藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析

1、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析王仁友王仁友2021年年11月月23日日深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 2天下之道 仁心為藥現(xiàn)場(chǎng)核查的定義：現(xiàn)場(chǎng)核查的定義： 研制現(xiàn)場(chǎng)核查：是指藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過(guò)程。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查：指藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地考察，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程。 個(gè)人觀點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定中，自始至終均未出現(xiàn)過(guò)GMP相關(guān)的內(nèi)容。即與GMP本身并不適用于藥品研發(fā)的全過(guò)程有關(guān)。僅是藥品研發(fā)過(guò)程

2、中的中試生產(chǎn)、中試物料及中試檢驗(yàn)、關(guān)鍵工藝驗(yàn)證等部分，應(yīng)盡可能的按照GMP的要求形成完整的、可溯源查證的規(guī)范文件，有利于現(xiàn)場(chǎng)核查的有效實(shí)施，而并非強(qiáng)制執(zhí)行GMP。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 3天下之道 仁心為藥一、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分類一、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分類1、常規(guī)核查 分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查1.1 研制現(xiàn)場(chǎng)核查 藥物臨床前研究核查、藥品臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查、申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查1.2 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查 新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查2、有因核查 藥品審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、藥品注冊(cè)相關(guān)的舉報(bào)問(wèn)題、監(jiān)管部門(mén)

3、認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 4天下之道 仁心為藥二、研制現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析二、研制現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析1、工藝處方方面2、樣品試制方面3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究方面4、樣品檢驗(yàn)方面5、委托研究方面6、臨床研究方面深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 5天下之道 仁心為藥1、工藝處方方面、工藝處方方面1.1 未能正確理解輔料的定義，在工藝處方中將工藝物料作為輔料寫(xiě)入處方。如將藥用炭寫(xiě)進(jìn)注射劑處方中。 在2010藥典二部中，輔料的定義：在生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中包含在藥物制劑中的物質(zhì)。 在

4、2010藥典三部中，輔料的定義：生物制品在配置過(guò)程中說(shuō)使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 6天下之道 仁心為藥2、未能充分的做好工藝驗(yàn)證工作、未能充分的做好工藝驗(yàn)證工作1.2未能充分的做好工藝驗(yàn)證工作 工藝驗(yàn)證的目的是為了確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一的按照擬定工藝條件和工藝參數(shù)生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，所以工藝驗(yàn)證就應(yīng)該在全面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量有重要影響的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考察確定在大生產(chǎn)中這些工藝步驟采用的工藝參數(shù)范圍。因此需驗(yàn)證哪些工藝參數(shù)是通過(guò)前期的工藝研究確定的。 通過(guò)每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認(rèn)研究和確認(rèn)，選擇和確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響

5、最大的一些參數(shù)作為制備過(guò)程中必須監(jiān)控的參數(shù)，即得到所謂的關(guān)鍵工關(guān)鍵工藝參數(shù)藝參數(shù)。也就是說(shuō)，通過(guò)關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，在規(guī)范的生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到保證。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 7天下之道 仁心為藥1.3 工藝驗(yàn)證的規(guī)模和批次： 規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/31/5; 批次一般要求展昭工藝研究的研究結(jié)果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求 樣品。 工藝驗(yàn)證批得測(cè)試樣品數(shù)量和項(xiàng)目遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 8天下之道 仁心為藥 1.4 例1： 如一片劑申報(bào)資料中，對(duì)于其物料的混合時(shí)間確定，他選擇了10分鐘、12分鐘、15分鐘三個(gè)點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果選擇了15分鐘。這個(gè)

6、就驗(yàn)證方式就有問(wèn)題，個(gè)人認(rèn)為：如果15分鐘合適，就應(yīng)該繼續(xù)選擇17分鐘進(jìn)行驗(yàn)證，確定15分鐘混合后的均勻性已經(jīng)符合要求，與混合17分鐘的均勻性無(wú)顯著差異。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 9天下之道 仁心為藥2、樣品試制方面、樣品試制方面2.1 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)不符合要求 為了節(jié)省成本，未在已通過(guò)GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)，選擇一個(gè)未通過(guò)GMP認(rèn)證的車間來(lái)生產(chǎn)。2.2 原輔料不符合要求 企業(yè)申報(bào)仿制藥的原料為半胱氨酸，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)其使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸，企業(yè)認(rèn)為其通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸產(chǎn)品質(zhì)量更好。2.3 樣品試制量記錄不符合要求 由于部分劑型批量大，如片劑，膠囊劑試制會(huì)生

7、產(chǎn)幾十萬(wàn)片（粒），需要用更好的辦法記錄你們實(shí)際試制情況，確定你的數(shù)量，平衡你的物料關(guān)系。選擇可以測(cè)量的數(shù)據(jù)，來(lái)估算其他相關(guān)數(shù)據(jù)。再做好詳細(xì)記錄。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 10天下之道 仁心為藥3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)方面、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)方面1、儀器設(shè)備未校驗(yàn)2、做含量測(cè)定未采用雙標(biāo)雙針?lè)?、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的來(lái)源和標(biāo)定不清晰。4、對(duì)于原始實(shí)驗(yàn)圖譜存在質(zhì)疑處，未進(jìn)行很好的佐證。如企業(yè)的原始圖譜存在保留時(shí)間一致的問(wèn)題。應(yīng)主動(dòng)做好說(shuō)明工作，并向檢查組說(shuō)明，必要時(shí)在檢查組的監(jiān)督下重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，以確保原始試驗(yàn)圖譜的真實(shí)性深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 11天下之道 仁心為藥4

8、、委托研究方面、委托研究方面 主要問(wèn)題存在于合作方之間的關(guān)系非常密切，未能很好的簽訂委托證明材料，委托中使用的樣品未有交接記錄，歸還或者銷毀記錄。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 12天下之道 仁心為藥5、臨床研究方面、臨床研究方面1、試驗(yàn)用藥品交接和使用記錄不完善。2、受試者用藥與臨床方案不一致（如飯前與飯后的問(wèn)題）3、臨床監(jiān)察原始電子數(shù)據(jù)，備份不足（如出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失，后果自負(fù)）深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 13天下之道 仁心為藥三、實(shí)例解析三、實(shí)例解析 原輔料方面 工藝方面 動(dòng)態(tài)批次方面 生產(chǎn)規(guī)模方面深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 14天下之道 仁心為藥1、原輔料方面問(wèn)題解析、原輔料方

9、面問(wèn)題解析 例1：企業(yè)申報(bào)一制劑的仿制品種，在上報(bào)資料中，前期研究和驗(yàn)證過(guò)程中的原料藥由沈陽(yáng)某企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)，在申報(bào)過(guò)程中，企業(yè)制劑原料藥批件下來(lái)了，在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，企業(yè)用自己生產(chǎn)的原料藥來(lái)安排生產(chǎn)。 解析：這種情況出現(xiàn)在企業(yè)先報(bào)原料藥，后來(lái)再報(bào)制劑的情況 說(shuō)明：仿制藥申報(bào)中，原料藥來(lái)源發(fā)生變更時(shí)需要重新研究再進(jìn)行注冊(cè)申仿制藥申報(bào)中，原料藥來(lái)源發(fā)生變更時(shí)需要重新研究再進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。報(bào)。 例例2：企業(yè)在：企業(yè)在07年年10月前上報(bào)的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)已獲批件，準(zhǔn)備首批上市月前上報(bào)的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)已獲批件，準(zhǔn)備首批上市的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)其實(shí)際使用的原輔料供應(yīng)商與上報(bào)資料不一致，理的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)

10、其實(shí)際使用的原輔料供應(yīng)商與上報(bào)資料不一致，理由是原供應(yīng)商已經(jīng)不生產(chǎn)了。由是原供應(yīng)商已經(jīng)不生產(chǎn)了。 解析：該種情況應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的原輔料變更本案，并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。解析：該種情況應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的原輔料變更本案，并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 15天下之道 仁心為藥 例3：用未注冊(cè)的輔料替代已注冊(cè)的輔料進(jìn)行生產(chǎn)，用低級(jí)別的輔料替代高級(jí)別的輔料生產(chǎn)。 解析：如果沒(méi)有相應(yīng)的藥用輔料批準(zhǔn)、進(jìn)口或級(jí)別不夠的，應(yīng)對(duì)輔料進(jìn)行全面的質(zhì)量控制或進(jìn)一步精制，包括送省藥檢所檢驗(yàn)。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 16天下之道 仁心為藥2、工藝方面問(wèn)題解析、工藝方面問(wèn)題解析 2.1對(duì)申報(bào)品種工藝規(guī)程

11、的制定，特別是關(guān)鍵參數(shù)不具體，可對(duì)申報(bào)品種工藝規(guī)程的制定，特別是關(guān)鍵參數(shù)不具體，可操作性不強(qiáng)，甚至部分工藝參數(shù)不確定；致使藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核操作性不強(qiáng)，甚至部分工藝參數(shù)不確定；致使藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)出現(xiàn)實(shí)際工藝與上報(bào)資料不一致。查時(shí)出現(xiàn)實(shí)際工藝與上報(bào)資料不一致。例1：某品種，注冊(cè)申報(bào)工藝為50溶解，試劑工藝規(guī)程注明為30-50，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，在30溶解了近1個(gè)小時(shí)，也未能完全溶解，但是在45時(shí)可以完全溶解。解析：不能盲目放寬范圍。范圍的上限和下限均應(yīng)能接受挑戰(zhàn)方可。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 17天下之道 仁心為藥例2：如某原料藥合成過(guò)程中的工藝描述：“6N HCL/DMF制備：向N,N-

12、二甲基甲酰胺（DMF）25.002.00kg溶液中，通入干燥的鹽酸氣體6.001.00kg使其吸收完全（控制溫度小于15）。通畢，備用”?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)無(wú)法具體多少克鹽酸加入到DMF溶液中，影響到現(xiàn)場(chǎng)核查真實(shí)性的結(jié)果。解析：沒(méi)有指標(biāo)可以對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行核實(shí)。例3：如，一些主料較少的原輔料混合工藝中，習(xí)慣使用“等量遞增”的詞語(yǔ)，實(shí)際中，大家只是用等量遞增方法來(lái)進(jìn)行混合。沒(méi)有明確的等量概念，這給現(xiàn)場(chǎng)核查帶來(lái)一定的歧義。解析：別亂套用“等量遞增”，資料描述注意用詞準(zhǔn)確，嚴(yán)謹(jǐn)。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 18天下之道 仁心為藥2.2 未能明確關(guān)鍵工藝參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)的區(qū)別，對(duì)很多不未能明確關(guān)鍵工藝

13、參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)的區(qū)別，對(duì)很多不是關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù)描寫(xiě)過(guò)于細(xì)致，致使企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，核是關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù)描寫(xiě)過(guò)于細(xì)致，致使企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，核查人員經(jīng)常因?yàn)椴糠植挥绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)影響了最終核查的查人員經(jīng)常因?yàn)椴糠植挥绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)影響了最終核查的結(jié)果。結(jié)果。例：某固體制劑的工藝中，原料混合的時(shí)間，制粒的時(shí)間寫(xiě)得細(xì)致到具體10分鐘或者30分鐘，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，都是8-13分鐘結(jié)束，或者25-35分鐘內(nèi)結(jié)束。結(jié)果：該企業(yè)因?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題被視為工藝真實(shí)性問(wèn)題直接退審。解析：關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)清晰明確，非關(guān)鍵參數(shù)盡量簡(jiǎn)化。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Page 19天下之道 仁心為藥3、動(dòng)態(tài)批次方面問(wèn)題解析、動(dòng)態(tài)批次方面問(wèn)題解析3.1 部分企業(yè)認(rèn)為從小試到中試，目前申報(bào)生產(chǎn)，已經(jīng)做了三批驗(yàn)證了，沒(méi)有必要再進(jìn)行動(dòng)態(tài)生產(chǎn)；有的原料很貴，動(dòng)態(tài)生產(chǎn)三批，又不能上市銷售，投入成本太大等。對(duì)于動(dòng)態(tài)檢查認(rèn)識(shí)不足?？偸怯心苁【褪〉膽B(tài)度。3.2 藥品注冊(cè)核查管理規(guī)定（國(guó)食藥監(jiān)注【2008】255號(hào)）第77條明確現(xiàn)場(chǎng)抽取生產(chǎn)的三批樣品，送藥檢所檢驗(yàn)。3.3現(xiàn)在國(guó)家局已經(jīng)要求全部動(dòng)態(tài)三批。深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司Pag