預(yù)防急性深靜脈血栓形成臨床試驗(yàn)的一般考慮

1、發(fā)布日期 20061124 欄目 化藥藥物評價(jià)>>臨床安全性和有效性評價(jià) 標(biāo)題 預(yù)防急性深靜脈血栓形成臨床試驗(yàn)的一般考慮 作者 王濤 高晨燕 趙慧玲 張明平 王慶利 部門 正文內(nèi)容 審評四部王  濤、高晨燕、趙慧玲、張明平、王慶利一、概述    靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，據(jù)國外文獻(xiàn)資料，每年靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率約為23/1,000，為臨床常見病，近年來有上升趨勢。PE與

2、DVT是VTE疾病過程中的兩種重要臨床表現(xiàn)，幾乎所有的PE來源于肢體的DVT，PE經(jīng)常是DVT致命的并發(fā)癥。在出現(xiàn)癥狀的DVT中，5080%為無癥狀PE，在出現(xiàn)癥狀的肺栓塞中，80%為無癥狀的深靜脈血栓形成。在每年新發(fā)VTE中，有近1/10的患者死亡，被稱為“隱性殺手”，而VTE存活患者VTE復(fù)發(fā)和慢性血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)的發(fā)生率顯著增加。    在諸多疾病人群中，VTE是一種常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，在40%60%的矯形外科手術(shù)患者和10%60%的內(nèi)科住院患者會(huì)并發(fā)DVT，其中近1/41/3的血栓發(fā)生于近端的深靜脈，

3、這些血栓更容易出現(xiàn)臨床癥狀并會(huì)導(dǎo)致PE發(fā)生。由于深靜脈血栓形成的病理基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)，在上述三種因素中，任何一個(gè)單一因素往往都不足以致病，必須是各種因素的組合，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)，才可能引起血栓形成。臨床上抗凝藥物常用于預(yù)防深靜脈血栓形成，常用藥物包括華法令和肝素等，華法令由于治療窗窄，不可預(yù)知藥理活性，食物和藥物的干擾較多，需要進(jìn)行密監(jiān)測，并且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。而肝素需要注射給藥，而且有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生可能。因此，開發(fā)有效藥物用于預(yù)防高危人群中VTE的發(fā)生尤為重要。    本文旨在為申辦人擬開發(fā)用于預(yù)防VTE藥物的臨床試驗(yàn)提供

4、一般指導(dǎo)性思路，僅適用于急性DVT預(yù)防臨床試驗(yàn)情況。二、預(yù)防VTE藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮    1、臨床藥理學(xué)研究    臨床藥理學(xué)研究按創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)一般技術(shù)要求進(jìn)行，其研究目的為觀察研究藥物的耐受性，獲取藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。    由于該類研究藥物可能對（1）凝血和纖溶系統(tǒng)，或（2）血小板聚積產(chǎn)生影響，該類研究藥物應(yīng)在臨床藥理學(xué)研究階段獲取藥效學(xué)數(shù)據(jù)。    1.1耐受性試驗(yàn)    參照創(chuàng)新藥物一般技術(shù)要求進(jìn)行。對于該類研究藥物，有以下幾點(diǎn)特殊

5、考慮：  l對健康志愿者要求，由于該類研究藥物的特殊性，除常規(guī)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)對血液常規(guī)（包括PLT等）、凝血酶原時(shí)間（PT），部分凝血酶原激活時(shí)間（APTT）、出血時(shí)間（BT），必要時(shí)對纖溶系統(tǒng)，在基線水平進(jìn)行評價(jià)。  l在該類藥物進(jìn)行耐受性試驗(yàn)時(shí)，不僅要依據(jù)一般的試驗(yàn)觀察，同時(shí)應(yīng)有實(shí)驗(yàn)室凝血系統(tǒng)或出血相關(guān)的檢查，在進(jìn)行耐受性考察時(shí)應(yīng)綜合上述兩種因素。  l建議設(shè)安慰劑對照。    1.2藥代動(dòng)力學(xué)    參照創(chuàng)新藥物一般技術(shù)要求進(jìn)行，具體見藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則。   

6、一般應(yīng)進(jìn)行單次或重復(fù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。由于此類藥物的安全窗一般較窄，而且其療效和安全性與藥理活性相關(guān)，一般應(yīng)觀察食物對吸收的影響。是否存在首過效應(yīng)等影響吸收情況。    必要時(shí)進(jìn)行常用合并用藥對該藥品藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的影響。    必要時(shí)進(jìn)行特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，主要包括特殊疾病、腎功能不全或肝功能不全、老年患者、兒童患者、性別、種族因素、吸煙、飲酒、藥物過量等的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。    對于該類研究藥物，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥效學(xué)觀察：  l根據(jù)品種特點(diǎn)設(shè)置藥效學(xué)參數(shù)或安全性參數(shù)。如 Factor X

7、a 活性、 Factor IIa活性、抗凝血酶 III 活性、 PT、APTT 和Heptest試驗(yàn)、出血時(shí)間等。  l觀察每個(gè)劑量條件下出現(xiàn)藥效學(xué)（PD）效果，以及持續(xù)的時(shí)間。  l分析PD/PK數(shù)據(jù)，以及可能的量效關(guān)系。    2、探索性和確證性臨床試驗(yàn)    應(yīng)按創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)一般技術(shù)要求進(jìn)行。由于該類研究藥物特殊性，在探索性和確證性臨床試驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：    2.1目標(biāo)適應(yīng)癥人群的確定    深靜脈血栓形成的預(yù)防和治療原則有所不同。在

8、預(yù)防深靜脈血栓形成，由于深靜脈血栓形成的病理基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)，任何一個(gè)單一因素往往都不足以致病，必須是各種因素的組合，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)，才可能引起血栓形成。在骨關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域，術(shù)后DVT的發(fā)生率高，并有一定的PE發(fā)生，在該領(lǐng)域已經(jīng)廣泛開展了以抗凝為主的預(yù)防。在抗凝藥物，一般首先確定的目標(biāo)適應(yīng)癥為深靜脈血栓形成的預(yù)防，然后有可能根據(jù)在預(yù)防DVT的情況，決定是否開發(fā)用于治療DVT。在DVT治療，其治療一般為溶栓、抗凝、介入和外科取栓，根據(jù)具體病情選擇適宜的治療措施。   就預(yù)防DVT，在骨科領(lǐng)域，由于下肢靜脈瓣膜的特殊性，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和膝關(guān)節(jié)置換

9、術(shù)術(shù)后制動(dòng)引起的血流緩慢，以及術(shù)后的高凝狀態(tài)，該兩類手術(shù)后DVT的發(fā)生率很高，且有發(fā)生PE可能，建議抗凝藥物的開發(fā)，選擇髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和膝關(guān)節(jié)置換的病人，來觀察DVT預(yù)防的效果。    對于VTE的預(yù)防，如果不采取預(yù)防措施，全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后VTE的發(fā)生率不同與全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，靜脈造影檢測到的深靜脈血栓發(fā)生率在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后要高于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。全膝關(guān)節(jié)置換患者似乎有較低的近端深靜脈血栓和癥狀性靜脈血栓栓塞發(fā)生率。 由于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和膝關(guān)節(jié)置換的病人DVT的發(fā)生率有所不同，兩者應(yīng)按不同的研究適應(yīng)癥處理。    在病人入選時(shí)，必需保證

10、入選病例沒有DVT發(fā)生，并充分考慮病例入選各研究組的可比性。    2.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮    在臨床開發(fā)計(jì)劃中，由于該類藥物為治療窗相對窄，且一般情況下療效與安全性均為藥物藥理活性的表現(xiàn)，所以，此類研究藥物尤其應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究，以確定最適宜的用藥劑量和用法方法。    2.3療效終點(diǎn)的考慮     2.3.1主要療效終點(diǎn)的考慮    對于預(yù)防DVT的療效，主要通過對血栓事件發(fā)生率的判定。一般主要有效終點(diǎn)包括：（1）任何DVT，包括

11、遠(yuǎn)端肢體深靜脈形成和近端深靜脈形成；（2）  肺栓塞；（3）死亡 (任何原因)。    （1）對于DVT，現(xiàn)有的影像學(xué)檢查手段較多，但最為直接的標(biāo)準(zhǔn)為有創(chuàng)的靜脈造影。對于使用彩色多譜勒超聲作為檢查手段，由于其敏感性差，且有一定的假陽性，一般不推薦使用。建議所有患者均在療效確定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行雙下肢靜脈造影，并作為DVT診斷的手段。    對于在隨訪期間出現(xiàn)了下肢深靜脈血栓癥狀，可應(yīng)用超聲或者血管造影加以證實(shí)。    （2）對于PE，如果在研究期間有肺栓塞癥狀出現(xiàn)（包括隨訪期間），那么應(yīng)當(dāng)行影像學(xué)檢查

12、，以明確是否有PE存在，常用的檢查手段包括肺部X線閃爍照相、螺旋CT或者肺動(dòng)脈造影術(shù)。在研究期間沒有肺栓塞出現(xiàn)者，不進(jìn)行常規(guī)檢查。    （3）對于死亡病例的情況，應(yīng)詳細(xì)記錄。    2.3.2次要療效終點(diǎn)的考慮    次要的有效性研究終點(diǎn):    l將近端下肢深靜脈血栓、非致命肺栓塞和靜脈血栓栓塞病相關(guān)死亡（指“嚴(yán)重的靜脈血栓栓塞病”）作為預(yù)設(shè)終點(diǎn)的發(fā)生率。    l用靜脈血栓栓塞病相關(guān)死亡替代主要終點(diǎn)中的所有死亡作為預(yù)設(shè)終點(diǎn)的發(fā)生率。

13、0;   l用嚴(yán)重的靜脈血栓栓塞病的所有原因的死亡率替代靜脈血栓栓塞病相關(guān)死亡作為預(yù)設(shè)終點(diǎn)的發(fā)生率。    l有癥狀的靜脈血栓栓塞病(下肢深靜脈血栓, 肺栓塞) 的發(fā)生率。    l下肢深靜脈血栓 (總的, 近端的, 遠(yuǎn)端的) 的發(fā)生率。    l在隨訪期間有癥狀的靜脈血栓栓塞病(ie, 在主要有效性評價(jià)的時(shí)間窗之后) 的發(fā)生率。    2.4特殊的安全性考慮    由于此類藥物的特性，其主要的安全性終點(diǎn)是發(fā)生距最近一次使用研究藥物需緊急治療的嚴(yán)重出血，一般是指用藥后2天內(nèi)的出血。    其他安全性參數(shù)包括:距最近一次使用研究藥物2天以內(nèi)的需緊急治療的所有出血的發(fā)生率；距最近一次使用研究藥物2天以內(nèi)的需緊急治療的非嚴(yán)重出血的發(fā)生率；術(shù)后出血（所有、非嚴(yán)重、嚴(yán)重）的發(fā)生率（注：術(shù)后時(shí)期是指從手術(shù)完成后6小時(shí)（或術(shù)后第一次用藥）開始到最后一次用藥后2天）；需緊急治療的不良反應(yīng)的發(fā)生率；需緊急治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率；死亡；停止治療7天后不良反應(yīng)的發(fā)生率；心血管事件（治療中治療后）的發(fā)生率；住院時(shí)間延長的發(fā)生率；需要輸血；術(shù)中失血量；術(shù)后引流量；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果