洋地黃類藥物的臨床應(yīng)用y

1、洋地黃類藥物的臨床應(yīng)用洋地黃治療心力衰竭已有200余年的歷史，現(xiàn)常用制劑是地高辛，其是惟一經(jīng)安慰劑對照臨床試驗(yàn)證明不增加死亡率的正性肌力藥物，也是惟一被美國FDA批準(zhǔn)有效治療CHF的洋地黃制劑。洋地黃不僅有增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張外周血管降低心臟前后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)的作用；而且兼有增加壓力感受器敏感性、抗交感活性及擬迷走神經(jīng)作用；減少腎素分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能得以改善。迄今，洋地黃仍是價(jià)廉、有效、較安全的治療心衰不可缺少的常用藥物，現(xiàn)討論臨床應(yīng)用中的一些問題。    一、洋地黃主要適應(yīng)證   

2、 （一）心室擴(kuò)大、NYHA-級的收縮功能障礙的心衰，無論是缺血性或非缺血性心臟病，包括竇性心律的心衰均為適應(yīng)證，尤其對心衰合并快速心房撲動(dòng)和顫動(dòng)更適宜。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，治療劑量的洋地黃對竇房結(jié)的直接影響很小，長期使用隨心衰好轉(zhuǎn)竇性心率可減慢，但減慢竇性心率的急性作用并不顯著。因此，針對心衰時(shí)的竇性心動(dòng)過速盲目增加洋地黃劑量，不但療效不佳，反易致洋地黃中毒。    （二）洋地黃不改善舒張功能，單純舒張功能不全并不是洋地黃的適應(yīng)證。當(dāng)舒張功能不全合并快速房撲或房顫，或舒張功能不全與收縮功能不全并存時(shí)適宜使用洋地黃，并應(yīng)與改善舒張功能的藥物合用，且應(yīng)注重病因治療。如高血壓左室肥

3、厚的舒張性心衰應(yīng)以降壓為主、最好使用減輕左室肥厚的降壓藥物。    （三）右心衰竭可使用洋地黃、但療效不佳。少數(shù)右心衰竭是原發(fā)的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心臟病、原發(fā)性肺高壓等，應(yīng)以治療原發(fā)病為主。大多數(shù)心臟病右心衰繼發(fā)于左心衰致肺動(dòng)脈高壓后，應(yīng)用洋地黃增加右室收縮力、使進(jìn)入肺循環(huán)血量增加，反會進(jìn)一步加重肺淤血和肺高壓，應(yīng)酌情使用。    （四）病竇綜合征合并室上性心動(dòng)過速不宜使用其他轉(zhuǎn)復(fù)藥物，如常用的胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等均對竇房結(jié)有明顯抑制作用，又造成轉(zhuǎn)復(fù)后竇停搏之虞。此時(shí)選用對竇房結(jié)無明顯抑制作用的洋地黃相對適

4、宜，并應(yīng)使用快速制劑。    （五）房顫伴快速心室率、特別是伴心衰時(shí)適宜用洋地黃控制心室率，使休息狀態(tài)下70+-80+次/min，一般活動(dòng)最好不超過100次/min，中度運(yùn)動(dòng)時(shí)100-130次/min以下。洋地黃減慢靜息心室率較好，加用阻滯劑控制運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率更好。因嚴(yán)重心衰不宜加用阻滯劑時(shí)，胺碘酮無負(fù)性肌力作用可作為控制心室率的二線用藥；此時(shí)我們也常用口服地爾硫卓控制心室率，其負(fù)性肌力作用較阻滯劑及維拉帕米弱，療效尚可、使用方便，當(dāng)心衰好轉(zhuǎn)后再換用阻滯劑。    （六）房撲伴快速室率應(yīng)用洋地黃可使心室率減慢或轉(zhuǎn)為房顫，但往往療效欠佳。

5、對適宜轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的病人可用電復(fù)律或轉(zhuǎn)復(fù)藥物。電復(fù)律前停用洋地黃12天；若伴有心衰應(yīng)先用洋地黃，再用轉(zhuǎn)復(fù)藥物。二、洋地黃禁忌證及慎用情況    （一）洋地黃中毒及過敏為絕對禁忌證。    （二）單純二尖瓣狹窄竇性心律忌用洋地黃。二狹時(shí)，左室負(fù)荷并不重，只有減慢心率、延長舒張期，方能增加左房對左室的充盈以減輕肺淤血，增加心排血量。洋地黃減慢竇性心率作用不明顯，反會因右室收縮加強(qiáng)、進(jìn)入肺循環(huán)血量增加而加重肺淤血。    （三）肥厚型心肌病無論有無流出道梗阻均為舒張功能障礙，梗阻型者單獨(dú)使用包括洋地黃在內(nèi)的正

6、性肌力藥物又會加重流出道梗阻。因此，無心衰時(shí)僅用改善舒張功能的藥物、忌用洋地黃等正性肌力藥；晚期心臟擴(kuò)大合并收縮性心衰或合并室上速、快速房撲及房顫時(shí)，應(yīng)在改善舒張功能藥物基礎(chǔ)上合用洋地黃。    （四）預(yù)激綜合證合并旁道前傳的房撲和房顫禁用洋地黃，因其縮短旁道不應(yīng)期，同時(shí)延長正道不應(yīng)期，用后會使旁道下傳的心室率進(jìn)一步加快、有誘發(fā)室速和室顫的危險(xiǎn)。預(yù)激綜合證合并逆向型室上性心動(dòng)過速也應(yīng)慎用洋地黃。    （五）低鉀、低鎂血癥是洋地黃中毒的主要誘因，應(yīng)避免使用洋地黃。    （六）治療劑量的洋地黃用于一般竇緩

7、、無癥狀短暫竇停搏很少使病情加重，也不至延長心動(dòng)過速后竇停搏時(shí)間；但在病竇綜合癥時(shí)可能會使病情惡化。因此，病竇綜合征及度以上房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）禁用洋地黃。I度AVB慎用洋地黃。    （七）急性心肌梗死（AMI）、尤其是頭24h內(nèi)盡量不用洋地黃。此時(shí)心衰主要由心肌壞死和缺血引起，洋地黃僅增加正常心肌收縮力，對壞死心肌并無作用；還會增加心臟收縮的不協(xié)調(diào)性及心肌耗氧量；加之此時(shí)交感神經(jīng)過度興奮及缺血心肌對洋地黃的敏感性增加，又會誘發(fā)心律失常。若AMI心衰合并房撲、房顫或房速時(shí)可使用洋地黃以減慢心室率，但應(yīng)酌情減量，且宜用快速制劑。   

8、; （八）地高辛可減少冠心病患者心衰惡化、死亡和再住院的人數(shù)。但AMI后患者、特別是有進(jìn)行性心肌缺血者應(yīng)慎用或不用洋地黃，有謂可增加死亡率。    （九）地高辛與增加其血藥濃度的藥物合用應(yīng)減少地高辛用量。許多抗心律失常藥如奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米和地爾硫卓，某些抗生素如紅霉素，鈣拮抗劑如硝苯地平及螺內(nèi)酯等，通過減少地高辛經(jīng)腎臟排泄和非腎的清除，或從組織中置換出地高辛，使其血濃度增加、易致中毒。    三、洋地黃用法及用量    常用口服制劑地高辛采用維持量療法，即0.125-0.25mg、每日一

9、次，約一周達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。70歲以上或腎功能減退者宜用0.125 mg、一日或隔日一次。靜脈使用的快速制劑毛花甙丙用于急性心衰，常用量0.2-0.4 mg/日。原則上同一天盡量使用同一種制劑。一般心衰無需先用快速制劑，開始就用地高辛。緊急時(shí)先用毛花甙丙，后換用地高辛，銜接的快慢依心衰程度和心率而定。在使用地高辛期間加用毛花甙丙不受地高辛用藥時(shí)間的限制，但易致洋地黃中毒，只有急性或嚴(yán)重左心衰伴房撲和房顫且室率快時(shí)方適合，最好臨時(shí)加用一次，且盡量使用小劑量。勿連續(xù)數(shù)日快速與緩慢洋地黃合用。    四、洋地黃中毒    （一）洋地黃中毒的易

10、患因素   目前絕大多數(shù)洋地黃中毒不是由于藥物過量，而是存在許多中毒的易患因素，使心肌對洋地黃的敏感性增加和（或）對地高辛的清除減少。其中，最主要的有電解質(zhì)紊亂、特別是低血鉀和心肌細(xì)胞內(nèi)低鉀、尤其是后者，因此不能根據(jù)化驗(yàn)血鉀不低而排除心肌細(xì)胞內(nèi)低鉀。低鉀又常常與低鎂并存。另外，老年人、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重心肌病變、腎功能減退、應(yīng)用與洋地黃有相互作用藥物以及高鈣也易引起洋地黃中毒。   （二）洋地黃中毒的臨床表現(xiàn)   包括心臟外表現(xiàn)和心臟表現(xiàn)。前者主要有厭食、惡心、嘔吐等胃腸癥狀；黃視、綠視和藍(lán)視為特異癥狀、現(xiàn)已罕見。后者可有心衰加重；

11、但主要表現(xiàn)為心律失常，且常常是最早、甚至是惟一的表現(xiàn)，乃至危及生命。洋地黃中毒既可引起異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高，又可產(chǎn)生傳導(dǎo)抑制，幾乎可以發(fā)生各種類型的心律失常，常見而特異的心律失常如下：    1、室性早搏是洋地黃中毒最早和最常見的心律失常，可呈單源、多源、成對和聯(lián)律性早搏。在房顫基礎(chǔ)上出現(xiàn)的室早二、三聯(lián)律為特征性洋地黃中毒表現(xiàn)，室速、雙向性室速是洋地黃中毒的嚴(yán)重表現(xiàn)，可發(fā)展為室顫，其中雙向性室速更具特異性。另外，還可有加速的室性逸搏心律。    2、陣發(fā)性房性心動(dòng)過速伴房室傳導(dǎo)阻滯為洋地黃中毒的典型表現(xiàn)，但用洋地黃治療室上性心動(dòng)過速時(shí)

12、發(fā)生的房室傳導(dǎo)阻滯并非洋地黃中毒。    3、加速的交界性逸搏心律是洋地黃中毒常見而特異表現(xiàn)，尤其在房顫基礎(chǔ)上發(fā)生時(shí)更常見。    4、洋地黃阻滯部位多在房室結(jié)、而非希氏束。因此，度文氏型AVB是洋地黃中毒的典型而常見表現(xiàn)，度莫氏型及度AVB少見。另外，竇緩、竇停、竇房阻滯可由洋地黃中毒引起，但較為少見。洋地黃中毒罕見房早、房撲和房顫；尚未見束支傳導(dǎo)阻滯的報(bào)道。    （三）洋地黃中毒的預(yù)防和治療    1、應(yīng)用洋地黃應(yīng)個(gè)體化調(diào)整劑量。    2

13、、在用洋地黃期間避免靜脈補(bǔ)鈣；必須合用增加地高辛血藥濃度的藥物時(shí)適當(dāng)減少地高辛用量。    3、預(yù)防低鉀較洋地黃中毒后補(bǔ)鉀更重要，心衰患者平素應(yīng)將血鉀保持在45mmol/l為宜，因?yàn)檠蟮攸S與心肌細(xì)胞結(jié)合牢固，洋地黃中毒后補(bǔ)充鉀鹽并不能從心肌中將洋地黃置換出來，僅能阻止其與心肌的進(jìn)一步結(jié)合。    4、可疑洋地黃中毒時(shí)應(yīng)按中毒處理。    5、確定洋地黃中毒后應(yīng)立即停用洋地黃，至少停23天，最好停1周；并盡量停用排鉀利尿劑。    6、洋地黃中毒后，除高血鉀、竇性停搏及竇房阻滯

14、或度以上AVB外，均應(yīng)靜脈補(bǔ)充鉀鹽和鎂鹽，且應(yīng)連補(bǔ)數(shù)日。當(dāng)心衰患者靜脈補(bǔ)液量受限時(shí)，輸注氯化鉀的濃度不一定遵循傳統(tǒng)的3，可以是6。在腎功能不全及少尿患者補(bǔ)鉀時(shí)又應(yīng)注意高鉀血癥。當(dāng)血鉀正常時(shí)，宜在葡萄糖氯化鉀溶液中加入胰島素，以促進(jìn)鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。Mg2+與K+有協(xié)同作用，能預(yù)防和對抗洋地黃中毒引起的心律失常；低鉀時(shí)常伴低鎂，單獨(dú)補(bǔ)K+不補(bǔ)Mg2+又難以糾正低鉀，因此洋地黃中毒時(shí)補(bǔ)Mg2+也很重要。緊急補(bǔ)鎂時(shí)可用10%硫酸鎂1020ml緩慢靜脈注射，一般用1%2%的硫酸鎂靜脈滴注，也可與氯化鉀配伍。門冬氨酸鉀鎂雖含量小，但糾正細(xì)胞內(nèi)低鉀低鎂較好，可配合使用。輕癥或預(yù)防低鉀和低鎂可口服鉀鹽和門冬氨

15、酸鉀鎂，但住院患者最好靜脈給藥，以防口服鉀鹽加重嚴(yán)重心衰患者胃腸不良反應(yīng)。    7、心律失常的對癥處理       （1）洋地黃中毒引起的房速伴AVB及加速的交界性逸搏心律的室率往往并不過快，無需特殊處理。    （2）洋地黃中毒所致的頻發(fā)、多源、成對室早，短陣及陣發(fā)性室速都應(yīng)積極處理，且應(yīng)首選利多卡因，因其不僅抑制浦氏纖維和心室肌的自律性和興奮性、提高室顫閾，還可縮短受損浦氏纖維傳導(dǎo)，清除單向阻滯引起的折返激動(dòng)；而且，治療劑量對心肌收縮力及傳導(dǎo)系統(tǒng)也少抑制，最適宜用于洋地黃中毒所致的室性快速心律失常的緊急處理。    （3）洋地黃中毒時(shí)的快速心律失常盡量不采用電復(fù)律，因其可能引起更嚴(yán)重的心律失常。胺碘酮無負(fù)性肌力作用，臨床廣泛用于心衰合并的室性及室上性快速心律失常，但其不僅增加地高辛血濃度，且在治療快速心律失常的同時(shí)又可能引發(fā)緩慢心律失常，而洋地黃中毒所致的快速心律失常往往合并或潛在緩慢心律失常，并不適宜首選