小細(xì)胞肺癌分子標(biāo)志物PARP1探究進展

1、小細(xì)胞肺癌分子標(biāo)志物parp1探究進展摘要小細(xì)胞肺癌是一個侵襲性強的惡性腫瘤，其轉(zhuǎn)移 性和治療效果均與非小細(xì)胞肺癌不同。肺癌的臨床預(yù)后的改 善，越來越多的與建立在致病機制基礎(chǔ)上的分子標(biāo)志物的靶 向治療有關(guān)。雖然已知小細(xì)胞肺癌有很多基因變異，但尚未 明確某些分子靶向治療能夠延長小細(xì)胞肺癌的生存期。近年 來，研究發(fā)現(xiàn)parp1可以作為治療小細(xì)胞肺癌患者的潛在靶 點，小細(xì)胞肺癌對parp抑制劑有顯著的敏感性。本文主要 就parp1作為分子靶向治療基因在小細(xì)胞肺癌中的研究進展 進行詳細(xì)總結(jié)。關(guān)鍵詞parp1；小細(xì)胞肺癌；分子靶向治療中圖分類號r734. 2 文獻標(biāo)識碼a 文章編號 1673-7210

2、(2012) 12 (b) -0066-03小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, sclc)的 發(fā)病率和死亡率一直居高不下，其發(fā)生的主要因素與吸煙相 關(guān)。在美國，小細(xì)胞性肺癌(sclc)在肺癌中占13%1。 與比較常見的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, nsclc)相比,sclc的特點是侵襲性更強，倍增時 間更快，生長分?jǐn)?shù)更高，轉(zhuǎn)移更快。臨床表現(xiàn)的不同也反映 其治療緩解效果的不同。相對于nsclc, sclc初始化療和放 療的效果更好，但易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)。因此，sclc的治療效果仍然令人失望，5年生存率小于10%lo盡管nscl

3、c患者的標(biāo)準(zhǔn)化療總緩解率低，但攜帶表皮生 長因子受體(egfr)突變或者eml4-alk融合基因的亞群針 對靶向治療有很高的總緩解率2-6 o已知sclcs中基因變 異，包括rb基因缺失7、c-kit基因過表達8、端粒酶活 化、c-myc基因擴增10與p53基因突變11-12 o然而, 至今臨床上并未成功針對這些基因進行靶向治療。所以，尋 找類似nsclc的egfr和eml4-alk有效的靶向治療基因?qū)?sclc非常重要。近期，byers等13研究發(fā)現(xiàn)parp1可以作為治療sclc 患者的潛在靶點，已有研究顯不在乳腺癌和卵巢癌治療中有 很多臨床藥物是parp的抑制劑，parp抑制劑藥物的使用可

4、 以明顯降低sclc的進展。1 parp1的基本特征parp (poly adp-ribose polymerase)是參與 dna 修 復(fù)的多聚酶家族。parp 1和parp2是parp家族中研究最多的兩種酶。環(huán)境暴露(如離子輻射)及dna復(fù)制會導(dǎo)致dna損傷。dna損傷則可以通過以下機制進行修復(fù)：堿基切除修復(fù)(base excision repair, ber), 錯配修復(fù) (mismatch repair, mmr),核昔酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, ner), 單鏈退火 (single strand armealing,ssa),同源重組(homo

5、logous recombination, hr)和非 同源末端連接（nonhomologous end joining, nhej） 14 o parp是利用ber途徑進行dna修復(fù)15。parp1有3個結(jié)構(gòu) 域，其功能分別是：dna結(jié)合、自調(diào)和催化功能。dna斷裂 會導(dǎo)致parp1的募集并與dna損傷位點結(jié)合，parp1的催化 活性增強，并形成長的分枝狀的聚（adp-核糖）（par）鏈。 par的凈負(fù)電荷可以啟動ber途徑中的dna修復(fù)蛋白募集至 dna損傷位點，parp1接著從損傷位點移除。除了在ber途 徑中的作用，parp1在hr和nhe途徑中也有一定作用16。2 parp1及其抑制

6、劑的臨床應(yīng)用研究parp1在很多種癌癥中都過表達，尤其在乳腺癌中17, 其表達與癌癥的總預(yù)后相關(guān)。1980年，首次研究發(fā)現(xiàn)parp 抑制劑可通過增強dna損傷而提高細(xì)胞毒性化療的療效 18。parp抑制劑處于臨床開發(fā)階段，其機制主要通過模擬 煙酰胺腺嚓吟二核昔酸結(jié)構(gòu)，結(jié)合酶催化結(jié)構(gòu)域，抑制其自 身調(diào)節(jié)，繼而使酶從dna損傷位點釋放。同時，parp抑制劑 也可以組織其他修復(fù)蛋白移至dna損傷部位16 o臨床上有一些parp抑制劑正在臨床試驗，包括 rucaparib （co-338、ag014699. pf-0367338, 口服或靜脈 注射），iniparib （bsi-201）, olapa

7、rib （azd-2281, oral）, veliparib （abt-888, 口 服），mk-4827, bmn-673, cep-9722 （口服）和e7016 （gpi 21016, 口服）。與正常組織（例如 胃腸黏膜或者骨髓）相比，當(dāng)dna損傷只選擇性地發(fā)生在腫 瘤組織時，parp抑制劑可以增強細(xì)胞毒性化療的療效16 o 臨床試驗中，parp抑制劑作為單一用藥，與brca突變或者 dna損傷治療相關(guān)。已有研究證實olaparib單一用藥在 brca1/2胚系突變的乳腺癌或者卵巢癌患者中有效19-21, 在brca突變,尤其是在對鉗類敏感的卵巢癌患者中用藥緩 解率大于40%。亦有研究

8、提示parp抑制劑通過hr途徑損害 dna修復(fù)作用使散發(fā)性卵巢癌患者獲益。其他dna修復(fù)途徑 有缺陷的腫瘤的類型，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定，也可能對ber途徑 的抑制劑敏感22。3小細(xì)胞肺癌與parp1及其抑制劑sclc約占肺癌的20%,惡性程度高，倍增時間短，轉(zhuǎn)移 早而廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生 繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)，其治療以全身化療為主。sclc發(fā)生 的分子機制的研究較多，提示sclc的發(fā)生可能包含多種基 因的參與。迄今為止，已明確sclc有多種基因變異，包括 rb基因缺失7, c-kit基因過表達8、端粒酶活化9、 c-myc基因擴增10與p53基因突變11-12 o目前sc

9、lc的 治療以化療為主，可以聯(lián)合或序貫放療，對于不到5%的僅限 于肺實質(zhì)內(nèi)的早期患者考慮手術(shù)治療。局限期sclc以同步 放化療或化療、放療序貫治療為主，同步放化療優(yōu)于序貫治 療，同步放化療應(yīng)盡早，并應(yīng)給予預(yù)防性全腦放療，預(yù)防性 全腦放療對生存的益處顯著。廣泛期sclc以化療為主，擇 期行局部或轉(zhuǎn)移灶治療23。針對上述的小細(xì)胞肺癌的各種 基因變異，人們嘗試尋找出類似nsclc的egfr及eml4-alk 的分子靶向治療，但至今尚未找出明確的基因靶向治療基 因。 近期，byers等13綜合應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組 基因分析，檢測sclc和nsclc的導(dǎo)致其臨床行為不同的分 子水平的差異。研究發(fā)現(xiàn)，s

10、clc的一些受體酪氨酸激酶表達 水平較低，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase , pi3k ) 和 ras/絲裂原活化蛋白 (mitogen-activated protein, map) /細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激 酶(extracellular signal-regulated kinase, erk)激 酶(mek)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下調(diào)，但是，e2f1調(diào)節(jié)因子，包 括組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(ezh2),胸昔酸合成酶，凋亡介導(dǎo) 體及dna修復(fù)蛋白都明顯表達上調(diào)。特別是作為dna修復(fù)蛋 白及e2f1共激活因子的parp1,在sclc中，其mrna和蛋白 水平表達都很高。

11、parp1和ezh2敲除后，sclc的生長受到 抑制。研究者隨即選擇了 parp1作為分子靶向治療，并選擇 parp抑制劑對sclc療效進行評估。研究者選擇parp1作為 靶向治療，主要基于兩個原因。首先，parp抑制劑已經(jīng)在其 他種類的腫瘤中進行相對成熟的臨床應(yīng)用研究。例如，在乳 腺癌和卵巢癌的臨床試驗中，parp抑制劑在鉗類敏感的腫瘤 中活性增強，而sclc對鉗類也高度敏感，所以parp成為sclc 的潛力很強的候選靶向治療基因22 o其次，parp1是e2f1 的共激活因子，因此parp抑制劑可以通過直接阻斷雙鏈dna 損害修復(fù)或者抑制e2f1調(diào)節(jié)的dna修復(fù)蛋白表達起作用， 繼而進一步

12、削弱dna的修復(fù)作用，間接增強其他通過誘導(dǎo)雙 鏈dna斷裂治療方案的療效13 o以往的研究表明parp抑制劑與放療或者dna損傷藥物(例如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)協(xié)同作用24-25 o byers等13 測試了單獨使用parp抑制劑和聯(lián)合使用順鉗和依托泊昔或 者伊利替康的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)parp抑制劑azd2281及 ag014699在sclc中有單劑活性。parp1水平與sclc對parp 抑制劑的敏感性相關(guān)，較高的parp1水平使sclc對azd2281 敏感性增高(p = 0. 006)o此外，研究者還發(fā)現(xiàn)sclc對 parp抑制劑的敏感性比nsclc顯著增高，parp抑制劑還可 以增強化療療效

13、。更令人矚目的是，與帶有brca1或者pten 突變的乳腺癌細(xì)胞相比，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對parp抑制劑的 敏感性相當(dāng)或更強。azd2281與化療相結(jié)合治療sclc療效相 對好些。研究者還發(fā)現(xiàn)在使用olaparib或者放療之后sclc 細(xì)胞出現(xiàn)rad151富集現(xiàn)象增強，提示同源重組的缺陷可能 是parp抑制劑敏感的原因之一13, 26 o4結(jié)語sclc的發(fā)生、發(fā)展與多種基因變異有關(guān)，而parp1對其 尤其重要。在sclc中，parp1的mrna和蛋白水平表達都很 高。已有的前臨床研究證實sclc對parp1抑制劑有很強的 敏感性。sclc對parp1抑制劑的敏感性與parp1水平呈正相 關(guān)。scl

14、c對parp1抑制劑的敏感性比nsclc髙。綜上所述，parp1可以成為sclc的潛在靶向治療基因， 但是parp1抑制劑與其他化療藥物或其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用還需要進一步的臨床研究。參考文獻1 govindan r, pagen, morgensztern d, etal.changingepidemiologyofsmall-celllungcancer in the unitedstatesover thelast30years : analysisofthesurveillance ,epidemiologic, and endresuitsdatabasej.jclin oncol,

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