含砷中藥復(fù)方青黃散治療骨髓增生異常綜合征克隆選擇性和砷體內(nèi)效應(yīng)相關(guān)性探究

1、含碑中藥復(fù)方青黃散治療骨髓增生異常綜合征克隆選擇性和碑體內(nèi)效應(yīng)相關(guān)性探究摘要：目的探討含碑中藥復(fù)方青黃散治療骨髓增生 異常綜合征（mds）的克隆選擇性與碑體內(nèi)效應(yīng)的相關(guān)性。 方法對(duì)接受口服青黃散（每日雄黃0. 16 g）治療的mds患 者40例（治療組）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分析mds患者口服青黃 散后血碑濃度和線粒體膜電位（甲m）,并與未服用青黃散 或其他碑制劑的mds患者（未治療組）以及正常人（健康對(duì) 照組）進(jìn)行比較。結(jié)果治療組總有效率為75.0% （30/40）o 伴隨正?？寺∨c+8異?？寺』颊叩寞熜黠@好于其他異常 克隆類型（p0. 05）o治療組線粒體屮m與未治療組比較差 異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p

2、>0. 05）o治療組線粒體fin與全血神濃 度沒有相關(guān)性（p>0. 05）o結(jié)論口服青黃散治療mds,碑被 人體少量吸收，并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。mds患者對(duì)青黃散 的治療反應(yīng)與全血碑濃度具有相關(guān)性。青黃散治療mds的克 隆選擇性與全血碑濃度以及線粒體屮m變化沒有相關(guān)性。關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征；青黃散；雄黃；神；克 隆選擇性；線粒體膜電位d0i： 10. 3969/j. issn. 1005-5304. 2013. 06. 004中圖分類號(hào)：r259. 513文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a文章編號(hào)：1005-5304 (2013) 06-0008-03本院血液科應(yīng)用含碑中藥復(fù)方青黃散治療惡性血

3、液病 已有50余年的歷史1-2 o目前，國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用碑制劑治療 惡性血液病，取得令人滿意的效果3。碑在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮 作用，需要維持有效的血碑濃度。疏基是碑劑發(fā)揮作用的重 要化學(xué)靶點(diǎn)，而線粒體是對(duì)碑劑作用最敏感的細(xì)胞器，碑劑 與蔬基結(jié)合后，導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道開放，線粒體跨 膜電位(membrane potentials, ®m)下降或消失，誘導(dǎo) 細(xì)胞凋亡4。近年來(lái)，我們應(yīng)用小劑量青黃散治療骨髓增生異常綜合 征(myelodysplastic syndrome, mds)亦取得了很好的療 效1, 5o mds是一組起源于造血干(祖)細(xì)胞的克隆性異 質(zhì)性疾患，高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化6。細(xì)

4、胞克隆類型在mds 治療選擇與預(yù)后判斷中具有獨(dú)立的意義7-8 o我們的既往 研究顯示，青黃散治療mds的療效與mds的克隆類型有關(guān)， 正常核型與+8克隆異常者對(duì)青黃散反應(yīng)較好，而其他克隆異 常者反應(yīng)較差9-10 o本研究通過(guò)測(cè)定不同克隆類型的mds 患者治療前后血液碑的含量、線粒體qm的改變，分析青 黃散在不同克隆類型mds患者的體內(nèi)效應(yīng)狀況，探討含神中 藥復(fù)方青黃散治療mds克隆選擇性的可能機(jī)理，為mds的遺 傳學(xué)分型治療提供依據(jù)。1資料與方法1. 1 一般資料2010年2月-2012年4月于本院接受青黃散治療的mds 患者40例，為治療組，男性23例，女性17例，年齡981 歲，平均(42

5、. 2±18. 1)歲。30例未接受青黃散治療的mds 患者作為未治療組。10例正常人為本院職工，作為健康對(duì)照 組。1. 2治療方法治療組：給予青黃散膠囊本院制劑室提供，每粒含雄 黃(as2s2) 0. 16 gl粒/d,晚飯后立即服用。所有mds患 者加用補(bǔ)腎健脾中藥湯劑(熟地黃30 g,山藥10 g,山萸 肉10 g,茯苓10 g,澤瀉10 g,補(bǔ)骨脂15 g,菟絲子15 g, 桑套30 g,制何首烏20 g,黨參20 g,炒白術(shù)10 g等)， 每日1劑，水煎，分2次服。就診前服用雄激素治療者仍繼 續(xù)服用，司坦p坐醇2 mg/次，或 酸睪酮40 mg/次，23 次/d, 口服，葡

6、醛內(nèi)酯100 mg/次，3次/d, 口服。其他西 藥如環(huán)砲菌素a、沙利度胺、促紅細(xì)胞生成素等入組前均停 用。若血紅蛋白2結(jié)果2. 1青黃散總體療效及其克隆選擇性治療組40例中，有效30例(75.0%),包括完全緩解10 例(25.0%)、部分緩解4例(10. 0%).血液學(xué)進(jìn)步16例 (40.0%),無(wú)效 10 例(25.0%),有效率為 75.0%。經(jīng)過(guò)常規(guī)染色體分析確定，并經(jīng)過(guò)fish鑒定，40例治 療組患者中，正?？寺?4例，+8異常克隆6例，其他異常 克隆10例，異?？寺z出率40%。將治療組患者按照克隆類 型分為2組，a組為正常核型和+8克隆異常，共30例，有 效24例；b組為其他異

7、?？寺☆愋?，共10例，有效6例。a 組療效優(yōu)于b組（p0. 05）。治療組全血及血漿神濃度明顯高 于未治療組（p0.05）。提示mds患者服用青黃散后，碑進(jìn)入 血液細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。見表2。2. 2.4青黃散的克隆選擇性與全血碑濃度的相關(guān)性40 例治療組患者，以療效好的正常核型和+8異常患者為a組， 療效較差的其他異常核型患者為b組，2組全血神濃度差異 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05）,提示青黃散治療mds對(duì)克隆的選 擇性與血碑濃度沒有相關(guān)性。見表3。2. 2.5青黃散治療后骨髓細(xì)胞線粒體膜電位變化 治療 組28例患者檢測(cè)了骨髓單個(gè)核細(xì)胞線粒體屮m,為 10. 83%±8. 47%,未治療組

8、30例患者的線粒體屮m為 10. 61%±9. 31%。2組比較，線粒體屮m的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義（p>0. 05）。提示口服青黃散后mds患者的線粒體屮m 沒有明顯變化。青黃散治療前后線粒體屮m情況見圖2。圖2青黃散治療前后線粒體屮m的變化2.2.6青黃散治療后線粒體膜電位與血碑濃度的相關(guān) 性對(duì)治療組28例患者的線粒體屮m與血碑濃度的相關(guān)性 進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，相關(guān)系數(shù)為-0. 262, p=0. 89,提示 mds患者口服青黃散后的線粒體屮m與全血神濃度沒有相 關(guān)性。見圖3。3討論3.1骨髓增生異常綜合征克隆類型以及對(duì)治療方法的 選擇性mds是一組起源于造血干(祖)細(xì)胞

9、的克隆性異質(zhì)性疾 患，大約40%60%的mds患者具有染色體異常克隆，而大約 50%的患者為正常核型。本組40例患者中，16例患者伴隨染 色體克隆異常，異?？寺“l(fā)生率為40%,其中+8克隆是mds 最常見的染色體異常，與文獻(xiàn)13以及我們的既往報(bào)道9 一致。遺傳學(xué)分型是一種能反映mds疾病本質(zhì)的分型方法 14,細(xì)胞克隆類型在mds治療選擇與預(yù)后判斷中具有獨(dú)立 的意義7-8 o不同治療方法對(duì)不同克隆類型mds患者的療 效差異明顯，如+8核型患者對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)較好、免疫調(diào) 節(jié)劑已成為5q-核型患者的首選藥物、細(xì)胞因子適宜于正常 核型患者等，表明mds不同克隆類型對(duì)治療方法具有選擇性 。3.2碑制劑

10、在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用及體 內(nèi)效應(yīng)碑制劑包括砒霜提取物三氧化二碑(as203)以及雄黃 (as2s2, as4s4)已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于mds的治療，無(wú)論 是as2o3單藥還是聯(lián)合用藥、雄黃單藥及其復(fù)方在mds治療 中具有獨(dú)特的地位，安全有效3, 5o碑在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，需要維持有效的血藥濃度。正 常人全血碑水平低于5.0 ?g/l4o雄黃中as2s2含量大于 90%,在水中溶解度很低，少量可被人體吸收。本組患者治 療后全血碑含量明顯高于未治療患者（p0. 05）,提示青黃散 每日1粒（含雄黃0.16 g）不會(huì)破壞細(xì)胞線粒體跨膜電位， 也不引起細(xì)胞凋亡。3.3青黃散治療骨髓增生異常綜合征的克隆選擇性及 其與神體內(nèi)效應(yīng)的相關(guān)性我們既往的臨床研究顯示，青黃散治療mds的療效與mds 的克隆類型有關(guān)，伴隨正常核型與+8核型細(xì)胞遺傳學(xué)異常者 對(duì)青黃散反應(yīng)較好，而伴隨其他異常者對(duì)青黃散反應(yīng)較差， 提示青黃散治療mds具有克隆選擇性1