。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可保證充足的能量和

5、蛋白質(zhì)的攝人，維持腸道功能的完整性，防止內(nèi)源性感染，而且無(wú)肝性腦病的發(fā)生。在患者不能通過(guò)正常飲食滿足能量需求且無(wú)腸梗阻等禁忌證時(shí)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的方式突顯重要性。維生素E作為抗氧化劑，理論上對(duì)酒精性肝病的治療有益，但有研究顯示給予維生素E和安慰劑比較對(duì)于肝功能改善并無(wú)明顯區(qū)別。2  藥物治療SAH患者的病情評(píng)估十分重要。早期應(yīng)用Maddrey判別函數(shù)（MDF）及終末期肝病模型（MELD）評(píng)估病情有助于合理選擇用藥、及時(shí)評(píng)估療效及判斷療程。21 糖皮質(zhì)激素盡管一些研究表明糖皮質(zhì)激素對(duì)SAH患者的生存率有改善，但至今糖皮質(zhì)激素應(yīng)用問(wèn)題仍是臨床爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素可能是通過(guò)減少包括腫瘤壞死因子

6、(TNF)a和白細(xì)胞介素（IL）8等前炎癥因子而減輕肝臟的炎癥。對(duì)于酒精性肝炎患者，MDF是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)生存的工具。美國(guó)酒精性肝病診療指南提出如MDF32，伴或不伴肝性腦病，無(wú)激素禁忌證，應(yīng)考慮給予4周療程的潑尼松龍，40m/d，持續(xù)28d，可隨后或2周內(nèi)逐步撤藥。2012年歐洲酒精性肝病臨床實(shí)踐指南同樣支持糖皮質(zhì)激素治療SAH患者，并指出應(yīng)盡早明確激素治療有無(wú)應(yīng)答，推薦激素治療1周后進(jìn)行Lille模型評(píng)估，Lille評(píng)分>0.45提示糖皮質(zhì)激素治療預(yù)后不良，>056則提示應(yīng)結(jié)束糖皮質(zhì)激素的治療。第1周內(nèi)MELD評(píng)分有2分以上的改變亦可以預(yù)測(cè)病死率。同時(shí)激素潛在的副作用不容忽視。

7、對(duì)于MDF32的SAH患者，感染是激素的禁忌證。使用激素治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意防治真菌尤其是侵襲性曲霉病的感染。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)246例SAH患者中，25.6%伴有不同部位的感染，感染更容易發(fā)生在對(duì)激素治療不敏感的患者中。另有研究發(fā)現(xiàn)茶堿可通過(guò)促進(jìn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)炎癥基因的沉默而改善對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的敏感性。但是否能通過(guò)茶堿的應(yīng)用提高激素治療敏感性，進(jìn)而減少感染發(fā)生還有待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。因此，糖皮質(zhì)激素對(duì)于SAH患者的治療至關(guān)重要，掌握糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證和禁忌證，早期評(píng)估治療有無(wú)應(yīng)答，確定激素停止時(shí)間，警惕感染的發(fā)生是用好激素這把“雙刃劍”的關(guān)鍵。22 己酮可可堿己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酶抑制

8、劑，具有抑制TNFa合成的作用，而TNF«是酒精性肝炎中介導(dǎo)肝臟損害的關(guān)鍵介質(zhì)。MDF32的SAH患者，尤其是對(duì)于糖皮質(zhì)激素有禁忌證的患者可采用己酮可可堿，但是其并不可取代激素的治療。己酮可可堿與激素聯(lián)合治療SAH患者的效果一直是研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松龍治療1周后膽紅素不下降的SAH患者，改用己酮可可堿治療與持續(xù)激素治療組（盡管無(wú)膽紅素應(yīng)答仍持續(xù)使用激素）比較，2個(gè)月生存率無(wú)顯著差異。除對(duì)于TNFa的合成具有抑制作用外，己酮可可堿對(duì)腎臟保護(hù)，減少肝腎綜合征的發(fā)生越來(lái)越受到關(guān)注。歐洲學(xué)者指出糖皮質(zhì)激素聯(lián)合己酮可可堿治療4周與單獨(dú)糖皮質(zhì)激素治療雖無(wú)差異，但接受己酮可可堿治療組中發(fā)生

9、肝腎綜合征的比例大大下降。近期Mathurin等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)多中心雙盲試驗(yàn)再次證實(shí)應(yīng)用4周己酮可可堿聯(lián)合激素治療對(duì)比安慰劑和激素治療對(duì)于SAH患者6個(gè)月的生存期沒(méi)有改善，但在己酮可可堿與激素組，肝腎綜合征的發(fā)生率僅有8.4明顯低于對(duì)照組。23 英夫利昔英夫利昔是種特異性阻斷TNFa的單克隆抗體，屬于TNFa的拮抗劑。由于TNFa在SAH中起到重要作用，因此，TNFa拮抗劑對(duì)于SAH的治療作用備受關(guān)注。但是，英夫利昔治療SAH的結(jié)果并不完全一致。多數(shù)研究得出應(yīng)用英夫利昔能改善SAH患者的生存期，降低MIDF評(píng)分。但亦有報(bào)道指出對(duì)于嚴(yán)重的SAH患者，英夫利昔聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是不利的。因此，英夫

10、利昔的應(yīng)用仍須要大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，目前不推薦作為SAH的常規(guī)治療藥物。24 其他藥物目前N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等治療SAH的研究均未得到改善生存期的理想結(jié)果。3  并發(fā)癥的治療SAH的患者往往合并感染、肝昏迷、腎功能衰竭以及高內(nèi)毒素血癥等多種并發(fā)癥。長(zhǎng)期飲酒的患者大多抵抗力低下，發(fā)性腹膜炎、呼吸道感染的可能性較大，25患者人院時(shí)已合并感染。一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥物，并及時(shí)根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。尤其注意早期發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生。其次，SAH的患者更容易合并肝腎綜合征，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎功能竭，明顯增加病死率。針對(duì)肝腎綜合征的患者，可早期給予己

11、酮可可堿保護(hù)腎臟。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可以改善1型肝腎綜合征患者的腎功能。近期，有研究觀察到在等待肝移植合并肝腎綜合征的重癥急性酒精性肝炎患者，給予經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）治療后，血肌酐下降，以及尿量增加，但該結(jié)果須要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)步證實(shí)。另外，有學(xué)者報(bào)道單采粒細(xì)胞聯(lián)合血漿置換對(duì)于SAH患者有益。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MA）對(duì)于治療合并臟器衰竭的SAH患者具有一定療效。但是，對(duì)于激素治療不敏感的患者，非生物型人工肝改善患者生存期的療效仍未獲得滿意效果。4  肝移植系統(tǒng)評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度，選擇合適的肝移植時(shí)機(jī)。肝移植是治療SAH的重要手段，多數(shù)患者移植術(shù)后預(yù)后良好，但

12、仍有少部分患者移植術(shù)后重蹈覆轍繼續(xù)飲酒。因此，大多數(shù)國(guó)家對(duì)于酒精性肝病患者都執(zhí)行戒酒6個(gè)月規(guī)則。但鑒于SAH的患者病死率高，在6個(gè)月戒酒等待移植期間仍有死亡，故有學(xué)者對(duì)于6個(gè)月規(guī)則提出異議。法國(guó)一項(xiàng)研究指出對(duì)藥物治療無(wú)效的SAH患者，與被迫等待移植相比，早期肝移植可提高生存率。因此，建議應(yīng)根據(jù)Child-Pugh分級(jí)及MELD評(píng)分適時(shí)選擇患者肝移植時(shí)機(jī)，如Child-PughC級(jí)和（或）MELD評(píng)分15分的患者應(yīng)及時(shí)給予肝移植。5  加強(qiáng)院外管理與隨訪SAH患者的治療不是僅僅局限于住院期司，其出院后長(zhǎng)期堅(jiān)持戒酒，避免繼續(xù)飲酒的管理也同樣重要36。須要建立此類(lèi)患者的隨訪機(jī)制，增強(qiáng)患者戒

13、酒意識(shí)，定期進(jìn)行健康教育，建議患者可考慮參加戒酒互助會(huì)，并指導(dǎo)家屬為患者創(chuàng)造穩(wěn)定的家庭環(huán)境及人際關(guān)系，維持固定的日?；顒?dòng)，以達(dá)到持久康復(fù)的目的。總之，SAH患者病情復(fù)雜，須要肝?。ㄏ?、心理、營(yíng)養(yǎng)等多學(xué)科相互協(xié)作，依據(jù)疾病的不同特點(diǎn)及嚴(yán)重程度，制訂合理的個(gè)體化綜合治療方案。摘自：臨床肝膽病雜志第30卷第2期2014年2月引言  過(guò)量飲酒可引起一系列肝臟表現(xiàn)，并引起全世界人類(lèi)健康的重大損失1。肝臟表現(xiàn)包括酒精性脂肪肝病(伴或不伴脂肪性肝炎)、酒精性肝炎和肝硬化。盡管“酒精性肝炎”可用來(lái)指酒精引起的無(wú)癥狀性脂肪性肝炎，但是這一術(shù)語(yǔ)通常用于描述有癥狀性肝炎的急性發(fā)作。使個(gè)體處于

14、酒精性肝炎風(fēng)險(xiǎn)的酒精攝入量目前尚不清楚，但大多數(shù)患者有20年或更久的大量飲酒史(超過(guò)100g/d)(圖形 1)2,3。本專(zhuān)題將總結(jié)酒精性肝炎患者的預(yù)后及治療。酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制、酒精性肝炎的臨床表現(xiàn)和診斷以及酒精性脂肪肝病或酒精性肝硬化患者的處理方法將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制”和“酒精性肝炎：臨床表現(xiàn)及診斷”和“Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis”和“Prognosis and management of alcoholic

15、 fatty liver disease and alcoholic cirrhosis”)2010年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布了酒精性肝病患者的治療指南4。下面的討論和這些指南大體是一致的。自然病程  未接受針對(duì)酒精性肝炎的藥物治療(如，潑尼松龍)的患者死亡率不定。對(duì)于重度酒精性肝炎患者通常定義為Maddrey判別函數(shù)(discriminant function, DF)32(calculator 1)，短期死亡率高(1個(gè)月死亡率約為25%-35%)5-7，而輕至中度酒精性肝炎患者的短期死亡率低(1-3個(gè)月死亡率為<10%)8,9。 (參見(jiàn)下文確定疾病嚴(yán)重程度)一項(xiàng)納入了

16、661例于隨機(jī)試驗(yàn)中接受了安慰劑治療的酒精性肝炎患者的匯總分析顯示，中位時(shí)間160日后總體死亡率為34%5。主要死因是肝衰竭(55%)、胃腸道出血(21%)和膿毒癥(7%)。當(dāng)根據(jù)研究納入標(biāo)準(zhǔn)檢查死亡率時(shí)，僅納入重度酒精性肝炎患者的試驗(yàn)的1個(gè)月死亡率高于納入中度和重度酒精性肝炎患者的試驗(yàn)和未指明酒精性肝炎嚴(yán)重程度的試驗(yàn)(分別為23% vs 21% vs 11%)。在一項(xiàng)納入了5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的meta分析中也發(fā)現(xiàn)了重度酒精性肝炎患者的高死亡率7。在197例未接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的重度酒精性肝炎患者中，在28日時(shí)的死亡率是34%。輕至中度酒精性肝炎患者的死亡率已在小型試驗(yàn)中有所報(bào)道：一項(xiàng)有關(guān)營(yíng)養(yǎng)支持的

17、試驗(yàn)中，12例患者存在中度酒精性肝炎。不論哪一治療組，在28日時(shí)中度酒精性肝炎患者中無(wú)死亡病例(而重度酒精性肝炎患者的死亡率為32%)8。在一項(xiàng)納入了26例未接受治療的輕至中度酒精性肝炎患者的試驗(yàn)中，2例(8%)患者死亡9。多重因素與酒精性肝炎患者的死亡率增高相關(guān)，其中一些因素已被納入預(yù)后模型中。 (參見(jiàn)下文確定疾病嚴(yán)重程度)與死亡率增高相關(guān)的因素包括10-16：較大年齡急性腎損傷膽紅素水平升高國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)升高白細(xì)胞增多酒精攝入量大于120g/d存在感染(膿毒癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染、曲霉菌病)肝性腦病

18、上消化道出血膽紅素與-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的比值大于1在少數(shù)情況下，可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)極高(一種類(lèi)白血病反應(yīng))且與很高的死亡率相關(guān)。在一項(xiàng)納入了10例酒精性肝炎伴類(lèi)白血病反應(yīng)患者的回顧性研究中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍在57,000/L至129,000/L，其中僅1例患者存活17。確定疾病嚴(yán)重程度  已提出數(shù)個(gè)模型來(lái)判定患者酒精性肝炎的嚴(yán)重程度14,18。Maddrey判別函數(shù)和終末期肝病模型(Model for End-stage Liver Disease, MELD)評(píng)分最常被用于幫助鑒別更可能獲益于藥物治療的患者。其他經(jīng)驗(yàn)證評(píng)分包括Glasgow酒精性肝炎(Glasgow alcohol

19、ic hepatitis, GAH)評(píng)分、ABIC評(píng)分(包括年齡、血清膽紅素、INR和血清肌酐)和Lille評(píng)分(用于判斷患者是否對(duì)治療有反應(yīng))14,19,20。 (參見(jiàn)下文糖皮質(zhì)激素)Maddrey判別函數(shù)  酒精性肝炎患者的疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)可以用Maddrey判別函數(shù)(即DF，也稱(chēng)為Maddrey評(píng)分)來(lái)估計(jì)，該函數(shù)按下列方式計(jì)算(calculator 1)6,21：對(duì)于按常用單位(mg/dL)計(jì)量的膽紅素：DF=4.6x凝血酶原時(shí)間(s)對(duì)照凝血酶原時(shí)間(s)+血清膽紅素對(duì)于按國(guó)際(système international, SI)單位(mol/L)

20、計(jì)量的膽紅素：DF=4.6x凝血酶原時(shí)間(s)對(duì)照凝血酶原時(shí)間(s)+(血清膽紅素/17.1)DF值大于或等于32的患者短期死亡率高，并可能從糖皮質(zhì)激素治療中獲益；而DF值較低的患者短期死亡率低，并似乎不會(huì)從糖皮質(zhì)激素治療中獲益。 (參見(jiàn)上文自然病程和糖皮質(zhì)激素)MELD評(píng)分  MELD評(píng)分是一種研發(fā)用于預(yù)測(cè)肝硬化患者生存情況的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，該模型也已經(jīng)被用于預(yù)測(cè)酒精性肝炎住院患者的死亡率22-24。評(píng)分范圍在6-40分，并基于血清膽紅素、肌酐和INR(calculator 2 and calculator 3)。 (參見(jiàn)“Model for End-st

21、age Liver Disease (MELD)”)在一項(xiàng)報(bào)告中，MELD評(píng)分大于11在預(yù)測(cè)30日死亡率方面和DF同樣好22。MELD評(píng)分預(yù)測(cè)30日死亡率的敏感性和特異性分別是86%和81%，DF的敏感性和特異性分別是86%和48%。在另一項(xiàng)研究中，MELD評(píng)分大于或等于21在預(yù)測(cè)90日死亡率方面有75%的敏感性和75%的特異性23。另外，在住院第1周MELD評(píng)分增加大于或等于2分可能獨(dú)立預(yù)測(cè)住院死亡率24。Glasgow酒精性肝炎評(píng)分  GAH評(píng)分可預(yù)測(cè)酒精性肝炎患者的死亡率，它基于一個(gè)多變量模型，該模型包括年齡、血清膽紅素、血尿素氮、凝血酶原時(shí)間和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(ca

22、lculator 4)25,26。一項(xiàng)納入了195例酒精性肝炎患者的初始效度研究發(fā)現(xiàn)，GAH評(píng)分大于或等于9與DF大于或等于32相比，前者預(yù)測(cè)28日死亡率的敏感性更低(81% vs 96%)，但特異性更高(61% vs 27%)26。當(dāng)GAH評(píng)分與MELD評(píng)分進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)了相近的結(jié)果(所用MELD臨界值為11)。隨后一項(xiàng)納入了225例DF大于或等于32的患者的效度研究發(fā)現(xiàn)，GAH評(píng)分大于或等于9且接受了糖皮質(zhì)激素治療的患者比未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者有更高的生存率(28日生存率為78% vs 52%，84日生存率為59% vs 38%)25。但是，在GAH評(píng)分小于9的患者中未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素

23、治療可帶來(lái)生存獲益。治療  酒精性肝炎的治療包括酒精戒斷的治療、給予血液動(dòng)力學(xué)和營(yíng)養(yǎng)支持以及對(duì)重度酒精性肝炎(DF32(calculator 1)患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素或己酮可可堿治療。酒精性肝炎患者通常需要住院進(jìn)行治療。對(duì)于不穩(wěn)定或攻擊性患者應(yīng)考慮收入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)。此外，應(yīng)該對(duì)酒醉或伴腦病的患者進(jìn)行氣道保護(hù)。對(duì)于不在ICU治療的患者，如果有感染、腎衰竭、嚴(yán)重凝血病和/或肝衰竭、酒精戒斷反應(yīng)、震顫譫妄或其他嚴(yán)重并發(fā)癥的證據(jù)，則應(yīng)繼續(xù)住院治療。一旦排除了這些證據(jù)且患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(正在使用類(lèi)固醇或不使用類(lèi)固醇)，如果有充分的社

24、會(huì)支持且患者有充分自知力以確保對(duì)用藥、禁酒和密切醫(yī)學(xué)隨訪有良好依從性，可以考慮出院。為了評(píng)估患者的社會(huì)支持和自知力并提供酒精成癮的治療，應(yīng)該考慮轉(zhuǎn)診至酒精和藥物濫用(Alcohol and Drug Abuse, AODA)的住院患者項(xiàng)目。推薦請(qǐng)胃腸科醫(yī)生或肝臟病醫(yī)生會(huì)診以協(xié)助治療，特別是對(duì)藥物治療無(wú)效的患者。針對(duì)所有患者的一般治療  酒精性肝炎患者需要一般支持治療，包括：戒酒酒精戒斷反應(yīng)的預(yù)防和治療液體管理營(yíng)養(yǎng)支持感染監(jiān)測(cè)預(yù)防胃黏膜出血戒酒  所有酒精性肝炎患者都應(yīng)該戒酒。藥物治療(如巴氯芬)可能有助于戒酒27-30。因?yàn)樵S多患者有長(zhǎng)期大量飲酒史，所以

25、他們有發(fā)生酒精戒斷反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，酒精戒斷的預(yù)防和治療是患者處理的一個(gè)重要部分。 (參見(jiàn)“成人肝硬化腹水：初始治療”，關(guān)于戒酒一節(jié)和“中重度酒精戒斷綜合征的處理”，關(guān)于預(yù)防一節(jié)和“中重度酒精戒斷綜合征的處理”，關(guān)于治療一節(jié)和“酒精使用障礙的藥物治療”，關(guān)于巴氯芬一節(jié)和“Psychosocial treatment of alcohol use disorder”)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)支持  其他支持性措施包括確保適當(dāng)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)支持。就診前經(jīng)口攝入不良可能導(dǎo)致脫水，所以很多患者需要液體復(fù)蘇。但是，應(yīng)該避免水中毒，特別是有提示肝硬化的慢性肝病特征的患者，因?yàn)樗卸究赡芗又馗顾潭?、降?/p>

26、血漿鈉濃度，偶爾還可促發(fā)胃腸道靜脈曲張出血31。 (參見(jiàn)“Maintenance and replacement fluid therapy in adults”)大部分重度酒精性肝炎患者營(yíng)養(yǎng)不良并需要營(yíng)養(yǎng)支持。一項(xiàng)美國(guó)退伍軍人管理局協(xié)作研究納入了284例進(jìn)行了全面營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的酒精性肝炎患者，結(jié)果顯示重度酒精性肝炎患者中營(yíng)養(yǎng)不良比率高32。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在幾乎所有患者中組織消瘦和重度蛋白質(zhì)-熱量營(yíng)養(yǎng)不良(如，低白蛋白血癥、水腫)的征象明顯營(yíng)養(yǎng)不良指數(shù)與肝臟疾病的臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)營(yíng)養(yǎng)支持包括提供足夠的熱量和蛋白質(zhì)，以及補(bǔ)充維生素(如維生素B1、葉酸和維生素B6)和礦物質(zhì)(如磷酸鹽、鎂)33。通

27、常給予凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的患者維生素K，即使該療法常常無(wú)效，這是因?yàn)槟「闈撛诟嗡ソ叩姆从?相比于維生素K缺乏)。不推薦用新鮮冰凍血漿來(lái)糾正凝血病，除非有活動(dòng)性出血或需要進(jìn)行侵入性操作。理論上，對(duì)于門(mén)靜脈高壓患者，給予新鮮冰凍血漿擴(kuò)充血容量可能增加靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)。 (參見(jiàn)“長(zhǎng)期大量飲酒患者的營(yíng)養(yǎng)狀況”，關(guān)于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充一節(jié)和“維生素K概述”，關(guān)于凝血障礙的治療一節(jié))多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已評(píng)估了酒精性肝炎中營(yíng)養(yǎng)治療的效果，但是近年來(lái)幾乎沒(méi)有這方面的研究8,34-37。大部分研究證實(shí)了營(yíng)養(yǎng)治療可改善肝功能和肝臟組織學(xué)，但是沒(méi)有一致發(fā)現(xiàn)死亡率降低。而且，一項(xiàng)開(kāi)放性初步研究表明，聯(lián)合應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)治療和糖皮質(zhì)激

28、素可能允許縮短糖皮質(zhì)激素療程，但仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)38。鑒于有證據(jù)提示營(yíng)養(yǎng)治療可能有益，我們建議酒精性肝炎患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持。一般而言，腸道營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于靜脈營(yíng)養(yǎng)。雖然蛋白質(zhì)攝入是發(fā)生肝性腦病的一個(gè)理論危險(xiǎn)因素，但酒精性肝炎患者對(duì)蛋白質(zhì)喂養(yǎng)耐受良好，并且此類(lèi)患者不應(yīng)常規(guī)限制蛋白質(zhì)。對(duì)于發(fā)生蛋白質(zhì)喂養(yǎng)相關(guān)腦病的患者，應(yīng)用支鏈氨基酸可能有所幫助。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，重度酒精性肝炎患者幾乎不攝入熱量，除非親屬或朋友用匙喂食。如果熱量計(jì)數(shù)顯示患者沒(méi)有攝入足夠營(yíng)養(yǎng)，則十二指腸飼管可顯著改善熱量攝入。如果患者無(wú)意中拔出十二指腸飼管，可用束帶將飼管固定于恰當(dāng)位置。 (參見(jiàn)“Nutritional assessmen

29、t in chronic liver disease”, section on Alcoholic steatohepatitis)感染監(jiān)測(cè)  存在可能感染證據(jù)的患者(如發(fā)熱、精神狀態(tài)變差、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定)應(yīng)進(jìn)行血和尿培養(yǎng)。如果患者已經(jīng)插管或有排痰性咳嗽，應(yīng)進(jìn)行痰培養(yǎng)；對(duì)于發(fā)熱且有提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)感染而非典型肝性腦病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征(如頭痛伴發(fā)熱、項(xiàng)強(qiáng)直或一側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷)的患者應(yīng)進(jìn)行腦脊液檢查和培養(yǎng)。另外，如果有腹水，應(yīng)該抽取進(jìn)行培養(yǎng)、細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類(lèi)計(jì)數(shù)、總蛋白以及白蛋白水平檢查。對(duì)有典型肝性腦病癥狀的患者，

30、應(yīng)首先考慮乳果糖和/或利福昔明嘗試性治療，如果患者未好轉(zhuǎn)，進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估(包括頭部影像學(xué)檢查)來(lái)排除其他診斷。需進(jìn)行培養(yǎng)，因?yàn)閱慰颗R床標(biāo)準(zhǔn)通常不可能區(qū)分肝炎的發(fā)熱和感染的發(fā)熱。 (參見(jiàn)“酒精性肝炎：臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于癥狀和體征一節(jié))抑酸治療  我們建議使用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻滯劑或硫糖鋁來(lái)預(yù)防胃黏膜出血，尤其當(dāng)患者處于ICU、接受糖皮質(zhì)激素治療或糞便檢出潛血時(shí)。 (參見(jiàn)“重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防”，關(guān)于預(yù)防性治療一節(jié)和“隱性消化道出血的評(píng)估”，關(guān)于隱性出血的檢測(cè)一節(jié))輕至中度酒精性肝炎患者  對(duì)輕至中度酒精性肝炎患者的主要治療是戒酒。此外，應(yīng)

31、提供一般支持治療(如營(yíng)養(yǎng)支持和補(bǔ)液)，但并不推薦糖皮質(zhì)激素藥物治療，因?yàn)樗坪鯇?duì)輕至中度酒精性肝炎患者(Maddrey DF<32)并無(wú)益處(calculator 1)。己酮可可堿僅在重度酒精性肝炎患者中進(jìn)行了研究，且還未在輕至中度酒精性肝炎患者中研究。 (參見(jiàn)上文針對(duì)所有患者的一般治療和糖皮質(zhì)激素)重度酒精性肝炎患者  除一般支持治療外，重度酒精性肝炎患者(DF32(calculator 1)需要接受藥物治療。潑尼松龍傳統(tǒng)上已被應(yīng)用，但一些研究提示己酮可可堿有效且沒(méi)有見(jiàn)于糖皮質(zhì)激素治療時(shí)的副作用。然而，己酮可可堿對(duì)糖皮質(zhì)激素治療已經(jīng)失敗的患者似乎并無(wú)療效。 (參見(jiàn)上

32、文針對(duì)所有患者的一般治療)如果沒(méi)有潑尼松龍的禁忌證(如活動(dòng)性細(xì)菌或真菌感染，或者慢性丙型肝炎或乙型肝炎)，我們推薦應(yīng)用潑尼松龍40mg/d治療重度酒精性肝炎患者。由于使用糖皮質(zhì)激素有感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，己酮可可堿一次400mg，一日3次是一種替代方案，但是缺乏數(shù)據(jù)來(lái)支持這一療法。己酮可可堿也可能適用于出院后有失訪風(fēng)險(xiǎn)的患者，因?yàn)檫@些患者處于無(wú)法對(duì)潑尼松龍逐漸減量至停藥的風(fēng)險(xiǎn)且因此可能遭受?chē)?yán)重不良反應(yīng)。治療持續(xù)28日，但是對(duì)于治療1周后無(wú)好轉(zhuǎn)征象的患者(即，膽紅素水平或DF值無(wú)改善的患者)我們停止治療。對(duì)于接受28日潑尼松龍治療的患者，我們通過(guò)16日的潑尼松龍逐漸減量來(lái)終止治療(每

33、4日劑量下調(diào)10mg/d，直到達(dá)到劑量10mg/d，這時(shí)每3日劑量下調(diào)5mg/d)。Lille評(píng)分是判定酒精性肝炎患者是否對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)的一種方法。該評(píng)分利用一個(gè)295例接受糖皮質(zhì)激素治療的酒精性肝炎患者的隊(duì)列推導(dǎo)而來(lái)19。它結(jié)合了6個(gè)變量：年齡、腎功能不全(肌酐>1.3或肌酐清除率<40mL/min)、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、膽紅素以及第7日時(shí)膽紅素演變(第7日膽紅素值第0日膽紅素值)?？衫迷诰€器計(jì)算器來(lái)計(jì)算Lille評(píng)分。評(píng)分大于0.45提示患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)。在一個(gè)118例患者的驗(yàn)證隊(duì)列中，40%的患者Lille評(píng)分大于0.45。Lille評(píng)分大于0.45的患

34、者相比于評(píng)分較低患者其6個(gè)月死亡率更高(75% vs 15%)19。而且，Lille評(píng)分在預(yù)測(cè)6個(gè)月生存率方面表現(xiàn)得比DF、Child-Pugh評(píng)分或GAH評(píng)分更好。同樣地，在一項(xiàng)所用臨界值為大于或等于0.56的研究中，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)Lille評(píng)分高的患者并無(wú)益處7。我們并不用Lille評(píng)分來(lái)決定是否繼續(xù)治療，但是由于它包含了對(duì)類(lèi)固醇做出反應(yīng)的膽紅素降低，Lille評(píng)分可能也可使用。 (參見(jiàn)下文糖皮質(zhì)激素)內(nèi)科治療無(wú)效的患者可能需要肝臟移植，但是許多患者由于近期酒精濫用不被考慮為肝臟移植候選者。 (參見(jiàn)“肝移植治療酒精性肝病”，關(guān)于戒酒和社會(huì)心理因素一節(jié))糖皮質(zhì)激素  針

35、對(duì)重度酒精性肝炎患者的糖皮質(zhì)激素治療通常包括潑尼松龍40mg/d持續(xù)28日，隨后在2-4周期間逐漸減量至停藥。潑尼松龍優(yōu)于潑尼松，因?yàn)楹笳咝枰诟闻K內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍(活性形式)，而酒精性肝炎患者中這一轉(zhuǎn)化過(guò)程可能受損。但是，必須謹(jǐn)慎使用類(lèi)固醇，尤其對(duì)于出院后不太可能返院接受隨訪的患者。在缺乏臨床醫(yī)生對(duì)其治療進(jìn)行指導(dǎo)的情況下，這些患者有長(zhǎng)期持續(xù)使用類(lèi)固醇(伴所有相關(guān)副作用)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者，必須權(quán)衡類(lèi)固醇治療的益處與患者不能接受隨訪醫(yī)療處理的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和meta分析已評(píng)估了糖皮質(zhì)激素對(duì)酒精性肝炎的療效，得出了混雜的結(jié)果6,7,39-53。在這些試驗(yàn)中，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者1-6個(gè)

36、月后的死亡率為15%-63%不等。部分變異性可能與這些試驗(yàn)間疾病嚴(yán)重程度的差異相關(guān)。大量證據(jù)顯示，在重度酒精性肝炎患者中糖皮質(zhì)激素的獲益最明顯(參見(jiàn)上文確定疾病嚴(yán)重程度)：在一項(xiàng)納入了15項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共721例患者的meta分析中，40%的患者死亡50。盡管糖皮質(zhì)激素沒(méi)有降低總體死亡率，但是當(dāng)分析限于重度酒精性肝炎患者(DF32或肝性腦病)的試驗(yàn)時(shí)，可見(jiàn)死亡率降低(RR 0.37，95%CI 0.16-0.86)。同樣地，一項(xiàng)meta分析審查了來(lái)自5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共221例患者的患者水平資料，發(fā)現(xiàn)接受糖皮質(zhì)激素治療的重度酒精性肝炎患者相比于安慰劑治療的患者其28日死亡率更低(20% vs 34%)7

37、。 生存獲益僅在Lille評(píng)分小于0.56的患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lille評(píng)分可評(píng)估治療1周后的改善情況，評(píng)分越低提示改善越多。在Lille評(píng)分小于或等于0.16的患者中，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者死亡的可能性比接受安慰劑的患者更低(HR 0.18，95%CI 0.05-0.71)。糖皮質(zhì)激素治療的生存獲益也見(jiàn)于Lille評(píng)分大于0.16且小于0.56的患者(HR 0.38，95%CI 0.17-0.87)。然而，在Lille評(píng)分大于或等于0.56的患者中，糖皮質(zhì)激素治療的生存獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.81，95%CI 0.45-1.45)，盡管如果這是真實(shí)的，死亡率下降19%會(huì)有臨

38、床意義。在糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的患者中，用己酮可可堿替代潑尼松龍似乎并無(wú)療效54。當(dāng)患者正在進(jìn)行潑尼松龍治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)感染、胃腸道出血或葡萄糖耐受不良的證據(jù)是至關(guān)重要的。在一項(xiàng)報(bào)告中，57例接受糖皮質(zhì)激素治療患者中有24%發(fā)生了感染，并且糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的患者更可能發(fā)生感染(43% vs 11%)55。 (參見(jiàn)“Major side effects of systemic glucocorticoids”)尚未對(duì)合并胰腺炎、胃腸道出血、腎衰竭或活動(dòng)性感染的患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療的評(píng)估，因?yàn)檫@些疾病在許多臨床試驗(yàn)中都是排除標(biāo)準(zhǔn)。我們的方法是：僅對(duì)根據(jù)已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)滿足條件的患者使用糖皮質(zhì)激素，考

39、慮到缺乏有效性數(shù)據(jù)，我們不使用己酮可可堿來(lái)治療。然而，包括美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)在內(nèi)的其他組織對(duì)不能接受糖皮質(zhì)激素治療的患者推薦使用己酮可可堿4,14。己酮可可堿  己酮可可堿能抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)的合成，而酒精性肝炎患者的TNF合成增加。對(duì)于重度酒精性肝炎患者(DF32)，考慮將己酮可可堿(一次400mg，一日3次，持續(xù)28日)作為糖皮質(zhì)激素的一個(gè)替代物，但是支持使用己酮可可堿的數(shù)據(jù)不如支持潑尼松龍的數(shù)據(jù)強(qiáng)。盡管如此，在實(shí)踐中己酮可可堿常用于重度酒精性肝炎患者的治療。這很可能部分是由于其安全性良好而且也缺乏糖

40、皮質(zhì)激素的其他替代選擇。一項(xiàng)研究調(diào)查了臨床醫(yī)生對(duì)重度酒精性肝炎患者治療的偏好，29%的患者接受了己酮可可堿治療，25%的患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，6%的患者接受了兩者聯(lián)合治療56。己酮可可堿可能預(yù)防肝腎綜合征，但一項(xiàng)meta分析和一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示它可能不改善生存情況57-59。但是，分析因基礎(chǔ)試驗(yàn)的異質(zhì)性而有局限性(如，一些試驗(yàn)納入了晚期肝硬化患者，而其他試驗(yàn)并未納入這些患者)。該meta分析包括了5項(xiàng)試驗(yàn)共336例患者。初始分析發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿相比于安慰劑可降低死亡率(RR 0.64，95%CI 0.46-0.89)，但是經(jīng)多重檢驗(yàn)調(diào)整后這種獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義57。而且，單個(gè)試驗(yàn)中有部分被認(rèn)為

41、存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)高估治療療效。該meta分析確實(shí)發(fā)現(xiàn)己酮可可堿治療組死于肝腎綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更低，但是存在相似的方法學(xué)問(wèn)題。最終，該分析所包含的研究中有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了使用己酮可可堿會(huì)增加嚴(yán)重和非嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了10項(xiàng)試驗(yàn)共884例患者58。其中4項(xiàng)試驗(yàn)只提供了摘要。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿降低了致命性肝腎綜合征的風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.47，95%CI 0.26-0.86)，但它并不使1個(gè)月死亡率總體下降(RR 0.58，95%CI 0.31-1.07)。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)包含的(但該meta分析中未納入的)一項(xiàng)針對(duì)己酮可可堿治療重度酒精性肝炎患者的隨機(jī)試驗(yàn)以初步形式被報(bào)道了。該試驗(yàn)納

42、入了270例DF大于或等于32的患者，這些患者被分配到潑尼松龍加己酮可可堿治療組或者潑尼松龍加安慰劑治療組59。己酮可可堿組和安慰劑組之間的6個(gè)月生存率無(wú)差異(分別為70% vs 69%)。另外，肝腎綜合征發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為8% vs 15%，p=0.07)。同樣地，一項(xiàng)納入了70例患者的試驗(yàn)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)潑尼松龍聯(lián)合己酮可可堿治療組患者和潑尼松龍單藥治療組患者間的6個(gè)月生存率有差異60。但是，這些研究都有一個(gè)局限性：它們沒(méi)有包括僅接受己酮可可堿的治療組61。一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)(STOPAH)正在英國(guó)進(jìn)行，比較己酮可可堿與皮質(zhì)類(lèi)固醇或兩者聯(lián)用對(duì)重度酒精性肝炎患者的作用62,63?？赡苡行?/p>

43、的治療  針對(duì)重度酒精性肝炎的治療已經(jīng)研究了一些其他內(nèi)科療法，但是它們是否在酒精性肝炎的常規(guī)治療中有作用尚不清楚14。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)治療除了在酒精性肝炎患者一般治療中的作用外，它作為重度酒精性肝炎患者糖皮質(zhì)激素治療的替代選擇可能有作用，但是需要額外試驗(yàn)。一項(xiàng)納入了71例重度酒精性肝炎患者的隨機(jī)試驗(yàn)將患者分配到潑尼松龍組或腸管飼法組，持續(xù)28日，然后對(duì)這些患者隨訪1年64。接受潑尼松龍治療的患者和接受腸管飼法的患者中治療期間的早期死亡率相近(分別為25% vs 31%)，但是接受潑尼松龍治療的患者死亡發(fā)生更遲(中位時(shí)間23日 vs 7日)。在出院的51例患者中，長(zhǎng)期死亡率在潑尼

44、松龍組中更高(37% vs 8%)。N-乙酰半胱氨酸潑尼松龍聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)(一種抗氧化劑)被研究用來(lái)治療重度酒精性肝炎，但可能不比潑尼松龍單藥治療更有效。一項(xiàng)納入了174例患者的隨機(jī)試驗(yàn)比較了4周潑尼松龍治療和4周潑尼松龍聯(lián)合第1-5日NAC治療65。潑尼松龍組與潑尼松龍聯(lián)合NAC組之間的6個(gè)月死亡率(主要終點(diǎn))無(wú)差異(38% vs 27%，p=0.07)。盡管接受潑尼松龍單藥治療的患者在1個(gè)月時(shí)的死亡率更高(24% vs 8%，p<0.01)，但是3個(gè)月死亡率在兩組間的差異不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(34% vs 22%，p=0.06)。然而，

45、鑒于NAC治療的患者有生存增加的趨勢(shì)，還需要進(jìn)行額外研究。無(wú)效治療  已研究過(guò)的酒精性肝炎無(wú)效治療包括抗TNF抗體、合成代謝類(lèi)固醇和肝臟再生治療。抗TNF抗體TNF-被認(rèn)為在酒精性肝炎的發(fā)病機(jī)制中起了作用，但應(yīng)用抗TNF抗體的試驗(yàn)得到了令人失望的結(jié)果。(參見(jiàn)“酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制”，關(guān)于損傷性細(xì)胞因子一節(jié))依那西普是一種可溶性TNF受體:Fc融合蛋白，它結(jié)合并中和可溶性TNF。盡管依那西普的初始觀察性研究顯示了可能的獲益66，但一項(xiàng)針對(duì)中至重度酒精性肝炎患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并無(wú)此結(jié)果67。和安慰劑相比，依那西普治療的6個(gè)月死亡率(主要由感染所致)明顯更高(23% vs 58%

46、)。另一種抗TNF抗體英夫利西單抗也被研究用于治療重度酒精性肝炎。英夫利西單抗是一種小鼠-人嵌合抗TNF單克隆抗體，在開(kāi)放性試驗(yàn)中它與臨床改善相關(guān)68,69。隨后，一項(xiàng)納入了36例重度酒精性肝炎患者的隨機(jī)試驗(yàn)研究了英夫利西單抗70?；颊弑环峙涞接⒎蚶鲉慰菇M(10mg/kg，于第0、14和28日給藥)或安慰劑組。所有患者還接受潑尼松龍(40mg/d)持續(xù)28日的治療。這項(xiàng)研究由于英夫利西單抗組2個(gè)月死亡率較高而在早期被停止(39% vs 18%)，但是這一增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。英夫利西單抗組中感染更為常見(jiàn)(72% vs 17%，p=0.002)，半數(shù)死亡是由嚴(yán)重感染所致。這項(xiàng)研究因所用英夫利西單抗

47、劑量高(10mg/kg，于第0、14和28日給藥)而遭到指責(zé)，但是使用較低劑量英夫利西單抗的開(kāi)放性研究也發(fā)現(xiàn)了高感染率68,69。此外，尚不清楚英夫利西單抗組的感染率增高是由于英夫利西單抗單獨(dú)所致還是由于英夫利西單抗與潑尼松龍的聯(lián)合作用所致。合成代謝類(lèi)固醇雄激素已經(jīng)被用來(lái)試圖改善酒精性肝炎患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，但很可能無(wú)效。一項(xiàng)針對(duì)氧雄龍的多中心退伍軍人管理局試驗(yàn)納入了263例中度或重度酒精性肝炎患者，在該研究的一個(gè)患者亞組中發(fā)現(xiàn)了有希望的結(jié)果42。盡管沒(méi)有短期生存獲益，但是在生存至少1個(gè)月的患者中有一些長(zhǎng)期生存獲益。然而，在一項(xiàng)包含了5項(xiàng)針對(duì)存在酒精性肝炎和/或肝硬化患者的隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中證實(shí)

48、了并無(wú)獲益71。肝臟再生治療已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若干生長(zhǎng)因子可影響肝細(xì)胞再生，但它們?cè)诰凭愿窝谆颊咧委熤械淖饔蒙形创_定。在人類(lèi)中研究最充分的是胰島素和胰高血糖素，它們已經(jīng)在數(shù)項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估72-75。該治療的獲益尚未得到一致證實(shí)，且有并發(fā)癥(包括低血糖性死亡)發(fā)生。肝移植  糖皮質(zhì)激素或己酮可可堿治療無(wú)效的重度酒精性肝炎患者可能需要肝移植。但是，由于酒精性肝炎意味著近期酒精濫用，這類(lèi)患者很少接受肝移植。 (參見(jiàn)“肝移植治療酒精性肝病”，關(guān)于患者選擇一節(jié))肝腎綜合征患者  重度酒精性肝炎患者常發(fā)生腎衰竭，這使死亡率上升10,76。對(duì)于盡管進(jìn)行液體復(fù)蘇并停用利

49、尿劑但肌酐仍升高的患者應(yīng)考慮肝腎綜合征。肝腎綜合征診斷和治療方法將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“Hepatorenal syndrome”)恢復(fù)后的病程  對(duì)于酒精性肝炎患者，一個(gè)重要的結(jié)局決定因素是患者是否繼續(xù)飲酒。在一項(xiàng)納入了87例初次住院活下來(lái)的酒精性肝炎患者的病例系列研究中，估計(jì)總體5年生存率為32%77。但是，對(duì)于已戒酒的患者，該估計(jì)生存率為75%，而復(fù)發(fā)飲酒和持續(xù)飲酒者，該估計(jì)生存率分別為27%和21%。然而，即使患者已戒酒，他們?nèi)杂邪l(fā)生進(jìn)行性肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)78,79。一項(xiàng)包含61例患者的病例系列研究中，初始時(shí)有酒精性肝炎但無(wú)肝硬化的患者中有18%進(jìn)展至肝硬化，盡管

50、他們已戒酒78。此外，酒精性肝炎的組織學(xué)特征可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)至戒酒后14個(gè)月，這提示炎癥的消退緩慢。因此，即使戒酒的患者也需要持續(xù)評(píng)估是否發(fā)生肝硬化。 (參見(jiàn)“成人肝硬化：病因、臨床表現(xiàn)與診斷”，關(guān)于臨床表現(xiàn)一節(jié))我們觀察到，血清膽紅素顯著升高伴仍是酒精性模式的氨基轉(zhuǎn)氨酶(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)緩慢正常化可能見(jiàn)于酒精性肝炎發(fā)作后的許多個(gè)月，即使患者已經(jīng)戒酒，這可能反映了持續(xù)性的組織學(xué)改變。因此，存在持續(xù)的血清氨基轉(zhuǎn)氨酶異常并不一定表明患者仍在繼續(xù)飲酒?？偨Y(jié)與推薦重度酒精性肝炎患者的短期死亡率高(1個(gè)月死亡率約為25%-35%)，而輕至中度酒精性肝炎患者的短期死亡率低(1-3個(gè)月

51、死亡率<10%)。 (參見(jiàn)上文自然病程)一些預(yù)后模型已被提出用來(lái)確定患者酒精性肝炎的嚴(yán)重程度。Maddrey判別函數(shù)(DF)(calculator 1)和終末期肝病模型(MELD)最常被用來(lái)鑒定更有可能從藥物治療中獲益的重度酒精性肝炎患者(DF32)。(參見(jiàn)上文確定疾病嚴(yán)重程度)Lille評(píng)分也得到了充分驗(yàn)證。酒精性肝炎患者需要一般支持治療，包括(參見(jiàn)上文針對(duì)所有患者的一般治療)：戒酒酒精戒斷反應(yīng)的預(yù)防和治療液體管理營(yíng)養(yǎng)支持感染監(jiān)測(cè)預(yù)防胃黏膜出血對(duì)于輕至中度酒精性肝炎患者判別函數(shù)(DF)<32，我們推薦不進(jìn)行潑尼松龍藥物治療(Grade 1B)。潑尼松龍似乎對(duì)這些患者無(wú)益。此外，我

52、們建議不使用己酮可可堿藥物治療(Grade 2C)。己酮可可堿尚未在該人群中進(jìn)行過(guò)研究，而且己酮可可堿在更嚴(yán)重的酒精性肝炎患者中的療效尚不清楚。對(duì)輕至中度酒精性肝炎患者的主要治療是戒酒和支持治療。 (參見(jiàn)上文輕至中度酒精性肝炎患者)對(duì)于重度酒精性肝炎患者判別函數(shù)(DF)32，我們推薦藥物治療聯(lián)合支持治療，而不是單用支持治療(Grade 1B)。 (參見(jiàn)上文重度酒精性肝炎患者)在接受藥物治療的患者中，如果沒(méi)有糖皮質(zhì)激素禁忌證(Grade 1B)，我們推薦使用潑尼松龍而非己酮可可堿進(jìn)行治療。我們傾向于潑尼松龍(40mg/d，持續(xù)28日)而非己酮可可堿是因?yàn)楦罅垦芯恐С质褂迷撍帯?8日潑尼松龍療程

53、結(jié)束后，我們對(duì)潑尼松龍進(jìn)行16日的逐漸減量至停藥。然而，必須謹(jǐn)慎應(yīng)用類(lèi)固醇，尤其對(duì)于出院后不太可能返院接受隨訪的患者。在缺乏臨床醫(yī)生對(duì)其治療進(jìn)行指導(dǎo)的情況下，這些患者有長(zhǎng)期持續(xù)使用類(lèi)固醇(伴所有相關(guān)副作用)的風(fēng)險(xiǎn)。(參見(jiàn)上文重度酒精性肝炎患者)如果患者有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證，那么己酮可可堿是一個(gè)替代選擇?？山o予己酮可可堿一次400mg，一日3次，持續(xù)28日。支持使用己酮可可堿的證據(jù)較少，但該方案可能對(duì)有膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的患者和有出院后失訪風(fēng)險(xiǎn)的患者尤其有吸引力。 (參見(jiàn)上文己酮可可堿)對(duì)于接受潑尼松龍或己酮可可堿治療的患者，若治療1周后無(wú)好轉(zhuǎn)跡象即膽紅素或判別函數(shù)(DF)降低，我們建議停用該藥(G

54、rade 2C)。由于Lille評(píng)分包含了對(duì)類(lèi)固醇做出反應(yīng)的膽紅素降低，所以它可能也能用于判斷是否應(yīng)該繼續(xù)類(lèi)固醇治療。 (參見(jiàn)上文重度酒精性肝炎患者)內(nèi)科治療無(wú)效的患者可能在6個(gè)月的等待期前就需要肝移植。但是，這些患者必須經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎甄選，以確保移植后再飲酒的風(fēng)險(xiǎn)最低。 (參見(jiàn)“肝移植治療酒精性肝病”，關(guān)于戒酒和社會(huì)心理因素一節(jié))使用UpToDate臨床顧問(wèn)須遵循用戶協(xié)議。參考文獻(xiàn)1. Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013; 59:160.2. Men

55、denhall CL, Moritz TE, Roselle GA, et al. A study of oral nutritional support with oxandrolone in malnourished patients with alcoholic hepatitis: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study. Hepatology 1993; 17:564.3. Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor

56、for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25:108.4. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, et al. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010; 51:307.5. Yu CH, Xu CF, Ye H, et al. Early mortality of alcoholic hepatitis: a review of data from placebo-controlled clinical trials. World J Gastroent

57、erol 2010; 16:2435.6. Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomized trials. Ann Intern Med 1990; 113:299.7. Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with seve

58、re alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011; 60:255.8. Simon D, Galambos JT. A randomized controlled study of peripheral parenteral nutrition in moderate and severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 1988; 7:200.9. Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, et al. A randomiz

59、ed placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2004; 40:40.10. Altamirano J, Fagundes C, Dominguez M, et al. Acute kidney injury is an early predictor of mortality for patients with alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:65.11. Altamirano J, Higuera-de laTijer